喹諾酮類抗菌藥物合理使用的理性思考

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1、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)呼吸病研究所,何 禮 賢,喹諾酮類抗菌藥物合理使用的 理性思考,,呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用指征的演變 莫西沙星治療CAP的新證據(jù)及其意義 如何看待喹諾酮類藥物的附加損害 喹諾酮類藥物應(yīng)用中值得注意的問(wèn)題,美國(guó)CDCPRSP WG R-FQs應(yīng)用指征限于：,1.內(nèi)酰胺類過(guò)敏； 2.內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類治療無(wú)效； 3.確診PRSP感染（MIC4g/ml） 理由：FQs容易耐藥，且多交叉耐藥,Heffelfinger JD, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408,IDS

2、A 2003年 CAP指南門(mén)診治療,IDSA 2003年 CAP指南門(mén)診治療,普通內(nèi)科病房 最近未用AB：呼吸喹諾酮， 新大環(huán)內(nèi)酯-內(nèi)酰胺 最近用過(guò)AB：新大環(huán)內(nèi)酯類 -內(nèi)酰胺， 呼吸喹諾酮,IDSA 2003年 CAP指南住院治療,ICU,IDSA 2003年 CAP指南住院治療,ERS 成人下呼吸道感染治療指南,Eur Respir J 2005; 26: 11381180,國(guó)外最新指南推薦意見(jiàn),*既往3月使用過(guò)抗菌藥物,我國(guó)最新指南推薦意見(jiàn),1st Penicillin Patient Treated,第一例青霉素耐藥報(bào)導(dǎo),紅霉素發(fā)現(xiàn) 1952年,第一例紅霉 素耐藥報(bào)導(dǎo),Cip

3、ro FDA Approved (Bayer),First Levo US Resistant isolate Report,肺炎鏈球菌耐藥時(shí)間線,24yrs,15yrs,2yrs,“莫西沙星被證實(shí)可以同時(shí)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II、拓樸異構(gòu)酶IV 而發(fā)揮抗菌功效。因此，我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了可用于臨床的、 具有雙重靶位作用，耐藥產(chǎn)生低且安全性好的氟喹諾酮類藥物?！?Fisher,Heaton等 ，2004,莫西沙星-真正雙重靶位作用的喹諾酮,J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004,,,,,,MIC（m

4、ultiple of wildstainforQA）,,cross-resistance,parallel（A-B）,dissociated（A-C）,1,4,16,,,,,,,,,,,,,,,wild,wild,wild,1st step mutant,1st step mutant,2nd step mutant,2nd step mutant,2nd step mutant,QA,QB,QC,CMI 2005;11:262,交叉耐藥是限制新喹諾酮類臨床使用的主要擔(dān)心和顧慮。 8-甲氧基FQs（莫西、加替）減少耐藥突變的選擇，可以是耐藥分離，而不是平行交叉耐藥，因

5、此可以減少對(duì)交叉耐藥的擔(dān)心和顧慮 CMI 2005;11:256-280,年度報(bào)告無(wú)莫西沙星耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)： 王輝于2007年發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示：莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌(包括PRSP)的敏感率為100% 加拿大連續(xù)9年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，莫西沙星對(duì)呼吸道致病菌耐藥率低,莫西沙星對(duì)呼吸道致病菌耐藥率低,Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006,% Resistant,莫西沙星,左氧氟沙星,,,社區(qū)獲得性呼吸道感染致病菌藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果,莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌耐藥菌株的敏感率為100,王輝等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2007年11月第11期第1243頁(yè)-12

6、47頁(yè),Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006,莫西沙星的使用可能會(huì)降低耐藥,總體氟喹諾酮使用量,左氧氟沙星使用量,莫西沙星使用量,左氧氟沙星耐藥率,,10000/人處方量,耐藥菌株(%),,莫西沙星耐藥率,抗菌譜廣，可覆蓋呼吸道感染常見(jiàn)致病菌（包括非典型病原體） 對(duì)肺炎鏈球菌高度敏感（包括耐藥肺炎鏈球菌） 充分的證據(jù)表明單用新呼吸氟喹諾酮較單用大環(huán)內(nèi)酯或頭孢菌素能顯著降低病死率 對(duì)嚴(yán)重感染，包括肺炎鏈球菌肺炎菌血癥效果明顯。 2008 新版 Fishmans 肺病學(xué)寫(xiě)道：組織濃度高，臨床療效好于藥敏的預(yù)期。,Update of

7、Practice Guidelines for the Management of CImmunocompAdults IDSA guidelines .CID.2003,指南推薦的理論依據(jù),評(píng) 述,目前水平下經(jīng)驗(yàn)性治療是客觀需要和現(xiàn)實(shí)的選 擇。要提倡經(jīng)驗(yàn)性治療和靶向治療的結(jié)合。 藥敏（折點(diǎn)）還不是完全意義上的科學(xué)， 參考或重要參考意義，但畢竟僅是參考。 將藥敏當(dāng)政策、當(dāng)令箭 , 是一種淺薄。,Breakpoint setting is still not an exact science,,呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用指征的演變 莫西沙星

8、治療CAP的新證據(jù)及其意義 如何看待喹諾酮類藥物的附加損害 喹諾酮類藥物應(yīng)用中值得注意的問(wèn)題,覆蓋非典型病原體患者死亡率較不覆蓋組死亡率低7,P<0.01,Forest WA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.,N=2220,N=658,未覆蓋,覆蓋,死亡率(%),經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合氟喹喏酮類等可覆蓋非典型病原體抗菌藥物可降低患者死亡率,MOTIV 研究,目的：莫西沙星 vs 頭孢曲松左氧氟沙星的療效 方法 雙盲RCT 733例中重度CAP患者 莫西組368例 ，莫西400 mg IV/PO q.d. 對(duì)照組36

9、5例，頭孢曲松2 g q.d.左氧氟沙星500 mg b.i.d. 療程714天,MOTIV: 研究設(shè)計(jì),,,,,,,,,,治療前,治愈訪視 治療后 第57天,第35天,,,分 層,隨 機(jī) 化,PSI IV 46:000000,莫西沙星治療中重度CAP患者臨床治愈率與對(duì)照組相當(dāng),,TARGET 研究: 莫西沙星 i.v. 治療 CAP,開(kāi)放的多中心III期試驗(yàn) 莫西沙星 400 mg 每日一次與阿莫西林/克拉維酸 1.2 g 每日3次 +/- 克拉霉素 500 mg每日2次， 714 天療程 后續(xù)靜脈/口服治療 入選標(biāo)準(zhǔn) 門(mén)診肺炎患者或入院48小時(shí)之內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肺炎病人,,Finch R,

10、et al. AAC 2002;46:1746-54,TARGET 研究: 莫西沙星靜脈給藥治療 CAP 有效性 (2),其它有效性數(shù)據(jù) (PP 人群),* includes missing/not evaluable cases; non-responders included in test-of-cure; ** test-of-cure = 5-7 days after end of treatment; *** days 21-28 after end of treatment,TARGET study:莫西沙星靜脈給藥治療 CAP 細(xì)菌學(xué)效果,可進(jìn)行細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)人群的治愈試驗(yàn)的細(xì)菌學(xué)

11、效果 (治療后57天),* statistically significant P < 0.05,評(píng) 述,CAP治療一直存在爭(zhēng)議： 覆蓋非典型病原體是用RFQs還是MAL？ 單藥治療還是聯(lián)合治療？ 上述研究提供了新證據(jù)。 雖然最近有研究提示聯(lián)合MAL 降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但僅是回顧的。 FQs同時(shí)作用于胞外和胞內(nèi)病原體，其重要意義在臨床上得到證明和價(jià)值體現(xiàn)。,細(xì)菌性肺炎是否需要覆蓋不典型病原體,1998 2001 年2,209 住院病人血培養(yǎng)陽(yáng)性細(xì)菌性肺炎 Results: 起始抗菌藥物治療覆蓋不典型病原體是獨(dú)

12、立的降低30-day死亡率 (OR 0.76; 95%CI, 0.590.98; p=0.03) 30d出院率 (OR, 0.67; 95% CI, 0.510.89; p=0.02)相關(guān)因素 進(jìn)一步分析有益的抗菌藥物是大環(huán)內(nèi)酯類而不是氟喹諾酮類或四環(huán)素類 .大環(huán)內(nèi)酯類降低住院死亡風(fēng)險(xiǎn) (OR, 0.59; 95% CI, 0.40 to 0.88;p=0.01), 30-day 死亡率 (OR, 0.61; 95% CI, 0.43 to 0.87; p=0.007), 和 30d出院率(OR, 0.59; 95% CI, 0.420.85; p=0.004).,(CHEST 2007; 1

13、31:466473),,呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用指征的演變 莫西沙星治療CAP的新證據(jù)及其意義 如何看待喹諾酮類藥物的附加損害 喹諾酮類藥物應(yīng)用中值得注意的問(wèn)題,抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性,MRSA,VRE,產(chǎn)ESBLs 菌株,MDR銅綠假單胞菌,MDR不動(dòng)桿菌,難辨梭狀芽孢桿菌 （CDAD）,,,,,,四代頭孢菌素 (頭孢吡肟),碳青霉烯類 (亞胺培南/美羅培南),三代頭孢菌素,喹諾酮,極少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道哌拉/他唑巴坦的使用與上述耐藥菌株的發(fā)生相關(guān),真菌的定植和感染,,FQ與MDRP的相關(guān)性,一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRP）產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素 結(jié)果:,

14、結(jié)論：喹諾酮類藥物與產(chǎn)生MDR銅綠假單胞菌 具有相關(guān)性,Emer Infect Dis 2005,11:1197-1204,Emer Infect Dis 2005;11:1197-1204,哌拉/三唑巴坦可減少VRE定植和感染,干預(yù)研究減少頭孢他啶用量,增加哌拉/三唑巴坦用量,哌拉/三唑巴坦替換三代頭孢菌素,可降低VRE的檢出率,Bradley SJ,et al.J Antimicrob Chemother. 1999 Feb;43(2):261-6.,巴塞羅那某醫(yī)院抗菌藥物干預(yù)研究,,,,哌拉/三唑巴坦替換三代頭孢和亞胺培南,可降低ESBLs菌株檢出率,Pena, et al

15、. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8,,,J Infect Dis 2004;189:1113-8,厄他培南: 在OASIS I 亞研究中發(fā)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)最小,DiNubile MF et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443449.,厄他培南,哌拉西林/他唑巴坦,百分比,基線 治療結(jié)束 治療后2周,,,,,,,,,0,2,4,14,0%,,,6,8,,,% 耐藥,% 產(chǎn)ESBL菌,% 耐藥,10,12,,,(n=162),(n=155),(n=133),(n=133),(n=155),(n=

16、162),(n=160),(n=156),(n=133),(n=133),(n=156),(n=160),,,,,,,,,,,0.6%,0%,0%,0.6%,0.8%,0.6%,0.6%,0.8%,12.2%,4.5%,2.6%,% 產(chǎn)ESBL菌,% 耐藥人群,% 產(chǎn)ESBL菌,% 耐藥人群,評(píng) 述,抗菌藥物附加損害值得高度關(guān)注，但目前的研究資料混亂，存在很大偏倚。 生態(tài)研究需要新思路 新方法 新設(shè)計(jì)。 不應(yīng)藉此進(jìn)行商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)和攻訐。,,呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用指征的演變 莫西沙星治療的新證據(jù)及其意義 如何看待喹諾酮類藥物的附加損害 喹諾酮類藥物應(yīng)用中值

17、得注意的問(wèn)題,不能排除結(jié)核的情況下使用喹諾酮要慎重,馬里蘭州回顧性隊(duì)列研究 33個(gè)培養(yǎng)確認(rèn)的肺結(jié)核，16 (48%)個(gè)接受氟喹諾酮治療 接受氟喹諾酮治療組從起始治療到開(kāi)始抗結(jié)核治療的時(shí)間為21 days ( 5-32 days); 而不接受組為5 days (1-16 days; P = .04). 起始未排除結(jié)核情況下，氟喹諾酮藥物治療，延誤抗結(jié)核治療。,Kelly E ,et al. CID2002;34:1607-1612,2007年6月歐州提出莫西沙星有潛在性肝壞死和中毒性表皮松解癥的風(fēng)險(xiǎn) 背景： 近10年安全性回顧研究分析，全球8例口服莫西沙星出現(xiàn)致死性肝損害患者中，5例合并嚴(yán)重的糖

18、尿病、腫瘤或肝硬化；6例同時(shí)接受其它能導(dǎo)致肝損害的藥物治療；3例患者既往接受其他抗生素治療包括阿奇霉素 2002年已更新相關(guān)產(chǎn)品信息 2008年7月24日，歐洲醫(yī)藥管理局對(duì)莫西沙星片劑的安全性重新評(píng)價(jià)，結(jié)論是利益大于風(fēng)險(xiǎn),關(guān)注不良反應(yīng),Lancet 2008 8:83-85,,FDA：莫西沙星發(fā)生嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)與常用抗生素相當(dāng),,莫西沙星上市10年至今，已在109個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)使用，全球超過(guò)9800萬(wàn)患者受益 2008年7月14日，歐洲批準(zhǔn)新適應(yīng)癥：盆腔炎性疾病 2008年7月31日，中國(guó)獲批復(fù)雜性腹腔感染適應(yīng)癥 2006年11月29日起，定期向權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交安全數(shù)據(jù)更新報(bào)告 絕大多數(shù)的不良反應(yīng)為輕到中度（90%），主要為消化道反應(yīng),謝 謝 大 家,