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1、.,第四節(jié) 血管內皮細胞,血管內皮細胞的功能 血管內皮細胞的病理生理 血管內皮細胞的藥理,.,1865年His首先提出內皮（endothelium）這一概念。隨著電子顯微鏡、細胞培養(yǎng)、分子生物學等先進技術的應用，對內皮細胞的功能的認識逐漸深入。尤其是1980年Furchgott等發(fā)現(xiàn)血管內皮舒張因子（endothelium-derived relaxing factor EDRF）和1988年Yanagisava等從內皮細胞分離出一種有極強收縮血管作用和促進血管增生的內皮素（endothelin ET）后，人們對血管內皮細胞（vascular endothelial cell VEC）的研究已
2、成為心血管領域的研究熱點。 血管內皮細胞（VEC）由沿血流方向縱向排列的單層扁平鱗狀上皮細胞組成，成人約有1012個VEC覆蓋在400500m2的血管內腔表面。是機體重要的代謝和內分泌器官之一，其功能眾多。,.,一、血管內皮細胞的功能,(一)合成和釋放舒血管物質 1、前列環(huán)素 VEC是合成前列環(huán)素(PGI2)的主要場所?；ㄉ南┧峤洯h(huán)氧合酶代謝途徑先生成內過氧化物PGG2和PGH2，然后在各種合成酶的作用下生成不同的PGs，如PGD2、PGE2和PGF2。在血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)合成酶的作用下，生成TXA2；在PGI2合成酶的作用下生成PGI2。 PGI2是一種強
3、烈的血管平滑肌舒張劑，擴張血管并抑制血小板聚集。TXA2是強烈的血管收縮劑和血小板聚集劑，其作用正好與PGI2相拮抗。兩者之間的動態(tài)平衡是調控血管壁緊張度、血小板功能及直管壁細胞遷移生長的重要因素。另有資料表明，PGI2能增加平滑肌細胞膽固醇脂代謝、抑制巨噬細胞內脂質聚集以及抑制生長因子的釋放。,.,2、內皮源性舒張因子 ACh可通過刺激VEC產生使血管平滑肌細胞舒張的物質而引起血管舒張，這種物質后命名為內皮源性舒張因子(EDRF)。其他舒血管物質，其舒張作用也取決于內皮細胞是否完整。這些物質舒張作用也是通過內皮細胞釋放EDRF來介導的。大量工作提示，EDRF與NO可能是同一物質。但進一步證實
4、，兩者的生物學、生化和藥理學特性有一定的差異。NO可能不是EDRF的惟一成員，EDRF通過NO發(fā)揮作用，即許多內皮依賴性的舒血管物質作用的共同通路是生成釋放NO而發(fā)揮作用。 NO產生多種生物效應：NO擴散到內皮細胞下的平滑肌，使其舒張，血管擴張；擴散到血管腔，抑制血小板和內皮細胞間的粘附，并抑制凝血酶引起的血小板Ca2+i的升高及伴隨的血小板聚集，阻止血栓的形成；NO可穩(wěn)定溶酶體膜和抗自由基損傷，保護細胞免受超氧陰離子損傷，抑制脂質過氧化和自由基產生，是細胞的保護因子。,.,3、血管內皮細胞超極化因子 VEC能釋放另一種舒張因子，使血管平滑肌產生動作電位超極化而舒張，故稱為血管內皮細胞超極化因
5、子(EDHF)。EDHF能使平滑肌細胞舒張，擴張血管。EDHF不同于EDRF，主要舒張小的阻力血管。其作用不受NOS抑制劑左旋硝基精氨酸、吲哚美辛(環(huán)氧酶抑制劑)或優(yōu)降糖(對ATP敏感的鉀通道抑制劑)的影響，表明該因子不同于NO或PGs類活性物質。Na+-K+-ATP ase抑制劑哇巴因、四乙胺或高K+液等均能減弱EDHF的作用。故認為超極化是由平滑肌細胞膜鈣依賴的鉀通道開放致使K+外流所致。血管內皮依賴性超極化作用可易化血管舒張，減弱血管壁對一些縮血管活性物質的反應性。,.,4、內皮細胞鈉利尿肽 鈉利尿肽(natriuretic peptide，NP)類包括三種不同的基因產物；A型(ANP)
6、、B型(BNP)、C型(CNP)。ANP主要在心房中合成，故又稱為心鈉素；BNP是心室中合成的循環(huán)激素；CNP主要在腦中合成，近年又發(fā)現(xiàn)離體培養(yǎng)的牛頸總動脈內皮細胞與血管壁能合成CNP，并證實人的血漿中含有CNP。CNP的生物效應未完全明了，現(xiàn)已知靜脈注射CNP能降低血壓和心輸出量，減少尿量與排鈉。其舒張靜脈的作用大于動脈。CNP強烈刺激cAMP生成，抑制血管平滑肌DNA的合成與血管增生，對血管結構的影響大于對血管張力的影響。,.,5、腎上腺髓質素 內皮細胞產生和釋放大量腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)，以旁分泌形式作用于血管平滑肌的ADM受體，通過G蛋白激活鳥苷酸環(huán)化酶，
7、使胞內cGMP含量升高，引起血管舒張。晚近證明ADM也以自分泌形式刺激血管內皮細胞鈣動員，通過cNOS（結構型NOS)促進內皮細胞釋放NO，也引起血管舒張。此外，ADM對血管平滑肌細胞增殖與遷移也有一定的抑制作用。,.,1982年DeMey與Vanhoutte發(fā)現(xiàn)，VEC還可產生使血管平滑肌細胞收縮的物質，即血管內皮衍生的收縮因子(endothelium derived contracting factor，EDCF)。這類血管收縮物質比舒張物質更加復雜多樣，至少有下列幾種。 1、內皮素 內皮素(endothelin，ET)是由21個氨基酸組成的多肽。ET是目前研究最多、了解較清楚的EDCF。
8、有四種結構及藥理學性質略有差異的異構體，分別定為ET-1、ET-2、ET-3和ET-。人的血管內皮細胞中只生成ET-1。 ET-1是迄今知道的作用最強的血管收縮物，對不同部位的動脈、靜脈及微血管均顯示強烈而持久的收縮作用，且對靜脈的作用比動脈強。其收縮血管的效應是血管緊張素(angiotensin，Ag)的10倍，去甲腎上腺素的100倍，PGF2a的1000倍。,(二)VEC合成與釋放的縮血管物質,.,2、血管緊張素（Ang） 血管壁細胞合成腎素和血管緊張素原。腎素作用于血管緊張素原生成無血管活性的十肽AngI。AngI在流經肺循環(huán)時，經肺VEC血管緊張素轉換酶(ACE)的作用，轉換成有高度血
9、管活性的八肽Ang。Ang是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要活性肽，作用于Ang受體，產生目前所知的全部RAS的生物學效應。 Ang通過旁分泌作用于臨近的血管平滑肌細胞，引起血管收縮；作用于支配血管的交感神經突觸前膜Ang受體，促進去甲腎上腺素(NA)的釋放，增強血管收縮作用。Ang也能以自分泌的方式作用于內皮細胞的自身受體，釋放PGI2、EDRFNO等舒血管因子，產生舒張血管的作用，反饋性調節(jié)血管緊張性。Ang還有生長因子的作用，誘導原癌基因c-fos與c-myc的表達，促進平滑細胞的增生，增加蛋白質的合成，使血管壁增厚，增加血管阻力。另外，Ang可誘導內皮細胞ET基因表達增強，并增加血
10、管的反應性。,.,3、血管內皮收縮因子 低氧可使腦、肺血管和冠狀動脈收縮，去內皮細胞后其作用減弱，提示有內皮依賴性收縮因子的釋放，稱為EDCF1，也稱低氧誘生的血管內皮收縮因子。其收縮作用迅速而短暫，且不能被磷脂酶A2、脂氧合酶抑制劑所阻止，但被Ca2+阻斷劑所阻止。因而EDCFl不是內皮素，也不可能是花三四烯酸的代謝產物。亞甲藍(鳥苷酸環(huán)化酶)與硝基-L精氨酸(NOS抑制劑)則能反轉內皮依賴性的收縮為舒張，提示其作用依賴EDRFNO的存在。 有些VEC可合成環(huán)氧合酶的代謝產物，進而介導內皮依賴性收縮反應，這種內皮依賴性收縮因子統(tǒng)稱為EDCF2，也稱環(huán)氧合酶依賴性血管內皮收縮因子。環(huán)氧合酶抑制
11、劑吲哚美辛引起收縮反應。如PGH2、TXA2、超氧陰離子及血管牽張、血管內壓力升高以及環(huán)氧合酶的前體花生四烯酸誘發(fā)內皮細胞產生的收縮因子，均屬EDCF2。,.,正常情況下，機體內凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡，既能有效地防止出血或滲血現(xiàn)象，又能保持血管內血流通暢。VEC在其中起重要的作用。 1、VEC相關的促凝血(止血)成分 (1)多種凝血因子：內皮細胞能自身合成因子，也能結合外源性的因子，機械損傷可增加在內皮細胞上的表達，因子a是因子a激活因子的輔助因子；內皮細胞可結合因子和因子a，低氧可誘導能直接激活因子的物質在膜表面表達，因子a和a與內皮細胞的結合可將凝血過程局限和定位于內皮細胞表面
12、以及抑制活化的凝血因子參加循環(huán)；因子是內皮細胞合成的一種轉移酶，在鈣離子參與下，被凝血酶激活，a能促進纖維蛋白單體間的互相連接，形成纖維蛋白多聚體。,(三)VEC在凝血、抗凝及纖溶過程中的作用,.,(2)纖溶酶原激活抑制物(PAI):VEC能合成與分泌PAI-1和PAI-2，但以PAI-1為主。內毒素、IL-1、TNF、凝血酶及類固醇激素等可刺激VEC合成PAI-1，分泌于血液和內皮細胞外基質中，與外連素結合而得到穩(wěn)定。 (3)凝血酶活化纖溶抑制物(TAFI)：新近發(fā)現(xiàn)VEC表面的凝血酶調制蛋白與凝血酶形成復合物后，通過酰解，使羧肽酶原B激活，強烈抑制體內纖溶活性，因此羧肽酶原B又稱TAFI。
13、 (4)血小板活化因子(PAF)：VEC受刺激或受損產生PAF。PAF是一種強烈的血小板活化劑，能促使VEC合成凝血酶、纖維蛋白，促使血小板釋放與粘附聚集，并使纖維蛋白與血小板連接。 (5)血小板反應蛋白：受刺激或受損的內皮細胞可產生，釋放后貯存在血小板的顆粒中。當血小板活化時，釋放出來同血小板膜上的糖蛋白ba結合，促使血小板在血管損傷部位的粘附與聚集。TSP還可致纖維蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。,.,2、VEC的抗凝血特性 (1)抗凝血酶(AT-)：AT-及其輔助因子肝素是血漿中最重要的抗凝物質。AT-抑制絲氨酸蛋白酶類，包括凝血酶、因子a、a、a、a等，也能抑制纖溶酶原、尿激酶、激肽釋
14、放酶等。肝素是AT-的輔助因子，可增強AT-與凝血酶的親和力。 (2)蛋白質S:由內皮細胞合成和分泌的維生素K依賴性蛋白，它與內皮細胞膜以及活化的蛋白質C(APC)結合形成附著在細胞表面的復合物，從而輔助APC對因子a及a的滅活，促進纖維蛋白溶解。 (3)凝血酶調制蛋白和蛋白C：凝血酶調制蛋白(TM)是內皮細胞表面的一種跨膜蛋白，與內皮細胞表面的凝血酶結合形成復合物，明顯加強凝血酶對蛋白C的激活；因子結合到內皮細胞表面也可加速蛋白C激活。,.,(4)組織因子途徑抑制物(TFPI)：TFPI是體內惟一的外源性凝血途徑的抑制物。循環(huán)血液中的TFPI主要由VEC產生。發(fā)揮抗凝作用主要靠游離的TFPI
15、。其作用是以因子a依賴方式抑制aTF復合物和a。機械性刺激(如血流切變應力)及化學性刺激能促進VEC合成與分泌TFPI。 (5)蛋白聚糖：較為重要的一種是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。蛋白聚糖對維持血管壁結構的完整性有重要作用。另外，微血管內皮的HSPG大多有抗凝活性，而大血管的HSPG則無。具有抗凝活性的HSPG中特定的五糖結構與AT-的賴氨酸殘基相結合，同時a通過靜電吸引與HSPG結合，AT-與a通過精-絲氨酸結合，使a及多種凝血因子滅活。 (6)纖溶酶原激活物(PA)：PA包括組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)，均為絲氨酸蛋白酶。t-PA是體內纖溶酶
16、原最主要的激活物。在血漿中t-PA主要由血管內皮細胞合成和分泌。血流切變力增高、應激刺激、缺氧、酸中毒和腎上腺素等均可刺激VEC分泌t-PA。,.,1、血小板與內皮細胞間的粘附 當血小板或內皮細胞受到刺激致使粘附分子表達增強時，以血小板膜上的細胞粘附分子(CAMs)為受體，以血漿中存在的或由血小板分泌至血漿中的細胞間粘附分子(ICAMs)或以細胞外基質粘附分子(MAMs)為配體，發(fā)生生化反應過程，促使粘附發(fā)生。ICAMs主要有纖維蛋白原(Fg)、FN和vWF；MAMs主要有FN、膠原、vWF和外連素(vitronectin)。 2、白細胞與內皮細胞間的粘附 正常時有少量白細胞粘附于內皮細胞。當
17、白細胞和(或)內皮細胞受到PAF、白三烯B4、TNF甲酰三肽(甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)、佛波醇酯等因子刺激時，粘附分子的表達增強，大量白細胞粘附于內皮細胞。介導白細胞和內皮細胞相互作用的粘附分子三大家族：選擇素家族 、免疫球蛋白家族 、整合素家族 。,(四)VEC在血細胞與內皮細胞間的粘附作用,.,(五)VEC在管壁修復和重塑中的作用,1、促進細胞增殖的物質 (1)成纖維細胞生長因子(FGF)：由內皮細胞和平滑肌細胞分泌。FGF是強烈的結締組織細胞促生長因子。在胚胎發(fā)育及血管生成中有重要作用，對組織損傷后的修復有促進作用。 (2)血小板衍生生長因子(PDGF)：血小板顆粒中貯存的PD
18、GF是其重要來源外，內皮細胞與平滑肌細胞也能合成、分泌PDGF。 (3)轉化生長因子(TGF)：有TGF-和TGF-兩種。TGF-與表皮生長因子(EGF)有共同的受體，可促進平滑肌與上皮細胞的生長。單獨TGF-的主要作用是抑制細胞的生長與分化，但與EGF、PDGF協(xié)同作用下，能促進平滑肌細胞生長。 其次還有內皮素、血管緊張素均能促進細胞增殖。,.,2、抑制細胞增殖的物質 (1)肝素類蛋白聚糖：VEC和平滑肌細胞均可產生。其中重要的是硫酸乙酰肝素，它能使血管平滑肌細胞保持靜止狀態(tài)，抑制平滑肌細胞增殖。肝素與PDGF之間的相反作用保持動態(tài)平衡。血小板中含有分解硫酸乙酰肝素的肝素酶，可破壞上述動態(tài)平
19、衡，增強PDGF的作用。 (2)降鈣素基因相關肽：血管壁肽能神經所釋放的神經遞質，是一種不依賴內皮細胞的強烈舒血管物質，作用緩慢而持久，能抑制血管平滑肌細胞的增殖，但可促進EC增殖。 另外，EDGF、PGI2、腎上腺髓質素等也有抑制平滑肌細胞增殖的作用。,.,正常時VEC產生的氧自由基與腎上腺分泌的一種血管通透性調節(jié)蛋白保持平衡，維持一定的通透性。當氧自由基產生過量時，一方面過多地滅活血管通透性調節(jié)蛋白，另一方面可直接損傷內皮細胞，均使通透性升高。 大多數(shù)炎癥介質，如組胺、5-羥色胺、緩激肽(BK)及白三烯(leukotriene，LT)等及VEC產生的血小板活化因子（PAF）作用于內皮細胞膜
20、上相應的受體，使細胞Ca2+i水平升高，改變內皮細胞骨架蛋白的結構與功能，使內皮細胞收縮、變圓，增大細胞間隙，從而增加通透性。而糖皮質激素、血管加壓素、兒茶酚胺等可穩(wěn)定內皮細胞骨架，增強內皮細胞的屏障功能，減輕炎癥介質等升高通透性的作用。,(六)VEC的通透性調節(jié),.,二、血管內皮細胞的病理生理,(一)VEC與動脈粥樣硬化 血漿中高水平的LDL，尤其是氧化型的LDL可使內皮細胞發(fā)生輕度損傷，使脂質容易進入內皮，使內皮活化生成活性氧，后者又可使脂質氧化損傷血管內皮，進一步使內皮功能發(fā)生改變而使大量脂質進入內皮下；活化的內皮可產生一些粘附分子，如血管細胞粘附分子、細胞間細胞粘附分子1、2，這些粘附
21、分子使血流中單核細胞與VEC發(fā)生粘附，并進入內皮下間隙；同時活化的內皮細胞還能合成一種對單核細胞有特異性趨化作用蛋白質，稱單核細胞化學趨化蛋白1，可加速單核細胞之遷移過程，使與內皮粘附的單核細胞容易通過內皮細胞間隙，遷移至內皮下。 內皮功能障礙時，合成促凝和抗凝物質的平衡失調。如內皮表面的蛋白聚糖丟失，使內皮的抗凝作用減弱。纖溶酶原激活物的合成不足，使內膜表面形成的微血栓不易溶解，有利于斑塊的形成和發(fā)展。,.,高血壓時血管的結構和功能發(fā)生明顯改變，阻力血管基礎的和ACh誘導的EDRF釋放均顯著降低。而高血壓病人均發(fā)現(xiàn)血漿ET-1水平較正常人高，其升高水平與高血壓水平呈正相關。ET的縮血管反應依
22、賴于內皮的完整，高血壓時血管的內皮依賴性收縮增強。 血管內皮是否正常對于血管的緊張度有一定的調節(jié)作用。在高血壓時，ETEDRF的比值增大，血管的舒縮機制失衡，內皮對于平滑肌收縮的抑制能力下降。隨著年齡的增長，這種抑制作用更降低，血管的收縮占優(yōu)勢。ET可以明顯刺激血管平滑肌的增殖，引起高血壓，其機制與ET刺激原癌基因表達有關。,(二)VEC與高血壓,.,VEC與心肌、腦梗死等許多血栓性疾病有關。在心肌缺血、腦缺血病人的血漿和組織中ET的濃度明顯增加，引起強烈的縮血管反應，導致心肌或者腦組織梗死。內皮細胞損傷，功能障礙，釋放EDRF能力降低，分泌的PGl2明顯減少。內皮對5-HT、ADP或ACh等
23、刺激不引起EDRF舒血管反應，而通過ET或直接作用引起冠脈或腦動脈收縮。 組織缺血的另一個主要原因是破壞的粥樣斑塊部位血栓形成，缺血性疾病病人血漿纖溶酶原激活抑制物（PAI）水平明顯升高，而t-PA、蛋白質S、肝素樣物質等合成和釋放的減少與血栓性疾病發(fā)病率的增加有明顯的關系。,(三)VEC與血栓性疾病,.,EDCFET和EDRF表達和分泌失衡在低氧性肺動脈高壓的發(fā)生中起重要作用。低氧能促進ET-1在肺和肺血管中的高水平表達，卻對體循環(huán)灌流的血管中ET-1的表達和影響不大，這與低氧可特異誘發(fā)肺血管收縮一致，提示ET-1對低氧性肺血管收縮有重要作用。缺氧的肺血管內皮細胞eNOS mRNA水平明顯降
24、低，可能導致缺氧時肺內NO的合成減少。 缺氧損傷后的肺血管對ACh和ATP等的內皮依賴舒張反應的敏感性和強度顯著減弱，硝普納的非內皮依賴舒張反應也顯著減弱。肺血管中cGMP基礎含量以及ACh、ATP和硝普鈉所誘導的cGMP含量明顯降低。NO舒血管作用減弱，縮血管作用增強，其原因可能因低氧抑制了肺血管平滑肌內鳥苷酸環(huán)化酶活性所致。,(四)VEC與肺動脈高壓,.,隨著年齡的增加，老年人或動物血管內皮的硫酸乙酰肝素含量明顯降低，因而AT滅活凝血酶的作用受到抑制。血漿中凝血因子、的活性增高，這可能與血栓調節(jié)蛋白-蛋白C系統(tǒng)的抗凝血活力下降有關。 老年人血漿纖溶酶原激活抑制物（PAl）活性明顯高于青年人
25、，而t-PA活性降低。 由此可見，老年人機體內皮細胞介導的促凝作用增強，抗凝作用減弱，纖溶作用減弱，血小板粘附和聚集作用亢進，血液處于高凝狀態(tài)，有利于血栓形成，這是老年人容易發(fā)生心、腦血管意外的重要原因之一。,(五)VEC與血管的老年性變化,.,在某些病理的條件下，如革蘭陰性細菌敗血癥、革蘭陽性細菌敗血癥，VEC可以表達TF，從而啟動血管內凝血過程。同時刺激內皮釋放vWF，并使VEC凝血酶調制蛋白表達減少與PAl-1增加，這些改變均可促進血管內凝血的發(fā)生或(與)發(fā)展。隨之VEC出現(xiàn)t-PA明顯增加，促進纖溶酶原大量激活成為纖溶酶，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶。另外，白細胞與VEC粘附，粒細胞釋放大量活性氧和
26、彈性蛋白酶，均可造成VEC損傷。病原體，如細菌、病毒可侵入VEC進行繁殖，導致VEC損傷。 DIC病人出現(xiàn)血栓性微血管病態(tài)，其特點是微血管血管內皮細胞病變，從而導致微血栓形成。出現(xiàn)類DIC改變。其中部分病人PGI2合成酶mRNA表達明顯減少，PGI2合成減少，而TM、t-PA、PAI-1、vWF、P選擇素均有不同程度的增加，這些改變提示血栓性微血管病態(tài)過程中血管內皮細胞受到激惹與損傷。,(六)VEC與DIC,.,三、血管內皮細胞的藥理,(一)調整PGI2與TXA2比值 許多心血管疾病與PGI2與TXA2平衡失調有關。凡傾向于血栓形成的因素均與TXA2生成增多或PGl2減少有關；而在出血性疾病中
27、，則與PGI2生成增多或TXA2減少有關。用下列藥物調整PGl2與TXA2比值，有利于防治冠心病、心肌梗死、心律失常和高血壓等心腦血管疾病。 (1)抑制環(huán)氧合酶：阿司匹林可抑制原生型環(huán)氧合酶和誘生型環(huán)氧合酶，阻斷環(huán)加氧酶途徑產物的形成。臨床用小劑量阿司匹林治療心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、妊娠高血壓、缺血性腦血管病、血栓性疾病等。吲哚美辛、布洛芬、苯磺唑酮與阿司匹林作用相似。,.,(2)抑制TXA2合成酶：目前已發(fā)現(xiàn)咪唑類衍生物(如二氯胺咪唑、SQ80388等)、吡啶類衍生物(如OKY-1555、OKY-1581等)、前列腺素類衍生物(PTA2、9、11-偶氮前列腺烯酸)、達唑氧苯(dazoxibe
28、n)及肼苯達嗪等均可抑制TXA2合成。如達唑氧苯選擇性抑制TXA2合成酶，主要作為抗凝藥用于臨床。 (3)TXA2拮抗劑：磺曲苯(sulotroban)為磺胺衍生物，直接拮抗TXA2的作用，抗血小板聚集，延長出血時間。 (4)PGI2類似物：臨床上已使用性質穩(wěn)定的PGl2類似物。Iloprost是PGI2的16-甲基，18-乙炔類似物。具有與PGI2等強度的抑制血小板聚集和擴張心血管作用。Cicaprost具有和Iloprost相似的內在活性，但擴張血管降低血壓和抑制血小板聚集的作用更強。依前列醇鈉、前列地爾和利馬前列素等均為PGI2類似物。,.,(二)影響EDRFNO的合成釋放 血管的舒縮狀
29、態(tài)是體內舒血管物質(如PGI2、EDRFNO、CGRP等)和縮血管物質(如ET、血管緊張素、NA、升壓素等)抗衡的結果。VEC受損，NO的基礎釋放減少，可使血壓持續(xù)升高，出現(xiàn)高血壓；婦科病的子癇前期腎小球及臍VEC病變，NO釋放減少，伴有高血壓。冠心病、動脈粥樣硬化、肺動脈高壓和高血脂癥均伴有VEC釋放EDRFNO障礙。但在中毒性休克時，細菌內毒素作用于巨噬細胞、VEC與血管平滑肌細胞的相應的受體，誘導iNOS的基因表達，產生大量的NO，引起低血壓。下列藥物可影響EDRFNO的釋放： 1、L-精氨酸：合成NO的特異化學前體 。 2、NO供體：硝酸甘油、硝普鈉等的擴血管作用是它們釋放NO的結果。
30、 3、NOS抑制劑。,.,(三)降低ET的效應 正常血漿ET水平很低，而在高血壓、肺高壓、冠心病、心肌梗死、急性腎功能衰竭和蛛網膜下腔出血等病人血漿中ET水平顯著增加。提示ET可能在這些疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。內皮素的拮抗劑已成為研究的熱點并取得了重大的進展。選擇性ETA受體拮抗劑，如BQ-123、FRl39317、TTA386有望用于防治腎衰和冠脈與腦血管痙攣；選擇性ETB受體拮抗劑，如IRL-1038對支氣管哮喘有治療作用。有資料表明，非選擇性ET受體拮抗劑，如PDl42893、R046-2005、FR901367、PDl42893、TM-ET-1能降低血壓，減少血管痙攣。現(xiàn)證明，血
31、漿中ET-l水平升高與動脈硬化（AS）的發(fā)病有關，所以用ET受體拮抗劑阻斷ET-1對VSMCs的增殖作用，有利于防治AS。,.,(四)減弱血管緊張素的效應 (1)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEl)：代表藥物有卡托普利、依那普利、賴諾普利等。具有廣乏的藥理作用：舒張血管，降低血壓；增加心腦腎的血流量；抗心血管病理性的重構；保護VEC。臨床用于治療高血壓、充血性心衰、心肌缺血、腦缺血、AS等。其機制與血管內皮細胞有關。高血壓是AS的危險因素之一，卡托普利降低血壓有抗AS作用；而對非高血壓患者有抗AS作用，ACEI通過抑制Ag的產生，抑制VSMC的遷移和增殖，同時抑制激肽酶，保護緩激肽，再通過2激肽
32、受體產生NO及PGl2，發(fā)揮保護動脈內皮和擴張血管作用。 (2)Ang受體(AT)：拮抗劑分三大類：AT1受體拮抗劑、AT2受體拮抗劑與ATlAT2受體拮抗劑。ATl和(或)AT1AT2受體拮抗劑可用于高血壓、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、腦卒中、AS及血管成形術后的再狹窄等心血管疾病的預防。對AT2受體拮抗劑了解較少。,.,(五)鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑在臨床用于抗高血壓、保護缺血心肌和腦組織、抗心律失常、抗慢性心功能不全和抗AS等。其機制與VEC有關。鈣通道阻滯劑具有很好的抗AS作用，主要用于防止新的血管損傷形成，延緩AS的發(fā)展過程。依拉地平、馬尼地平、地爾硫蕈和維拉帕米等均有抗AS作用。但這類藥物降壓作用明顯，對非高血壓病人，用于防治AS不能推廣。 鈣通道阻滯劑抗動脈硬化的機制是多方面的。 影響脂代謝； 抗氧化； 抗血小板：降低血小板的粘附、聚集和血栓形成，恢復PGI2與TXA2平衡； 抑制VSMC的增殖，阻滯VSMC向內膜的遷移增殖。,
第四節(jié) 血管內皮細胞與臨床
