納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇ppt課件

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1、納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇 （ nab -Paclitaxel， Abraxane） 唯一 應(yīng)用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物 1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制 白蛋白結(jié)合型紫杉醇的 相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù) -乳腺癌數(shù) -非小細(xì)胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小結(jié) 目錄目錄 2 nab-paclitaxel 研發(fā)背景 （ nanoparticle albumin-bound paclitaxel） 紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，對多種惡性腫瘤顯示出 較肯定的臨床療效。也是 乳腺癌 、 卵巢癌和非小細(xì) 胞肺癌標(biāo)準(zhǔn) 治療 方案 的主要構(gòu)成成分 傳統(tǒng)紫杉 類藥物 的局限性 紫杉類藥物 難 溶于水

2、， 因此 需要特殊的 溶劑 (有毒 )： CrEL(聚乙烯蓖麻 油 )，用于 溶解紫杉醇 吐溫 80(美洲卜內(nèi)門公司 )，用于 溶解多西他賽 3 紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是 高度不溶于水 , 需要 使用 助溶劑 （如聚乙烯蓖麻油等），其導(dǎo)致： 降低化療療效 溶劑膠束包裹了紫杉醇 增加毒性反應(yīng) 超敏反應(yīng) 增加骨髓抑制 神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng) 使用不方便 需要常規(guī)支持治療 溶劑可使增塑劑濾出 改變生物利用度 可能與缺乏劑量依賴性抗腫 瘤活性有關(guān) 影響合并用藥的療效 延長輸液時(shí)間 需要特殊的輸液管道 激素預(yù)處理 生長因子支持 延長神經(jīng)病變的持續(xù)時(shí)間 體液潴留 4 1. Aapro et al.

3、EJC Suppl. 2008;6:311 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219 大的膠束 溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成 循環(huán)中的膠束將 使紫杉醇 困 在血漿中 導(dǎo)致非線性藥代動(dòng)力學(xué)， 致使紫杉醇 的抗 腫瘤 活性 不是劑量依賴性的 對照組血漿 血漿 溶劑型 紫杉醇 5 利用獨(dú)特的納米技術(shù)使疏水性 紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無需使用有毒溶 劑 利用了 白蛋白天然的獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 (gp60-窖蛋白 -SPARC)，使紫杉醇 更多分布于腫瘤組織，達(dá)到 更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度 白蛋白 紫杉醇 納米白蛋白紫 杉醇顆粒 6 2D概念圖

4、納米白蛋白紫杉醇（ Abraxane）：第一個(gè)基 于納米技術(shù)平臺無需溶劑的靶向化療藥物 白蛋白紫杉醇 獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和生物學(xué)分布 與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇 : 線性藥代動(dòng)力學(xué) 1 Cmax增加約 10倍， AUC高約 3倍 2 與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力 單層內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸穿透能力更強(qiáng) 3 腫瘤中紫杉醇的濃度增加 33% 3 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受體 SPARC和其他細(xì)胞 外白蛋白結(jié)合顆粒 白蛋白與受體結(jié)合， 觸發(fā)胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用 白蛋白和紫杉醇通過 囊泡的攜帶穿過 血管的內(nèi)皮細(xì)胞 囊泡排空入內(nèi)皮下 空間，完成胞吞作用 腫瘤細(xì)胞 內(nèi)皮下空間 成纖維細(xì)胞

5、 內(nèi)皮細(xì)胞 1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006 7 關(guān)于 SPARC在白蛋白結(jié)合型紫杉醇功能中重要性的研究正在進(jìn)行中 白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機(jī)制 8 溶解 白蛋白結(jié)合 型紫杉醇 白蛋白與受 體結(jié)合 白蛋白和紫杉醇 通過小泡被轉(zhuǎn)運(yùn) 小泡向內(nèi)皮下 空間排空 腫瘤細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 體內(nèi)分布 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受體 SPARC和其他細(xì)胞外基質(zhì)中的白蛋白結(jié)合蛋白 白蛋白 平均大小 130 nm 紫杉醇 進(jìn)入血液 循環(huán) 腫瘤血管內(nèi)皮 細(xì)胞 紫杉醇白蛋白 SPARC 腫瘤間質(zhì) gp60 受體 由 gp60受

6、體和窖蛋白介 導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 濃度低于閾值時(shí)，分散溶解為獨(dú)立 的白蛋白結(jié)合型紫杉醇復(fù)合體 白蛋白 -紫杉 醇復(fù)合物 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 隨著與 SPARC的結(jié) 合而在腫瘤中累積 SPARC 腫瘤細(xì)胞 紫杉醇誘導(dǎo)腫 瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞膜穴樣 凹陷和囊泡 nab-paclitaxel 獨(dú)特的作用機(jī)制： 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與靶向腫瘤的過程 與 gp60受體結(jié)合 激活 caveolin-1形成 囊泡穿過內(nèi)皮細(xì)胞 與 SPARC結(jié)合 進(jìn)入腫瘤細(xì)胞 誘導(dǎo)凋亡 9 白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比， 游離紫杉 醇的暴露更高 白蛋白結(jié)合型 紫杉醇的游離 紫杉醇峰濃度 高 10倍 1，可達(dá) 到更高的腫瘤 積聚 2 與白蛋

7、白結(jié)合 型紫杉醇相比 ，注射后紫杉 醇從蓖麻油膠 束內(nèi)的釋放更 為緩慢 10 1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324. 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 白蛋白為 基礎(chǔ)的顆粒 傳統(tǒng) 紫杉醇 蓖麻油 溶劑膠束 紫杉醇 白蛋白 白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，起始的游 離紫杉醇藥物暴露更高 白蛋白紫杉醇的 溶解更快 ，游離紫杉醇濃度的達(dá)峰時(shí)間更早 ,更快分布到組織 白蛋白紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度約為傳統(tǒng)紫杉醇的 10倍（ 1284

8、vs 122 ng/ml, P16周 ) Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D: n = 74) 300 mg/m2 q3w (A: n = 76) 100 mg/m2 qw 3/4 (B: n = 76) 150 mg/m2 qw 3/4 (C: n = 74) A 對比 D NS 83% 91% 69% 72% B 對比 D P = 0.009 C 對比 D P = 0.005 A 對比 B: NS A 對比 C: P = 0.014 B 對比 C: NS 白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS, 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3

9、611-9.32 0 3 6 9 12 15 18 21 24 月月 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 未進(jìn)展比例未進(jìn)展比例 白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇 300 mg/m2 q3w (A) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇 100 mg/m2 qw (B) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇 150 mg/m2 qw (C) 多西他賽多西他賽 100 mg/m2 q3w (D) 療法 中位 PFS (月 ) 與多西他賽 對比的 P值 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (A) 300 mg/m2 Q3W 10.9 NS 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (B) 100 mg/m2 QW 3/

10、4 7.5 NS 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (C) 150 mg/m2 QW 3/4 14.6 P = 0.012HR = 0.568 多西他賽 (D) 100 mg/m2 Q3W 7.8 N/A A vs B; P = 0.076, HR = 0.702 B vs C; P = 0.001; HR = 1.972 白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 研究者評價(jià)的 PFS Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9. 白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 CA024 最終生存數(shù)據(jù) 中位 OS (月 ) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 多

11、西他賽 300 mg/m2 q3w (n = 76) A 100 mg/m2 qw (n = 76) B 150 mg/m2 qw (n = 74) C 100 mg/m2 q3w (n = 74) D P HR 研究者評估 27.7 22.2 33.8 26.6 總體 : 0.047 C vs B: 0.008 C vs D: NS - 0.575 0.688 研究者評估的 150 mg/m2 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比 100 mg/m2 組顯示中位總生存期 顯著延長 150 mg/m2 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比多西他賽組的中位總生存期更長，但差異無統(tǒng) 計(jì)學(xué)顯著性 白蛋白結(jié)合型紫

12、杉醇 150 mg/m2 組與 100 mg/m2 組的總生存期獲益在各亞組中保持一致 : 年齡 5% 的 3 級非血液學(xué) AEb , % 疲乏 外周神經(jīng)病變 c 腹瀉 17 17 6 7 1.1-2 x ULN) 計(jì)劃 N = 514 未經(jīng)化療的患者 ECOG PS 0-1 IV期皮膚惡黑 可測量病灶 LDH 2.0 x ULN 目前無腦轉(zhuǎn)移 納米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 150 mg/m2 IV 第 1, 8, 15天 , 28天為一個(gè)周期 達(dá)卡巴嗪 (DTIC) 1000 mg/m2 IV, 第 1天 , 21天為一個(gè)周期 兩組均每 8周進(jìn)行一次 CT掃描 入組時(shí)間 2009年 4月

13、 2011年 6月 ; 數(shù)據(jù)截止 2012年 6月 30日 持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性反應(yīng)，或由患者 /研究者決定 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, 乳酸脫氫酶 ; ULN, 正常值上限 研究終點(diǎn) 主要療效終點(diǎn) PFS 的盲態(tài)放射學(xué)評估 , RECIST v1.0 次要療效終點(diǎn) OS 其他終點(diǎn)包括 ORR, DCR 安全性 /毒性 , NCI CTCAE v3 對于 PFS分析， 514例患者中發(fā)生 379次事件時(shí)，提供 80%的把握度以檢測出 HR= 0.750 (雙側(cè) = 0.049) 在 PFS最終分析時(shí)進(jìn)行中期 OS

14、分析 用分層 log-rank分析檢測治療組間 PFS和 OS的差異；用卡方檢驗(yàn)分析 ORR和 DCR 對 ITT人群進(jìn)行有效性評估，對治療人群進(jìn)行安全性評估 統(tǒng)計(jì)分析 ITT, intent-to-treat; NCI CITCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR, hazard ratio; ORR, objective response rate; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 基線信息 總

15、數(shù) /例數(shù) 中位 PFS (月 ) 95% CI 264/152 4.8 3.7 - 5.5 265/170 2.5 2.0 - 3.6 白蛋白紫杉醇 達(dá)卡巴嗪 無進(jìn)展生存概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 HR = 0.792 95.1% CI (0.631 - 0.992) P = 0.044 獨(dú)立放射學(xué)評估的 PFS 36 白蛋白 紫杉 醇 達(dá)卡巴嗪 264 265 128 95 49 42 26 31 9 17 5 11 2 6 1 3 1 2 0 1 0 1 0 1 0 0 月 # at Risk C

16、I, confidence interval 總數(shù) /例數(shù) * 中位 OS (月 ) 95% CI 264/162 12.8 11.3 - 14.6 265/176 10.7 9.6 - 12.5 白蛋白紫杉醇 達(dá)卡巴嗪 預(yù)期生存期 HR = 0.831 99.9% CI (0.578 - 1.196) P = 0.094 OS: 計(jì)劃的 中期分析 白蛋白紫杉醇 達(dá)卡巴嗪 264 265 240 228 195 184 165 144 128 110 81 80 46 44 28 28 19 18 10 10 4 6 1 2 0 0 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6

17、 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 月 #. at Risk * 在分析 PFS 時(shí) , 64% 的患者達(dá)到 OS 研究后治療 nab-P DTIC BRAF 抑制劑 , % 伊匹單抗 , % 12 29 9 31 根據(jù) BRAF分組的 PFS 和中期 OS BRAF 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 達(dá)卡巴嗪 (n = 265) HR (nab- P/DTIC) P值 野生型 N 中位 PFS, 月 中位 OS, 月 116 5.4 12.7 108 2.5 11.1 0.715 0.845 0.088 0.330 V600E 突變型 N 中位 PFS, 月 中位

18、OS, 月 65 5.3 16.9 67 3.5 11.2 0.883 0.688 0.656 0.132 未知分型 N中位 PFS, 月 中位 OS, 月 83 3.7 11.1 90 2.2 9.9 0.684 0.837 0.0660.381 其他有效性終點(diǎn) 盲態(tài)放射學(xué)評 估 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 達(dá)卡巴嗪 (n = 265) 緩解率比 (Pnab- P/PDTIC) P-值 ORR, % (95% CI) 15 (10.5, 19.1) 11 (7.5, 15.1) 1.305 (0.837, 2.035) 0.239 DCR, % (95% CI) 39 (32.8,

19、44.5) 27 (21.5, 32.1) 1.442 (1.123, 1.852) 0.004 PR, % 15 11 SD 16 周 , % 24 15 最佳緩解 0.0017* PR, % 15 11 SD, % 25 16 PD, % 35 48 0.005* 無法評估 , % 25 25 P, proportion of improved patients; PD, progressive, disease; SD, stable disease * 確認(rèn)的 PR + SD + PD * 兩組 PD 率的比較 HR 0.5 1.0 1.5 2.00 所有患者 年齡 1.1 - 2 X

20、 ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 DTICnab-P nab-P 例數(shù) / 總數(shù) DTIC 例數(shù) / 總數(shù) HR 152 / 264 170 / 265 0.792 87 / 154 92 / 135 0.745 65 / 110 78 / 130 0.787 94 / 173 116 / 174 0.659 58 / 91 54 / 91 1.004 62 / 115 75 / 116 0.837 67 / 114 71 / 114 0.702 23 / 35 24 / 35 1.039 14 / 27 12 / 21 0.614 38 / 66

21、39 / 69 1.027 100 / 171 119 / 175 0.734 77 / 138 87 / 139 0.782 42 / 72 42 / 69 0.763 32 / 51 40 / 56 0.841 68 / 116 65 / 108 0.715 35 / 65 44 / 67 0.883 49 / 83 61 / 90 0.684 獨(dú)立評估的 PFS - 亞組 nab-P 例數(shù) / 總數(shù) DTIC 例數(shù) / 總數(shù) HR 162 / 264 176 / 265 0.831 90 / 154 90 / 135 0.832 72 / 110 86 / 130 0.905 107 /

22、 173 112 / 174 0.891 55 / 91 64 / 91 0.699 76 / 115 78 / 116 0.947 63 / 114 70 / 114 0.779 23 / 35 28 / 35 0.649 13 / 27 9 / 21 0.773 35 / 66 42 / 69 0.867 114 / 171 125 / 175 0.818 80 / 138 77 / 139 0.974 46 / 72 52 / 69 0.659 35 / 51 46 / 56 0.812 73 / 116 73 / 108 0.845 34 / 65 47 / 67 0.688 55 /

23、 83 56 / 90 0.837 0.5 1.0 1.5 2.00 DTICnab-P HR OS 中期分析 亞組 所有患者 年齡 1.1 - 2 X ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 各例患者的腫瘤目標(biāo)病灶緩解情況 白蛋白紫杉醇 (n = 233, 平均 = -4.23, SD = 36.31) 達(dá)卡巴嗪 (n = 224, 平均 = 10.46, SD = 46.08) 成對 t檢驗(yàn)的 P = 0.0002 患者 最大腫瘤縮小比例 220 200 160 140 100 80 60 120 180 40 20 0 -20 -40 -60 -80

24、-100 0 50 100 150 200 250 治療暴露 劑量減量 變量 白蛋白紫杉 醇 (n = 257) 達(dá)卡巴嗪 (n = 258) 方案計(jì)劃劑量 , 中位 % 最小，最大 97.7 49.9, 105.0 100.0 48.0, 105.0 劑量強(qiáng)度，中位 mg/m2/周 最小，最大 146.5 74.9, 157.5 333.3 160.1, 350.0 治療持續(xù)時(shí)間，中位周 * 最小，最大 11.1 0, 88 6.4 0, 106 至少經(jīng)歷一次減量的患者比例， % 32 20* 白蛋白紫杉醇 : 28天為一個(gè)周期 ; 達(dá)卡巴嗪 : 21天為一個(gè)周期 白蛋白紫杉 醇 (n =

25、257) 達(dá)卡巴嗪 (n = 258) 至少 1 種 TRAE的患者比例 , % 至少 1 種嚴(yán)重 TRAE的患者比例 , % 50 9 28 7 血液學(xué)不良事件 , %* 中性粒細(xì)胞減少 白細(xì)胞減少 淋巴細(xì)胞減少 血小板減少 貧血 20 12 8 0 2 10 7 11 6 5 非血液學(xué)不良事件 , %* 周圍神經(jīng)病變 * 乏力 脫發(fā) 25 8 5 0 2 0 神經(jīng)病變 , 中位天數(shù) 發(fā)生時(shí)間 改善 1級的時(shí)間 改善至 1級的時(shí)間 101 28 67 - - - 發(fā)生率 5% 的 3 級以上治療相關(guān)不良事件 （ TRAE） * 除淋巴細(xì)胞減少外，均 P 0.05 * 除 2例外，神經(jīng)病變均為

26、 3級 總 結(jié) 卵巢癌 卵巢癌早期發(fā)生盆腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，除少數(shù)僅限于卵巢的腫瘤 外，大部分手術(shù)難以根除，需術(shù)后輔助化療或選擇性輔以 放療 外科治療目的：采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或腫瘤大塊切除術(shù)盡 量徹底切除腫瘤；復(fù)發(fā)病人可二次行減滅術(shù)，但僅對腫瘤 基本切凈且化療敏感的病人有益 標(biāo)準(zhǔn)化療方案為卡鉑 +紫杉類 的聯(lián)合化療 6-9個(gè)周期，初始 化療完全緩解的患者還可追加 12周期 初始化療后復(fù)發(fā)卵巢癌治療 對于 經(jīng)過兩種化療方案仍無臨床獲益 （難治性） 或腫瘤在 6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā) （鉑類耐藥） 的患者， 可改變紫杉醇給藥方案 或采用非鉑類化療方案（多西他賽、吉西他濱、蒽環(huán)類） 而 6個(gè)月以后復(fù)發(fā)的患者 （鉑類敏

27、感） 可此 再次采用鉑類 + 紫杉類 的化療方案 ABX 卵巢癌數(shù)據(jù) 鉑類敏感 3周單藥 單周聯(lián)合卡鉑 鉑類耐藥 單周 單周聯(lián)合貝伐 2011起 NCCN指南推薦 Abraxane 用于卵巢癌 /輸卵管癌 /腹膜癌的治療 有潛在活性的藥物： 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 ABX 二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的 II 期研究 單組的日本 II 期研究 入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué) /細(xì)胞學(xué)證實(shí) 胃腺癌 ， 一次含 5-FU的化療 失敗， PS 0-2，器官功能正常 主要終點(diǎn)： ORR 次要終點(diǎn)： PFS、 OS、安全性 Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as a

28、n every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 經(jīng)過一次含 5-FU 化療后失敗 的轉(zhuǎn)移性胃癌患者 N=56 ABX 260 mg/m2 d1, q3w 至進(jìn)展或不可耐受毒性 ABX 二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的 II 期研究 患者特征 中位年齡 63.5；男 /女： 43/13； PS 0/1/2:

29、33/23/0；有 /無原發(fā)灶 : 21/35 療效結(jié)果 ORR 27.8% DCR 59.3% 中位 PFS 2.9個(gè)月，中位 OS 9個(gè)月 安全性結(jié)果 3/4 級 AE 發(fā)生率：淋巴細(xì)胞減少 10.9%，中性粒細(xì)胞減少 49.1%，白細(xì)胞減少 20.0%，外周神經(jīng)病變 23.6% Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refrac

30、tory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 總 結(jié) nABX去除了傳統(tǒng)紫杉醇溶劑帶來的種種弊端，具 有三高一低（高劑量、高腫瘤組織分布、高療效 和低毒性）及使用方便（不需預(yù)處理、 30分鐘輸 完）的優(yōu)勢。 n研究數(shù)據(jù)表明 ABX在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等方面有很強(qiáng)的 抗腫瘤活性和臨床應(yīng)用前景。 謝 謝！ Backup slide： ABX對比脂質(zhì)體紫杉醇 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 脂質(zhì)體紫杉醇 適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況 美國、中國、日本及歐洲 40多國 僅中國 適應(yīng)癥批準(zhǔn)劑量 260 mg/m2 135-175mg/m2 預(yù)處理 不需要 需要 輸注時(shí)間 30分鐘 3小時(shí) 臨床研究情況 全球多項(xiàng) III 期研究，中國 II 期橋接研究 ，以及國際大量 II 期研究 無 III期研究，僅國內(nèi)有一些 II 期研究 相比溶劑型紫杉醇療效是 否提高 是 否 腫瘤組織選擇性 有腫瘤組織選擇性，獨(dú)特的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制， 腫瘤組織濃度提高 33% 無腫瘤組織選擇性，被動(dòng)濃 集于肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) ，長期使用對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 有損害