厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效觀(guān)察

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1、厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效觀(guān)察 黃同海 王正 林少霖 楊林 （暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市人民醫(yī)院胸外科 518020） 【摘要】目的 評(píng)價(jià)厄洛替尼聯(lián)合全腦放療(WBRT)治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者腦轉(zhuǎn)移的療效和毒副反應(yīng)。方法 24例均為不能耐受化療或化療失敗的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，接受WBRT（40Gy/20次/4周）并同期口服厄洛替尼150mg/d。放療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查腦MRI，觀(guān)察腫瘤大小，定期每3個(gè)月一次進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)直至疾病進(jìn)展。結(jié)果 24例患者中，CR 2例，PR 17例，SD 5例，PD 0例?？陀^(guān)緩解率（CR+ PR）為79.2%，

2、疾病控制率（CR+ PR+SD）為100%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，中位總生存時(shí)間為10.4個(gè)月。乏力、皮疹和腹瀉為主要不良反應(yīng)。結(jié)論 厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移具有較好臨床療效，毒副反應(yīng)可以耐受，生存期延長(zhǎng)。 【關(guān)鍵詞】肺腫瘤 腦轉(zhuǎn)移 厄洛替尼 全腦放療 【中圖分類(lèi)號(hào)】R730.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-1752（2013）13-0028-01 肺癌是目前全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，NSCLC約占所有肺癌的80%，其中30%的NSCLC在疾病過(guò)程中發(fā)

3、生腦轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，自然中位生存期僅1-2個(gè)月[1]。腦轉(zhuǎn)移瘤治療方法主要有WBRT、立體定向放射、外科手術(shù)和化療，但整體療效未獲得突破性進(jìn)展。厄洛替尼是一種小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR- TKI)，目前已被NCCN指南列入二、三線(xiàn)治療放化療失敗的NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。本文回顧分析了我科2008年-2011年間應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療24例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的情況，主要觀(guān)察這種治療方法的療效和毒副反應(yīng)。 1 資料和方法 1.1 一般資料 2008年1月至2011年3月深圳市人民醫(yī)院胸外科收

4、治經(jīng)病理確診肺癌且頭顱增強(qiáng)CT或MRI證實(shí)2個(gè)病灶以上腦轉(zhuǎn)移的24例患者，其中腺癌20例，鱗癌4例；男性9例，女性15例。年齡45-78歲，中位年齡54.7歲。所有病例均為不能耐受化療或化療失敗的腦轉(zhuǎn)移患者，病灶分布以頂葉、額葉、顳葉居多。入組條件：有可測(cè)量的病灶；KPS評(píng)分70分以上；患者預(yù)期生存3個(gè)月以上；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常。 1.2 治療方法 采用直線(xiàn)加速器8MV-X線(xiàn)全腦放療，所有患者均接受了全腦放療。分割方式為2Gy/次，5次/周，總劑量40Gy，4周完成。放療同時(shí)給予厄洛替尼150mg口服，每日一次，服藥時(shí)間至少30天或直到疾病進(jìn)展或

5、患者不能耐受。放療期間給予甘露醇、地塞米松等減輕顱內(nèi)水腫。 1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)按RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的變化分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD）。客觀(guān)緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。生存時(shí)間定義為從開(kāi)始放療并服用厄洛替尼到死亡或末次隨訪(fǎng)日期，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）定義為從開(kāi)始放療并服用厄洛替尼到疾病進(jìn)展?？偵鏁r(shí)間定義為開(kāi)始服用厄洛替尼至任何原因引起的死亡或末次隨訪(fǎng)時(shí)間。所有患者均接受定期隨訪(fǎng)。按美國(guó)NCI-CTC 3.0版毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)

6、。 2 結(jié)果 2.1 近期療效 本組24例患者均能耐受治療，在治療期間無(wú)死亡病例，在治療期間無(wú)顱內(nèi)、外疾病進(jìn)展病例。CR 2例(8.3%)，PR 17例(70.8%)，SD 5例(20.8%)，PD 0例。ORR（CR+ PR）為79.2%，DCR（CR+ PR+SD）為100%。 2.2 生存率和進(jìn)展時(shí)間 中位隨訪(fǎng)時(shí)間12個(gè)月（5-36月），接受治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.1個(gè)月，中位總生存時(shí)間為9.9個(gè)月，1年及2年生存率分別為41.7%(10/24)及20.8%（5/24）。

7、 2.3 不良反應(yīng) 厄洛替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)輕微，多為乏力（91.6%）、Ⅰ-Ⅱ度皮疹（83.3%）及腹瀉（37.5%），本組未發(fā)生Ⅲ度以上毒副反應(yīng)。 3 討論 NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后不僅中位生存時(shí)間短，預(yù)后差，還嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療上除了孤立病灶可以選擇手術(shù)或立體定向放療外，全腦放療仍是目前多發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但僅使大部分患者的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)4-6個(gè)月?；熕幬镉捎陔y以進(jìn)入或較少透過(guò)血腦屏障而對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶作用有限。 厄洛替尼是一種小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(E

8、GFR- TKI)，能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合ATP，抑制EGFR細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域的自身磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳遞，從而抑制腫瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。2003年Villano等[2]首次報(bào)道了一例TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的患者，隨后有學(xué)者陸續(xù)開(kāi)展TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究。關(guān)于厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的報(bào)道多為小樣本的回顧性研究。Von Pawel等[3]報(bào)道2例既往接受過(guò)放療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展后，使用單藥厄洛替尼，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶均部分緩解，生存時(shí)間分布為18個(gè)月和15個(gè)月。2011年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上公布一項(xiàng)厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療伴腦轉(zhuǎn)移

9、的NSCLCⅡ期研究結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合WBRT可明顯延長(zhǎng)中位PFS至10.9個(gè)月[4]。同年，Wu等[5]在世界肺癌大會(huì)上公布一項(xiàng)厄洛替尼二線(xiàn)治療晚期無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的Ⅱ期研究（CTONG0803）結(jié)果顯示，厄洛替尼治療率ORR達(dá)56.3%，中位PFS為10.1個(gè)月，6個(gè)月生存率87%，1年生存率74%。本研究結(jié)果顯示ORR為79.2%，DCR為100%；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.1個(gè)月，中位總生存時(shí)間為9.9個(gè)月，1年及2年生存率分別為41.7%及20.8%。高于既往化療或化療聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的報(bào)道。說(shuō)明厄洛替尼能為腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益。厄洛替尼治療腦轉(zhuǎn)移可能的

10、機(jī)理：①厄洛替尼作為小分子化合物本身即可部分通過(guò)血腦屏障，再加上腦轉(zhuǎn)移及先前的放療原因致血腦屏障破壞，血管通透性增高進(jìn)而提高厄洛替尼的局部濃度。②厄洛替尼的主要代謝產(chǎn)物OSI-420與其有相似的藥動(dòng)學(xué)特性，也可阻斷EGFR的激活和相關(guān)的下調(diào)信號(hào)傳導(dǎo)，而OSI-420與厄洛替尼相比更易透過(guò)血腦屏障[6]。 盡管TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效明顯，但臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)TKIs在有效治療NSCLC顱外病灶過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，或者NSCLC腦轉(zhuǎn)移在TKIs治療有效后再次進(jìn)展。對(duì)于厄洛替尼治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移失敗后的策略，Clarke等[7]報(bào)道厄洛替尼高劑量脈沖式的給藥方法（1000-1500m

11、g/周）可以獲得更高的腦脊液濃度。Dhruva等[8]報(bào)道1例厄洛替尼治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移失敗后的患者換用600mg/4天的厄洛替尼治療有效。同樣在1例厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移失敗的報(bào)道中，300mg/2天厄洛替尼的給藥方式可以使腦部病灶明顯縮小[9]。 綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，具有較好的臨床療效，患者耐受性良好，毒副反應(yīng)輕微，改善患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間?？勺鳛镹SCLC腦轉(zhuǎn)移的一種治療選擇。由于本組資料例數(shù)偏少，前瞻性、隨機(jī)、多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)值得進(jìn)一步研究。 參考文獻(xiàn) [1] SAJAMA C, LORENZONI J,

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