制藥工程 畢業(yè)設計 奧硝唑(正文)

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1、 制藥工程 畢業(yè)設計 奧硝唑(正文) 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 前 言 片劑是將一種或數種藥物與賦形劑混合均勻后，制成顆粒，用壓片機壓制成片狀或異形片狀的分劑量的固體制劑，可供內服或外用。 片劑劑量準確，體積小，攜帶便利，服用方便，適于大量生產；對有不良臭味，對胃腸道有刺激作用，與外界環(huán)境接觸引起氧化、復原、分解、潮解的藥物，可利用包衣技術加以防止和保護；片劑還便于運輸和貯藏。藥物制成片劑后，空氣、光線、水分、灰塵等因素對其影響就很小。 但片劑也有不少的缺點：片劑中藥物的溶出速率較散劑及膠囊劑為慢，其生物利用度稍差些；兒童和昏迷病人不易吞服；含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久時

2、含量下降。 片劑的分類按給藥途徑，結合制備與作用分類如下。 1. 內服片 是應用最廣泛的一種，在胃腸道內崩解吸收而發(fā)揮療效。 壓制片〔素片〕：指藥物與賦形劑混合后，經加工壓制而成的片劑，一般不包衣的片劑多屬此類，應用最廣。如安胃片，參茸片等。 包衣片：指壓制片〔常稱為片心〕外面包有衣膜的片劑，按照包衣物料或作用的不同，可分為糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片等。如牛黃解毒片、銀黃片、鹽酸黃連素片、呋喃妥因片等。 長效片：指含有延緩崩解物料的藥片，能使藥物緩慢釋放而延長作用。如長效氨茶堿片等。 嚼用片：指在口內嚼碎后下咽的壓制片，多用于治療胃部疾患。如氫氧化鋁凝膠片、酵母片等。 2. 口含

3、片 指含于口腔內緩緩溶解的壓制片，能對口腔及咽喉等局部產生較久的藥效，用于局部的消炎、消毒等。如四季青喉片、喉炎片、保喉片、麝香酮含片等?？诤纫话銉确蠖玻兜肋m口。 3. 舌下片 指置于舌下使用的壓制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。如硝酸甘油片、喘息定片等。此外，還有一種唇頰片，將藥片放在上唇與門齒牙齦一側之間的高處，通過頰粘膜被吸收，既有速效作用又有長效作用。如硝酸甘油唇頰片。 4. 外用片 指陰道片和專供配制外用溶液用的壓制片。前者直接用于陰道， 第 1 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 如魚腥草素外用片治療慢性子宮頸炎、滅敵剛片治療婦

4、女滴蟲病和滴蟲性白帶。外用溶液片將片劑加一定量的緩沖溶液或水溶解后，使成一定濃度的溶液，如供滴眼用的白內停片、供漱口用的復方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的組成成分必須均為可溶物。 5. 其他片〔特殊片〕 微囊片：指固體或液體藥物利用微囊化工藝制成枯燥的粉粒，經壓制而成的片劑，如牡荊油微囊片等。 泡騰片：指含有泡騰崩解物料的片劑?？晒┛诜蛲庥?。如止瀉1號片、滴凈沸騰片等。 多層片：指片劑各層含有不同賦形劑組成的顆?；虿煌乃幬?，可以防止復方藥物的配伍變化，使藥片在體內呈現(xiàn)不同的療效或兼有速效與長效的作用。如用速效、長效兩種顆粒壓成的雙層復方氨茶堿片。 片

5、劑是在丸劑使用根底上開展起來的，它創(chuàng)用于十九世紀40年代，到19世紀末隨著壓片機械的出現(xiàn)和不斷改良，片劑的生產和應用得到了迅速的開展。近十幾年來，片劑生產技術與機械設備方面也有較大的開展，如沸騰制粒、全粉末直接壓片、半薄膜包衣、新輔料、新工藝以及生產聯(lián)動化等。中藥片劑的研究和生產僅在50年代才開始，隨著中藥化學、藥理、制劑與臨床幾方面的綜合研究，中藥片劑的品種、數量不斷增加，工藝技術日益改良，片劑的質量逐漸提高。中藥片劑在類型上除一般的壓制片、糖衣片外、還有微囊片、口含片、外用片及泡騰片等。在片劑生產工藝方面逐漸摸索出一套適用于中藥片劑生產的工藝條件，如對含脂肪油及揮發(fā)油片劑的制備，如何提高中

6、藥片劑的硬度、改善崩解度、片劑包衣等逐漸積累經驗，使質量不斷提高。此外，對中藥片劑中藥物的溶出速率和生物利用度等方面的研究，已在逐步開展?？傊壳捌瑒┮殉蔀槠贩N多、產量大、用途廣，使用和貯運方便，質量穩(wěn)定劑型之一，片劑在中國以及其他許多國家的藥典所收載的制劑中，均占1/3以上，可見應用之廣 奧硝唑化學名為a 1-(3-氯-2羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑是繼甲硝唑、替硝唑之后第三代硝基咪唑類抗生素，該類抗生素只針對厭氧菌感染，以及原蟲、滴蟲感染等其作用機制是，使通過分子的硝基在無氧環(huán)境中復原成氨基，或通過自由基的形成，使受體螺旋組織結構斷裂，阻斷其轉錄復制而衰亡。過 第 2 頁 共 46

7、 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 去類感染直使用甲硝唑、替硝唑防治。奧硝唑引入臨床后，研究人員發(fā)現(xiàn)， 與替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑類藥物相比，該品抗感染優(yōu)勢明顯。這是因為，奧硝唑藥效持續(xù)時間長，其血漿消除半衰期為14.4小時，高于甲硝唑的8.4小時和替硝唑的12.7 小時，可減少患者服藥次，方便使用；致突變和致畸作用低于甲硝唑與替硝唑；在抗厭氧菌感染方面，奧硝唑的最低抑菌濃度和最低殺菌濃度均小于甲硝唑和替硝唑，療效優(yōu)于甲硝唑和替硝唑；局部用藥療效好于甲硝唑和替硝唑。 奧硝唑最早由美國Hoffer.M等研制成功,于1969

8、年5月25日獲美國專利。隨后Hoffer.M等將其轉讓給Hoffmann-LaRocheandCo(瑞士)公司，Roche公司于1977年~1983 年先后在德國、法國、意利、瑞士、澳大利亞、瑞典等國以商品名“Tiberal〞上市，劑型有片劑、膠囊劑和注射液。奧硝唑在細菌性陰道病治療中作用明顯，是治療細菌性陰道病最有效的藥物。此外，該品還可治療子宮內膜炎、子宮肌炎、輸卵管或卵巢膿腫、盆腔軟組織感染等。 隨著現(xiàn)代社會的開展，女性在社會中的政治、經濟地位有了全面的提高，關愛這一群體的身心健康也成為社會賦予每一個國家的重要責任和義務。在全球范圍內，婦科用藥在藥物學中成為了一個

9、重要的組成局部。特別是新藥的問世和產品結構的調整，帶動了婦科用藥零售市場的迅猛開展 在各種婦科炎癥治療藥物中，硝基咪唑類藥物三大品種——甲硝唑、替硝唑、奧硝唑一直牢牢占據重點城市樣本醫(yī)院用藥的排行榜榜首，在2003～2007年這5年間，甲硝唑、替硝唑在奧硝唑的擠壓下，逐漸“敗走麥城〞，而奧硝唑一路高歌，在婦科用藥市場前15個品種中，從2003年的16.45%增幅上升至2006年的42.74%，從而帶動了注射劑市場份額的大幅增長 治療新觀念促進了新釋藥系統(tǒng)的開發(fā)，特別是大量原研藥的專利到期或即將到期，促使制藥公司努力通過改良制劑來維持產品的市場份額。新技術的應用推動了新產品上市。近年來，隨著

10、婦科用藥多種釋藥技術的開發(fā)，化學藥物已逐漸占據了重要地位，尤其一些可采用局部外用給藥的制劑，由于能直接作用于病原體，更適用于不宜口服治療的患者，從而推動了市場的開展。因此，選擇合理的奧硝唑生產工藝路線，提高其產量，對我國醫(yī)藥的開展和國民的健康有著重要意義。 第 3 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 第一章 設計指導思想和設計原那么 1.1 指導思想 年產1.5億奧硝唑片劑的設計來源于工業(yè)生產的實際需要。其原料來源廣泛，本錢低廉，生產工藝比擬簡單可靠，適合中小型企業(yè)生產。本設計是模擬中小型藥廠的生產過程，并對其工藝流程進行分析，根據本設計的工藝要

11、求及產量確定該藥廠的生產規(guī)模和各種條件。 1.2 設計原那么 本設計為主要生產奧硝唑片。當生產片劑的品種確定以后，就要定工藝。要根據工藝來選定生產設備及選擇成片材料。所以，在生產前準備應遵循工藝-設備-車間設計的流程。要嚴格按照中國藥典中對于片劑的生產工藝的要求，生產出高質量的片劑產品，力求建成符合GMP要求的制劑車間。 1. 廠址選擇 原那么廠址時必須貫徹執(zhí)行國家的方針，政策，遵守國家的法律規(guī)那么。廠址選擇要符合國家的長遠規(guī)劃及工業(yè)布局，國土開發(fā)整治規(guī)劃和城鎮(zhèn)開展規(guī)劃。由于廠址對藥廠環(huán)境的影響具有先天性，廠址應設在工業(yè)區(qū)上風位置，廠址周圍應有良好的衛(wèi)生環(huán)境，無有害氣體，粉塵等污染源，

12、也要遠離車站，碼頭等人流，物流比擬密集的工業(yè)區(qū)域。廠址的交通運輸應方便，暢通，快捷，水，電 汽，原材料和燃料的供給要方便。廠址的地下水位不能過高，地質條件應符合建筑施工的要求。 2. 工藝流程設計 工藝流程設計是工程設計所有設計工程中最先進的一項設計，但隨著車間布置設計的進展，還要不斷做一些修改和完善。工藝流程是車間設計的核心，表現(xiàn)在它是車間設計最重要、最根底的設計步驟。因為車間建設的目的在于生產產品，而產品質量優(yōu)劣、經濟效益上下，取決于工藝流程的可靠性、合理性和先進性。而且車間工藝設計的其它工程，如工藝設備設計、車間布置等均受工藝流程約束，必須滿足工藝流程不能違背。工藝流程設計是用圖示的

13、方法將生產過程中所用的設備、物料和能量發(fā)生的變化及其流向、管道和儀表表示出來。它是設計和施工的依據，他也是操作 第 4 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 及檢修的指南。在二階段中，初步設計階段需要完成帶控制點的工藝流程圖〔PFD〕，并據以作 出物料計算、能量計算、設備及儀表條件等；在本設計中，不涉及能量衡算。本人采用的生產主要工藝為粉碎-篩分-混合-制粒-枯燥-壓片。 3. 制劑車間的布置 根據GMP標準，設計應遵循的原那么有：①車間應按工藝流程合理布局，布置合理、緊湊，有利于生產操作，并能保證對生產過程進行有效的管理。②車間布置要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染

14、，防止原材料、中間體、半成品的交叉污染和混雜。做到人流、物流協(xié)調；工藝流程協(xié)調；潔凈級別協(xié)調。③車間應設有相應的中間貯存區(qū)域和輔助房間。④廠房應有與生產量相適應的面積和空間。⑤車間內應有良好的采光、通風，按工藝要求可增設局部通風。 4. 空調凈化系統(tǒng) 其首要任務是控制室內浮游微粒及細菌對生產的污染。使室內的生產環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，根據GMP對潔凈廠房的環(huán)境控制要求，做出相應措施。據藥品生產環(huán)境對潔凈度的具體分區(qū)，并確定換氣次數。 第 5 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 第二章 工藝流程設計 2.1 概述 工藝流程設計是車間工藝設計的核心，表現(xiàn)

15、在它是車間設計最重要最根底的設計步驟。因為車間建設的目的在于生產產品，而產品質量的優(yōu)劣，經濟效益的上下，取決于工藝流程的可靠性合理性及先進性。而車間工藝設計其他工程，如工藝設備的設計車間布置設計和管道設計等，均受工藝流程約束，必須滿足工藝流程的要求而不能違背。生產工藝流程的設計包括以下幾個步驟：a.確定全流程的組成；b.確定工藝流程中工序劃分及其對環(huán)境的衛(wèi)生要求；c.確定載能介質的技術規(guī)格和流向；d.確定生產控制方法；e.確定平安技術措施；f.編寫工藝操作規(guī)程。 2.2 制劑工程設計的根本要求： 1. 嚴格執(zhí)行GMP 的各項標準和要求，使制劑生產在環(huán)境、廠房與設備、設施、工藝布局等方面符合

16、GMP要求； 2. 環(huán)境保護、消防、職業(yè)平安衛(wèi)生、節(jié)能、設計與制劑工程設計同步，嚴格執(zhí)行國家及地方有關法規(guī)法令； 3. 對工程實行統(tǒng)一規(guī)劃的原那么，為合理使用工程用地，并結合醫(yī)藥生產的特點，盡可能采用聯(lián)片生產廠房一次設計，一期或分期建設； 4. 設備選型宜選用先進、成熟、自動化程度較高的設備； 5. 公用工程的配套和輔助設施的配備均以滿足工程工程生產需要為原那么，并考慮與預備設施或開展規(guī)劃的連接； 6. 為方便生產車間進行本錢核算和生產管理，一般各車間的水、電、汽、冷量單獨計算。倉庫公用工程設施、備料以及人員生活用室統(tǒng)一設置，按集中管理模式考慮。 2.3 工藝流程設計的根本步驟：

17、 1. 對選定的生產方法工藝過程進行工程分析和處理； 2. 繪制工藝流程示意圖； 3. 繪制物料流程圖 第 6 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 2.4 工藝流程設計的原那么： 1. 按GMP的要求對不同的藥物劑型進行分類的工藝流程設計； 2. β-內酰胺類藥品按單獨分開的建筑廠房進行工藝流程設計； 3. 中藥制劑和生化藥物及中藥材的前處理提取、濃縮以及動物臟器組織的洗滌或處理等生產操作，按單獨設計的前處理車間進行前處理工藝流程設計，不得與其制劑生產工藝流程設計混合； 4. 其它如避孕藥、激素、抗腫瘤藥、生產用毒菌種、非生產用毒菌種、生產用細胞與非產用

18、細胞強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前和脫毒后的制品的活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品的劑型及制劑生產按各自的特殊要求進行工藝流程設計； 5. 遵循三協(xié)調的原那么即人流物流協(xié)調、工藝流程協(xié)調、潔凈級別協(xié)調，正確劃分生產工藝流程中生產區(qū)域的潔凈級別，按工藝流程合理布置，防止生產流程的迂回、往返和人、物流交叉等。 2.5 工藝設計參數 1. 設計工程:年產1.5億奧硝唑片的工藝設計。 2. 產品名稱: 奧硝唑，化學名為1-(3-氯-2羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑 3. 生產方案:一年生產300天 一天8個小時 4. 產品介紹： 奧硝唑片 本品為類黃色或微黃色片 產品描述：

19、奧硝唑片 Ornidazole tablets 【作用與用途】 本品適用于敏感原生動物和厭氧菌引起的感染 【禁忌】 1．禁用于對硝基咪唑類藥物過敏的患者； 2．禁用于腦和脊髓發(fā)生病變的患者，羊癲瘋患者。 3．禁用于器官硬化癥、造血功能低下、慢性酒精中毒患者。 第 7 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 2.6 工藝流程圖 在通常的兩階段式設計中，初步設計階段的工藝流程圖有生產工藝流程示意圖、物料流程圖和帶控制點的工藝流程圖。 在本設計中主要設計物料流程圖，工藝流程示意圖完成后，進行物料衡算，再將物料衡算的結果注釋其中，即為物料流程圖。它說明車間內物料組成和

20、物料的變化。 300000級區(qū) 圖 2.1 奧硝唑片其生產工藝流程圖 第 8 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 第三章 物料衡算 3.1物料衡算 物料衡算是車間工藝設計中最先完成的一個計算工程，其結果是后續(xù)的車間能量衡算，設備工藝設計與選型，確定原材料消耗定額，進行管路設計等各種設計工程的依據。因此，物料衡算結果的正確與否直接關系到工藝設計的可靠程度。該片劑每片重量為0.25克；鋁塑包裝，12片/板，1板/盒。 衡算前提 ① 生產方案：年產1.5億奧硝唑片 ② 工作時間：一年300天，每天8個小時，共300×8=

21、2400小時 ③ 衡算基準：每小時的生產能力：15000×10000÷2400=62500片/小時 ④ 物料的處方〔純組分〕及配料比： 奧硝唑片處方： 每10000片 奧硝唑： 2 kg 淀粉：0.400kg 硬脂酸鎂：15g 甲基纖維素： 45g 打漿淀粉(10%)： 40g 根據處方，計算年生產1.5億奧硝唑片所用物料理論值： 奧硝唑：30000kg 淀粉：6000kg 硬脂酸鎂：225kg 甲基纖維素：675kg 打漿淀粉(10%)：600kg 對制劑車間而言，物料衡算的根底是物質的質量守

22、恒定律，即進入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。 即 ΣG進 =ΣG出 +ΣG損 根據物料在各步單元操作損失，物料在工藝流程中的損失百分比 粉碎 篩分 混合 0.5% 枯燥 1% 壓片 計算年生產1.5億奧硝唑片所用物料實際值： 按照物料損失百分比計算實際所用物料值： 奧硝唑：31072.9kg 淀粉：6214.6kg 硬脂酸鎂：233kg 甲基纖維素： 699.1kg 打漿淀粉(10%)：621.46kg〔10％〕 1. 包裝材料的衡算 第 9

23、 頁 共 46 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 本品包裝材料的損耗百分比可見下表： 表 3.1包裝材料損耗百分比表 本品包裝規(guī)格為：鋁塑板12片/板 那么由上表可得各包裝材料的年消耗量：鋁塑板150000000/12/99%=1262.6萬個；紙盒：1251.3萬個；說明書：1251.3萬張 圖 3.1 奧硝唑片物料工藝流程圖 共 46 頁 第 10 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 第四章 設備選型 如上章所述，奧硝唑片的生產工藝過程包括篩分、混合、制粒、枯燥、壓片這五個步驟進行的。其每步的工藝流程所選設備如下： 4.1

24、 粉碎 物質依靠其分子間的內凝聚力而凝結成一定形狀的塊狀物。粉碎過程主要依靠外加機械力的作用破壞物質分子間的內凝聚力來實現(xiàn)。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部產生很大應力或形變：開始時物料表現(xiàn)為彈性變形，當施加應力繼續(xù)增大時物料發(fā)生塑性變形，當應力超過物料本身的分子間力時即可產生裂隙，裂縫和破碎。被粉碎物質可分為塑性物質和彈性物質。塑性物質的破碎經過較長的塑性變形階段，而彈性物質的破碎幾乎不經過塑性變形階段，物料迅速破碎成碎塊。由于被粉碎物料迅速恢復彈性變形時以熱能釋放能量，所以粉碎操作經常伴隨溫度上升。 粉碎是將大塊物料破碎成較小的顆粒或粉末的操作過程，其主要目的是減小粒徑，增加比外表積

25、。當顆粒形狀一定時，顆粒越小，其比外表積越大。顆粒大小減少到十分之一，總面積可增加到十倍以上。通常把粉碎前粒度D與粉碎后粒度d之比稱為粉碎度〔n〕.粉碎的意義在于：〔1〕細粉有利于固體藥物的溶解和吸收，可以提高難溶性藥物的生物利用度；〔2〕細粉有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合度與各成分的粒徑有關；〔3〕有利于提高固體藥物在液體，半固體，氣體中的分散性，提高制劑質量與藥效；〔4〕有助于從天然藥物中提取有效成分等。顯然，粉碎對藥品質量的影響很大。但必須注意粉碎過程可能帶來不良的作用，如粉塵污染，熱分解，爆炸，黏附與凝聚性的增大，堆密度的減少，晶型轉變等。 1.粉碎的目的 粉碎可減少粒徑，

26、增加比外表積，這對于制劑加工操作和制劑質量都有重要意義，所以粉碎是藥物制劑工程的一個重要單元操作，①它有助于增加難溶性藥物的溶出度，提高吸收和生物利用度，從而提高藥效。②有助于改善藥物的流動性，促進制劑中各成分的混合均勻，便于加工制成多種分劑量劑型。③有利于提高制劑質量，如提高混懸液的動力學穩(wěn)定性改善其流變學特性。④有利于藥材匯總有效成分的提取。值得指出的是粉碎時也可能伴隨產生一些不良作用，如晶型 共 46 頁 第 11 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 轉變、熱分解、黏附、凝聚性增大、密度減小等。 2.粉碎的方法 ①單獨粉碎與混合粉碎：一般藥物通常單獨粉碎，便于在與不同的制劑配

27、伍應用。兩種以上的藥物摻和一起進行的粉碎叫混合粉碎，這既可防止一些黏性物料或熱塑性物料在單獨粉碎的困難，又可是粉碎與混合炒作同時進行，混合粉碎還可提高粉碎效果。 ②干法粉碎和濕法粉碎：干法粉碎是物料處于適當枯燥狀態(tài)下〔一般含水量<5%〕進行粉碎的操作。一般藥物粉碎通常采用此法。濕法粉碎是指藥物中參加適量水或其他液體進行研磨粉碎的方法。 ③低溫粉碎：低溫粉碎是利用物料在低溫時脆性增加、韌性與延展性降低的性質以提高粉碎效果的方法。 ④閉塞粉碎與自由粉碎：閉塞粉碎時粉碎過程中不能及時排除已到達粉碎程度要求的細粉而繼續(xù)和粗粒一起重復粉碎的操作。自由粉碎那么是在粉碎過程中能及時排除已達要求的

28、細粉而不影響粗粒繼續(xù)粉碎的操作。 ⑤開路粉碎與閉路粉碎：開路粉碎是一邊把物料連續(xù)地供給粉碎機，一邊不斷地從粉碎機中取出已粉碎的細物料。布魯粉碎是將粉碎機和分級設備串聯(lián)起來，經粉碎機粉碎的物料通過分級設備分出細粒子，而將粗顆粒重新送回粉碎機反復粉碎的操作。 3.常用的粉碎機有錘擊式粉碎機〔結構簡單、操作方便，粉碎粒度比擬均勻〕、球磨機〔可獲過200目篩的極細粉末，密閉操作，粉塵少，但粉碎效率較低、振動磨〔研磨效率高，成品粒度小，操作維修方便，但運轉時噪音大〕、氣流粉碎機〔所得成品為超細粉，成品粒度均勻，適用于低熔點或熱敏感物料的粉碎，設備結構緊湊、簡單、磨損小，容易維修，但是動力消耗大，本錢

29、較高，僅適用于精細粉碎〕、內分級渦輪粉碎機〔動力消耗小，粉碎粒度細，成品純度高，適宜粉碎硬度較小的物質〕。 3. 粉碎設備選型 本設計中本人選用常州市寶康枯燥機械生產的WF-180B型吸塵微粉碎機，屬于萬能粉碎機。吸塵微粉碎機適用于制藥、化工、食品等行業(yè)，是粉碎與吸塵為一體的新一代粉碎設備。萬能粉碎機屬高速旋轉撞擊式，根據結構及作用 共 46 頁 第 12 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 力不同，通過不同粉碎元件的組合，可組成渦輪式、針棒式、翼板式、半齒圈半篩網式與全齒圈式幾種粉碎設備。 原理：物料由料斗經螺旋輸送器進入粉碎腔體，利用高速旋轉的轉子〔如葉片、針棒、齒形等〕與固

30、定定子〔如齒圈〕之間所產生的強力沖擊力、剪切力磨擦而使物料被粉碎所產生的強力沖擊力、剪切力磨擦而使物料被粉碎，粉體通過篩網排出機腔，粒度大小通過更換不同孔徑的篩網獲得。 特點 以萬能粉碎機其具有： 〔1〕產量高、噪音低、能耗低、維修簡單、安裝方便等； 〔2〕轉子與定子之間間隙精確適宜，粉碎效果最正確； 〔3〕密封性能較好，型生產能力30-120kg/h 進料粒度≤1mm粉碎細度 100-350目 粉碎電機2.2KW 送料電機0.18KW 吸塵電機1.5KW 粉碎機外形尺寸(長×寬×高)880×550×1350(mm) 吸塵器外形尺寸(長×寬×高)500×500×1200(

31、mm) 重量320kg 4.2 篩分 將不同粒度的混合物料按粒度大小進行別離的操作稱為分級。用篩網將物料進行分級的犯法稱為稱為篩分法。篩分法操作簡單，經濟而且分級精度比擬高。 1.篩分的目的：篩除未滿足需要的粉末，獲得均勻的粒子群，是為了得到有效 共 46 頁 第 13 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 均勻粒度的物料，對保證藥品的順利生產以及質量控制都有重要意義。在片劑生產中進行混合、制粒、壓片等單元操作時篩分對混合度、粒子流動性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有顯著的影響。 表2.1 中國藥典標準篩規(guī)格 對于鹽酸二甲雙胍片，一般要求得到細粉

32、即可，因此選用5號篩，以便進行下一步的制粒單元操作。 2.常用的篩分設備 ①搖動篩 搖動篩是由將篩網制成的篩面裝在機架上并利用曲柄連桿機構使篩面作往復搖晃運動而組成的。搖動幅度為曲柄偏心距的一倍。按照篩面層數可分為單篩面搖動篩和雙篩面搖動篩等幾種。篩面上的物料由于篩的搖動而獲得慣性力，克服與篩面的相對運動，并且逐漸向卸料端移動。 ②振蕩篩 振蕩篩是利用機械裝置(如偏心輪﹑偏重輪)或電磁裝置(電磁鐵和彈簧接觸器等)使篩產生振蕩將物料進行別離的設備。不平衡重錘分別裝在電機的上軸及下軸，上軸與篩網相連，篩筐以彈簧支撐于底座上，開動電機后上部重錘帶動篩網做水平圓周運動，而下部重錘又使篩網做垂直方

33、向運動，故篩網在三維方向上發(fā)生振蕩使物料篩分，篩分后粗料由上部出料口排出,細料由下部的出口排出。振蕩篩具有別離效果好,單位篩面處理能力大,占地面積小,重量輕等優(yōu)點。類似 共 46 頁 第 14 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 的篩分設備還有旋動篩﹑滾動篩﹑多用振動篩等。 ③ 微細分級機 微細分級機為離心機械式氣流別離篩分機械。它依靠輪葉高速旋轉,使氣流中夾帶的粗﹑細微粒因產生的離心力大小不同而分開。這種微細分級機適用于各種物料分級,可單獨使用,也可在枯燥與粉碎的工藝流程中,安裝在主機的頂部配套使用,當安裝在粉碎機的頂部時,流程中的引風機或鼓風機將氣流及其夾帶的細粉引入分級機分級

34、后,細粉自排出口排出,后經捕集器捕集為成品,而粗粒物料沿排出口回到粉碎機內重新粉碎。微細分級機的特點:①分級范圍廣。纖維狀﹑薄片狀﹑近似球形﹑塊狀﹑管狀等各種形狀的物料均可分級。成品粒度可在5～150μｍ之間任意選擇。②分級精度高。通過分級可提高成品質量和純度。③結構簡單,維修﹑操作﹑調節(jié)容易。④可以與各種粉碎機配套使用。 3.篩分設備選擇原那么 〔1〕掌握物料性質和對粉碎的要求。包括粉碎物料的原始形狀，大小，硬度，韌脆性，可磨性和磨蝕性等有關數據。同時對粉碎產品的粒度大小及分布，對粉碎機的生產效率，預期產量，能量消耗，磨損程度及占地面積等要求有全面的了解。 〔2〕合理設計和選擇粉碎流程

35、和粉碎機械。如采用粉碎級數。開式或閉式，干法或濕法等，根據要求對粉碎機械正確選型是完成粉碎操作的重要環(huán)節(jié)。例如處理磨蝕性很大的物料不宜采用高速沖擊的磨機，以免采用昂貴的耐磨材料；而對于處理非磨蝕性的物料，粉碎粒徑要求又不是特別細〔如大于100時〕，就不必采用能耗較高的氣流磨，而選用能耗較低的機械磨，假設能再配置高效分級器，那么不僅可防止過粉碎且可提高產量。 〔3〕周密的系統(tǒng)設計。一個完善的粉碎工序設計必須對整套工程進行系統(tǒng)考慮。除了粉碎機主體結構外，其他配套設施施加如給料裝置及計量，分級裝置，粉塵及產品收集，計量包裝，消聲措施等都必須充分注意。特別應指出的是，粉碎作業(yè)往往是工廠產生粉塵的污染

36、源，如有可能，整個系統(tǒng)最好在微負壓下操作。 4.影響篩分的因素 為了提高篩分效率，將過篩操作的影響因素歸納如下：〔1〕粒徑范圍適宜，藥物的篩分粒徑越小，由于外表能，靜電等影響容易使粒子聚結成塊，或堵塞篩孔無法操作，一般篩分粒徑不小于70～80μｍ.聚結現(xiàn)象嚴重時根據情況可采用 共 46 頁 第 15 頁 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計 濕法篩分。物料的粒度越接近于分界直徑〔即篩孔直徑〕時越不易別離；〔2〕物料中含濕量增加，黏性增加，易成團或堵塞篩孔；〔3〕粒子的形狀，外表形狀不規(guī)那么，密度小等，物料不易過篩；〔4〕篩分裝置的參數，如篩面的傾斜角度，振動方式，運動速度，篩網面積，物料

37、層厚度以及過篩時間等，保證物料與篩面充分接觸，給小粒徑的物料通過篩孔的時機。 5. 篩分設備選型 因為振動篩具有別離效果好,單位篩面處理能力大,占地面積小,重量輕等優(yōu)點，并且考慮到本設計奧硝唑的工藝、產量要求及廠房空間大小，因此在本設計中本人選用上海天凡藥機制造廠生產的型號為XZS200，生產能力為10—30kg/h的漩渦振動式篩；過篩目數：3-350篩網直徑 mm：φ200；功率 kw：0.12；外形尺寸 mm：φ315×500；凈重 kg ：22。該機的結構特點：適應于流水作業(yè)，是粗小顆粒比例不等過篩連續(xù)出料的理想設備；效率特高，設計精巧耐用；任何粉類，粘液類皆可通用；換網容易，操作簡

38、單，清洗方便；整機結構緊密、體積小，不揚塵、噪音低、質量高、能耗低、移動維修方便。 4.3 混合 1.廣義上把兩種以上的物質均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。其中包括固—固、固—液、液—液等組分的混合，通常將固—固粒子的混合簡稱為混合；將大量固體和少量液體的混合叫捏合；將大量液體和少量不溶性固體或液體的混合〔如混懸劑、乳劑、軟膏劑等混合過程〕稱為勻化。我們這次用到的是固體微粉的混合，它也是制劑工藝中的根本工序之一。 混合過程是以細微粉體為主要對象，因此具有粒度小，密度小，附著性、凝聚性、飛散性強等特點。粒子的形狀、大小、外表粗糙度不均勻；混合成分多，有時可達十數種；微量混合時，最少成分的混合比率

39、〔稀釋倍率〕較大等。這些混合操作帶來一定的難度，然而在制劑生產過程中應用非常廣泛，意義非常重大?；旌辖Y果影響制劑的外觀質量和內在質量。 2.目的：使藥物各組分在制劑中均勻一致。 3.混合機理： 混合機內粒子的運動非常復雜，混合機理概括起來由Lacey(1954)提出的三種運動方式。 共 46 頁 第 16 頁 羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻

40、袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅

41、膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂

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46、膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃

47、罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈

48、膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊

49、肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿

50、裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃

51、聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇

52、羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞

53、膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆

54、羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃

55、袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇

56、肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁

57、羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄膆肇莆螇肂肆葿羂羈肆薁螅襖肅蚃薈膃膄莃螃聿膃蒅薆羅膂蚇螁羈膁莇蚄袇膀葿袀膅膀薂蚃肁腿蚄袈羇羋莄蟻袃芇蒆袆蝿芆薈蠆膈芅莈裊肄芄蒀螇羀芄薃羃袆芃蚅螆

58、膄節(jié)莄蕿肀莁蕆螄羆莀蕿薇袂荿艿螂螈莈蒁薅膇莈薃袁肅莇蚆蚃罿莆蒞衿裊蒞蒈螞膄蒄薀袇肀蒃螞蝕羆蒂莂裊袁聿薄蚈袇肈蚇羄蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆

59、莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀

60、膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊

61、蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)

62、羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆

63、蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀

64、莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄

65、膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿

66、莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈芇蕆蚃羀膃薇螅膆蒁薆袈罿莇薅羀膄莃薄螀羇艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒄薁蚄芁莀薁螆肄芆蝕衿艿膂蠆羈肂蒀蚈蟻裊蒆蚇袃膀莂蚆羅羃羋蚅蚅膈膄蚅螇羈蒃蚄衿膇荿螃羂羀芅螂蟻膅膁螁螄羈薀螀羆芃蒆蝿肈肆莂蝿螈節(jié)羋蒞袀肄膄莄羃芀蒂蒃螞肅莈蒃螅羋芄蒂袇肁芀蒁聿襖蕿蒀蝿腿蒅葿袁羂莁蒈羃膈