二甲雙胍項(xiàng)目評(píng)估報(bào)告.doc

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1、 項(xiàng)目調(diào)研報(bào)告 項(xiàng)目名稱：二甲雙胍 報(bào)告撰寫人：何彧 評(píng)估日期：2016年11月15日 目 錄 一、二甲雙胍簡(jiǎn)介 1 二、國內(nèi)已上市的二甲雙胍制劑 2 三、申報(bào)注冊(cè) 3 （一）背景 3 （二）國內(nèi)二甲雙胍制劑申報(bào)注冊(cè)情況 4 四、二甲雙胍制劑的相關(guān)臨床研究 6 五、不同劑型單方制劑的區(qū)別 9 （一）已上市劑型對(duì)比 9 （二）二甲雙胍新劑型 9 六、不同組合復(fù)方制劑對(duì)比 10 七、二甲雙胍的其他適應(yīng)癥或藥理作用： 11 （一）二甲雙胍專家共識(shí)中提到的其他作用 12 1、高脂血癥 12 2、非酒精性脂肪性肝病

2、 12 3、多囊卵巢綜合征 13 4、腫瘤 14 5、預(yù)防糖尿病 19 （二）文獻(xiàn)或網(wǎng)絡(luò)報(bào)道的其他作用 19 1、促進(jìn)青少年身高增加 19 2、抗衰老 19 3、減輕體重 20 4、促進(jìn)腦細(xì)胞生長 20 八、總體分析 21 （一）有利因素 21 （二）不利因素 21 （三）開發(fā)建議 22 九、參考文獻(xiàn)： 22 一、二甲雙胍簡(jiǎn)介[1] 二甲雙胍，1995年FDA正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療二型糖尿病，2004年，歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療10歲及以上的二型糖尿病患者，盡管近年來有多個(gè)新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球控制糖尿病的核心藥物，具有良好

3、的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)。二甲雙胍被推薦為治療二型糖尿病的一線首選和全程用藥，無論患者體重超重/肥胖或正常，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療二型糖尿病的首選用藥。二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物，能有效降低糖尿病前期人群發(fā)生二型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長期的有效性，但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)癥 。 二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用，是目前唯一被2013 AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。 二甲雙胍治療糖尿病的作用機(jī)制包括：通過直接抑制肝臟的糖異生降低空腹血糖；通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對(duì)葡萄糖的攝取和利用降低餐后血糖；

4、減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；通過抑制線粒體復(fù)合物I和線粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活A(yù)MPK，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸β氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗；改善胰腺胰島素敏感性，提高β細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答；升高GLP-1水平。 表1 共識(shí)中對(duì)糖尿病外其他疾病獲益的推薦： 推薦內(nèi)容 推薦等級(jí) 心血管益處 二甲雙胍具有明確的心血管保護(hù)作用，二甲雙胍的治療可減少新診斷的二型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) A 降糖外益處 二甲雙胍能夠改善脂肪合成與代謝，改善血脂譜，主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對(duì)HDL-C改變不明顯 C 二甲雙胍

5、對(duì)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝臟血清學(xué)酶譜及代謝紊亂均有顯著改善，但組織學(xué)改變不明顯 C 二甲雙胍沒有治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的適應(yīng)證，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵。二甲雙胍可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干預(yù)(一線治療)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥(二線治療)情況下的一種治療藥物 C 二甲雙胍的使用可能與2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān) C 注：A：強(qiáng)力推薦，證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；C：不作為常規(guī)推薦，有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無法明確風(fēng)險(xiǎn)獲益比 二甲雙胍醫(yī)保：二甲雙胍片（膠囊）、

6、二甲雙胍腸溶片（膠囊）是國家醫(yī)保甲類品種，二甲雙胍緩釋片（膠囊）是國家醫(yī)保乙類品種。復(fù)方制劑均未進(jìn)入國家醫(yī)保，部分復(fù)方是地方醫(yī)保品種。 二甲雙胍基藥情況：片劑、膠囊、腸溶（片劑、膠囊）：0.25g、0.5g，進(jìn)入2012版基藥目錄 二、國內(nèi)已上市的二甲雙胍制劑 目前國內(nèi)已上市的二甲雙胍制劑有單一成分的二甲雙胍制劑及與其他口服降糖藥組成的復(fù)方制劑，單方制劑包括普通片或膠囊，緩釋片或膠囊，腸溶片或膠囊，復(fù)方制劑主要有磺脲類+二甲雙胍，格列奈類+二甲雙胍，噻唑烷二酮類+二甲雙胍，DPP-4抑制劑+二甲雙胍四類，相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量見下表。 表2 國內(nèi)已上市二甲雙胍制劑 通用名 規(guī)

7、格 生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量 國產(chǎn)單方情況 二甲雙胍 原料藥 17 二甲雙胍片 0.25g 109 0.5g 6 0.85g 1 二甲雙胍膠囊 0.25g 2 二甲雙胍緩釋片 0.5g 43 0.25g 4 二甲雙胍緩釋膠囊 0.25g 4 鹽酸二甲雙胍腸溶片 0.25g 8 二甲雙胍腸溶膠囊 0.25g 5 0.5g 1 國產(chǎn)復(fù)方制劑情況 磺脲類+二甲雙胍 二甲雙胍格列本脲膠囊 250mg/1.25mg 17 500mg/2.5mg 2 二甲雙胍格列本脲片 250mg/1.25mg 35 250mg/2.5mg

8、 7 500mg/2.5mg 6 二甲雙胍格列吡嗪片 250mg/2.5mg 9 500mg/2.5mg 2 二甲雙胍格列吡嗪膠囊 250mg/2.5mg 3 二甲雙胍格列齊特片 250mg/40mg 2 格列奈類+二甲雙胍 瑞格列奈二甲雙胍片 1mg/500mg 1 2mg/500mg 1 噻唑烷二酮類+二甲雙胍 吡格列酮二甲雙胍片 15mg/500mg 2 進(jìn)口單方情況 二甲雙胍 原料藥 2 二甲雙胍片 0.5g 1 二甲雙胍緩釋片 0.5g 1 進(jìn)口復(fù)方制劑情況 噻唑烷二酮類+二甲雙胍 二甲雙

9、胍馬來酸羅格列酮片 500mg/2mg 1 1g/4mg 1 DPP-4抑制劑+二甲雙胍 二甲雙胍維格列汀片 850mg/50mg 1 1000mg/50mg 1 西格列汀二甲雙胍片 50mg/500mg 1 50mg/850mg 1 格列奈類+二甲雙胍 瑞格列奈二甲雙胍片 1mg/500mg 1 2mg/500mg 1 三、申報(bào)注冊(cè) （一）背景 2014年11月，CFDA發(fā)布第二批過度過重復(fù)藥品品種目錄，其中有二甲雙胍口服制劑（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制劑， 發(fā)布重復(fù)藥品品種目錄是國家食品藥品監(jiān)督管理總局推進(jìn)藥品注冊(cè)審批制度

10、改革的重要舉措，是調(diào)整藥品審評(píng)審批策略的最新成果，對(duì)引導(dǎo)社會(huì)投資和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級(jí)具有重要指導(dǎo)意義。下一步，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將根據(jù)藥品注冊(cè)審批情況，繼續(xù)完善藥品注冊(cè)信息發(fā)布制度，有效引導(dǎo)藥物研發(fā)的立項(xiàng)和選題，將有限的資源向具有臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥和臨床急需仿制藥的審評(píng)審批傾斜，避免大量重復(fù)研發(fā)和資源浪費(fèi)。 申報(bào)二甲雙胍單方制劑的品種，其承辦日期有在2014年11月后的有6個(gè)（2010年至今有42個(gè)，對(duì)應(yīng)32家企業(yè)），這些均未上市。 該政策對(duì)申報(bào)數(shù)量未見明顯影響。 （二）國內(nèi)二甲雙胍制劑申報(bào)注冊(cè)情況 國內(nèi)新適應(yīng)癥申報(bào)情況：CDE上暫未查到二甲雙胍用于糖尿病外的其他疾病的適應(yīng)癥申報(bào)

11、。 由于二甲雙胍制劑申報(bào)的信息多，僅查詢整理了2010年1月1日至今（2016年11月7日）的申報(bào)注冊(cè)情況。 2010年以來，二甲雙胍制劑申報(bào)的適應(yīng)癥均為糖尿病，未見其他適應(yīng)癥；盡管已有大量二甲雙胍單方制劑上市，但2010年以來仍有新申報(bào)的單方制劑獲批臨床，至今未見其產(chǎn)品上市；2010年以來，二甲雙胍制劑的申報(bào)注冊(cè)以復(fù)方制劑為主，從作用機(jī)制上看包括DPP-4抑制劑+二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍、噻唑烷二酮類+二甲雙胍、SGLT-2抑制劑+二甲雙胍、磺脲類+二甲雙胍和格列奈類+二甲雙胍等。 恩格列凈二甲雙胍片只有進(jìn)口申報(bào)，沒有國內(nèi)仿制。 江蘇恒瑞申報(bào)1.5類新藥瑞格列汀二甲雙

12、胍片，2014年8月完成審評(píng)，未獲批臨床；沈陽藥科大學(xué)申報(bào)1.5類新藥二甲雙胍牛磺酸膠囊，2012年6月完成審評(píng)，未獲批臨床。 日本武田的阿格列汀二甲雙胍片于2013年2月獲批臨床，2015年10月完成三期臨床，但尚未見申報(bào)生產(chǎn)。 從復(fù)方的組成類別上看DPP-4抑制劑+二甲雙胍和磺脲類類+二甲雙胍的數(shù)量較多，從申報(bào)企業(yè)的數(shù)量上看格列奈類+二甲雙胍（瑞格列奈+二甲雙胍，產(chǎn)品已有進(jìn)口和國產(chǎn)上市）的數(shù)量最多，簡(jiǎn)單情況見下表，詳細(xì)情況可點(diǎn)擊表頭超鏈接進(jìn)行查看。 表3 2010年至今二甲雙胍制劑申報(bào)注冊(cè)情況 類別 名稱 國內(nèi)是否已有產(chǎn)品上市 受理號(hào)數(shù)量 申報(bào)企業(yè)數(shù)量 審評(píng)結(jié)論 二甲雙

13、胍單方制劑 二甲雙胍+硬脂酸鎂 否 2 1 基本都已批準(zhǔn)臨床 控釋片 否 1 1 普通片 是 10 6 腸溶片 4 4 腸溶膠囊 4 3 緩釋片 16 13 緩釋膠囊 2 2 腸溶緩釋片 否 3 2 DPP-4抑制劑+二甲雙胍 阿格列汀二甲雙胍片 否 11 6 日本武田已批準(zhǔn)臨床，并完成三期，其他均為申報(bào)臨床，均已獲批 利格列汀二甲雙胍片 否 18 3 勃林格殷格翰生產(chǎn)批件在審評(píng)；其他已批臨床 沙格列汀二甲雙胍片 否 8 3 AstraZeneca AB生產(chǎn)在審評(píng)，其他已批臨床 維格列汀二甲雙胍片 是

14、 12 5 南京優(yōu)科生產(chǎn)批件在審評(píng)，其他臨床已審評(píng)完畢，但未見結(jié)論 西格列汀二甲雙胍片 是 12 5 廣東東陽光藥業(yè)和北京萬生藥業(yè)生產(chǎn)批件已制證完畢，但未見是否批準(zhǔn)，其他臨床已獲批 瑞格列汀二甲雙胍片 否 2 1 恒瑞1.5類新藥未獲批臨床 α-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍 阿卡波糖二甲雙胍片 否 5 3 拜耳已批臨床，海正臨床未批準(zhǔn)，哈爾濱科信必成結(jié)論未見 噻唑烷二酮類+二甲雙胍 吡格列酮二甲雙胍片 是 5 4 均為申報(bào)臨床，均已獲批 SGLT2抑制劑+二甲雙胍 恩格列凈二甲雙胍片 否 10 1 勃林格殷格翰2013年獲得臨床批件，

15、目前驗(yàn)證性臨床在審評(píng) 坎格列凈二甲雙胍片 否 6 2 1家臨床獲批，1家臨床在審評(píng) 磺脲類+二甲雙胍 格列本脲二甲雙胍片 是 1 1 書面發(fā)補(bǔ) 格列吡嗪二甲雙胍片 是 4 3 均已批準(zhǔn)臨床 格列美脲二甲雙胍片 否 11 6 賽諾菲已批生產(chǎn)，但未見上市，其他已批臨床 格列奈類+二甲雙胍 瑞格列奈二甲雙胍片 是 60 33 除江蘇恒瑞外，基本均獲得臨床批件 —— 二甲雙胍牛磺酸膠囊 否 1 1 沈陽藥科大學(xué)1.5類新藥未獲批臨床 四、二甲雙胍制劑的相關(guān)臨床研究 在CDE登記的與二甲雙胍相關(guān)的臨床試驗(yàn)共36個(gè)，其中有13個(gè)

16、是以二甲雙胍或其復(fù)方為試驗(yàn)藥物，其他23個(gè)是以二甲雙胍為對(duì)照藥開展的臨床研究。 表4 以二甲雙胍為試驗(yàn)藥物開展的臨床研究 序號(hào) 登記號(hào) 試驗(yàn)狀態(tài) 藥物名稱 試驗(yàn)通俗題目 申報(bào)單位 第一例受試者入組日期 試驗(yàn)終止日期 對(duì)應(yīng)產(chǎn)品是否已在國內(nèi)上市 二甲雙胍單方制劑的臨床研究 1 CTR20150886 已完成 鹽酸二甲雙胍緩釋片 鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗(yàn) 悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司 2015-12-15 2016-01-07 是 2 CTR20150371 已完成 鹽酸二甲雙胍緩釋片（悅達(dá)寧） 鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試

17、驗(yàn) 悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司 2015-11-03 2015-11-19 是 3 CTR20140002 已完成 鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊 鹽酸二甲雙胍生物等效性試驗(yàn) 咸陽步長制藥有限公司 2013-10-08 2013-12-05 否 4 CTR20131607 進(jìn)行中招募完成 鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊 鹽酸二甲雙胍生物等效性試驗(yàn) 咸陽步長制藥有限公司 2013-10-08 未填寫 否 5 CTR20160145 進(jìn)行中尚未招募 鹽酸二甲雙胍片 鹽酸二甲雙胍片臨床試驗(yàn)研究 石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司 2016-05-25 否 6 CTR2

18、0132364 進(jìn)行中尚未招募 鹽酸二甲雙胍緩釋片 鹽酸二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗(yàn) 北京賽諾源制藥有限公司 未填寫 未填寫 否 7 CTR20132223 進(jìn)行中招募中 鹽酸二甲雙胍腸溶片 鹽酸二甲雙胍腸溶片臨床試驗(yàn)研究 深圳市中聯(lián)制藥有限公司 未填寫 未填寫 否 二甲雙胍復(fù)方制劑的臨床研究 8 CTR20132231 已完成 利格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑 評(píng)價(jià)利格列汀復(fù)方作為糖尿病初始治療的有效性和安全性 勃林格殷格翰 2012-10-15 2014-06-03 否 9 CTR20140374 已完成 Empagliflo

19、zin 12.5 mg/二甲雙胍 850 mg固定劑量復(fù)方片 Empagliflozin/二甲雙胍復(fù)方片與單藥聯(lián)合服用的相對(duì)生物利用度研究 勃林格殷格翰 2014-06-04 2014-09-30 否 10 CTR20130254 已完成 SYR-322MET Tablets 阿格列汀和二甲雙胍合用對(duì)糖尿病患者安全性有效性研究 日本武田 2013-08-27 2015-09-02 否 11 CTR20132709 進(jìn)行中招募中 鹽酸二甲雙胍格列本脲胃腸復(fù)合型膠囊 腸復(fù)合型膠囊人體生物等效性研究方案 北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司 未填寫 未填寫 否

20、 12 CTR20131721 進(jìn)行中尚未招募 格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片 格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 成都恒瑞制藥有限公司 未填寫 未填寫 否 13 CTR20131720 進(jìn)行中尚未招募 格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片 格列吡嗪鹽酸二甲雙胍片人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 成都恒瑞制藥有限公司 未填寫 未填寫 否 五、不同劑型單方制劑的區(qū)別 （一）已上市單方制劑劑型對(duì)比 各種劑型制劑的主要區(qū)別在于： 1、給藥后溶出釋放行為不同：普通片在胃內(nèi)崩解釋放，腸溶片（膠囊）從胃排空到腸道后崩解釋放，緩釋片（膠囊）在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放[1]； 2、藥代

21、動(dòng)力學(xué)行為不同：普通片在胃內(nèi)溶出速度較快，腸溶片（膠囊）次之，緩釋片（膠囊）最慢，因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達(dá)峰時(shí)間、半衰期等參數(shù)存在一定差異[1]； 3、緩釋片（膠囊）或腸溶片（膠囊）相對(duì)于普通片而言可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高患者的依從性[1]； 4、普通片與食物一起服用，吸收程度會(huì)降低，峰濃度下降，達(dá)峰時(shí)間延遲。口服同等劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片血漿峰濃度比普通片低20%，但吸收程度相似。鹽酸二甲雙胍緩釋片同食物一起服用，吸收量大約增加50%，食物對(duì)緩釋片的血漿峰濃度和達(dá)峰時(shí)間無影響[3]。 表 5 不同劑型制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)比 參數(shù) 普通片[2] 緩釋片 腸溶片

22、 生物利用度（%） 50-60 較普通片相對(duì)生物利用度為： 114.68.1[5] —— 達(dá)峰時(shí)間（h） 2 3.40.8[5] 3.130.78[7] 峰濃度（g /ml） 2 1.180.32[6] 2.610.85[7] 吸收半衰期（h） 0.9-2.6 —— —— 消除半衰期（h） 1.7-4.5 5.793.05[6] 3.800.99[7] 排泄 腎 腎[3] 腎[4] 日服用最大劑量 2g 2g[3] 2g[4] 通常日服用次數(shù) 2-3次 1次[3] 2-3次[4] 服藥時(shí)間 餐中或餐中即刻 隨晚餐單次服藥[3

23、] 餐前[4] 注：普通片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)來源于藥品說明書，緩釋片和腸溶片源于文獻(xiàn)。 （二）二甲雙胍新劑型 二甲雙胍本身生物利用度低，半衰期短，普通片需要大劑量反復(fù)給藥，蓄積可能會(huì)引起乳酸中毒。 可以提高生物利用度、延長半衰期的劑型有 1、滴丸：苯巴比妥滴丸的生物利用度為片劑的316%，說明滴丸劑能提高苯巴比妥的生物利用度[37]。 2、雙層片：王素云等以HPMC作為骨架材料，制備不同釋放速度的顆粒，利用雙層壓片技術(shù)將二甲雙胍制成雙層片，速釋層能在1h內(nèi)完全溶出，迅速達(dá)到有效的血藥濃度，緩釋層能夠持續(xù)10h以上，兼得速效與長效的雙重效果。二甲雙胍格列吡嗪雙層緩釋片，二甲雙胍體外釋

24、放符合Higuchi方程，而格列吡嗪的體外釋放符合零級(jí)方程[38]。 六、不同組合復(fù)方制劑對(duì)比 1、磺脲類+二甲雙胍：二甲雙胍可改善胰島素抵抗，降低肝糖輸出，磺脲類藥物可促進(jìn)胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機(jī)制互補(bǔ)，具有更全面針對(duì)二型糖尿病病理生理缺陷的特點(diǎn)[1]?？赡芤彩沁@一原因，此類組合已上市和申報(bào)的數(shù)量較多。國內(nèi)已上市的該類復(fù)方有3種組合，對(duì)應(yīng)多家生產(chǎn)企業(yè)，該類組合無進(jìn)口品種。 2、噻唑烷二酮類+二甲雙胍：對(duì)于嚴(yán)重胰島素抵抗，二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，且有劑量依賴性趨勢(shì)，但不良反應(yīng)(體重增加、升高LDL-C)高于二甲雙胍單用；羅

25、格列酮/二甲雙胍的復(fù)合制劑與單用二甲雙胍比較，復(fù)合制劑降低HbA1c和空腹血糖更顯著。故在胰島素抵抗嚴(yán)重，且排除兩藥的使用禁忌證時(shí)，可考慮二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的治療方案(Ⅰ級(jí)) [1]。國內(nèi)已上市的該類復(fù)方有吡格列酮+二甲雙胍和羅格列酮+二甲雙胍，對(duì)應(yīng)2家國產(chǎn)和1家進(jìn)口。 3、格列奈類+二甲雙胍：格列奈類藥物屬于短效促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮選用格列奈類+二甲雙胍[1]。國內(nèi)已上市的該類復(fù)方只有瑞格列奈+二甲雙胍，1家進(jìn)口，1家國產(chǎn)。 4、α-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍：二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧空

26、腹血糖和餐后血糖，一項(xiàng)在中國二型糖尿病人群中的對(duì)照研究顯示，二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用的降糖效果劣于二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用，這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥有可能增加胃腸不適[1]。拜耳申請(qǐng)的阿卡波糖二甲雙胍片于2013年12月獲批臨床，在CDE上未查到其臨床研究的登記信息，至今未見申請(qǐng)上市。浙江海正2015年申請(qǐng)阿卡波糖二甲雙胍片臨床研究未獲批準(zhǔn)。國內(nèi)無該類復(fù)方上市。 5、DPP-4抑制劑+二甲雙胍：二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑在降低空腹血糖、HbA1c、體重的幅度均強(qiáng)于兩藥單用，但是對(duì)心血管危險(xiǎn)因素、低血糖、胃腸道作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效與二甲雙胍聯(lián)合磺

27、脲類藥物的降糖療效相當(dāng)，但體重增加和低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物。由于DPP-4抑制劑上市時(shí)間較短，關(guān)于二甲雙胍和DPP-4抑制劑的聯(lián)合用藥的療效和安全性，還需要更多的研究驗(yàn)證[1]。目前國內(nèi)上市和在研以DPP-4抑制劑為基礎(chǔ)的復(fù)方制劑，共有9種組合，其中6種是DPP-4抑制劑+二甲雙胍，6種中2種已上市（進(jìn)口），分別為二甲雙胍維格列汀片和西格列汀二甲雙胍片。4種在研的分別為阿格列汀二甲雙胍片、利格列汀二甲雙胍片、瑞格列汀二甲雙胍片、沙格列汀二甲雙胍緩釋片。非二甲雙胍的組合為依帕列凈利格列汀片，恩格列凈利格列汀片，西格列汀辛伐他汀片，目前國內(nèi)均未上市。 6、SGLT-2+二甲雙

28、胍：一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍組較單用二甲雙胍組能更有效地改善糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平，減輕體重，降低收縮壓水平、舒張壓水平；增加了發(fā)生生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，但在發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)、泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)、常見不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)及至少發(fā)生一次嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍是一種安全且有效的治療二型糖尿病的降糖方法，但上述結(jié)論尚有待開展更多大樣本、高質(zhì)量的研究予以證實(shí)[8]。經(jīng)查詢，國內(nèi)已上市的和申報(bào)的SGLT-2復(fù)方制劑都是加的二甲雙胍。 七、二甲雙胍的其他適應(yīng)癥或藥理作用： 關(guān)于二甲雙胍，網(wǎng)絡(luò)報(bào)道了很多降糖外的其他作用，

29、現(xiàn)將這些作用整理如下： （一）二甲雙胍專家共識(shí)中提到的其他作用 1、高脂血癥 有利觀點(diǎn)： （1）國外多項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍可顯著降低二型糖尿病患者TG、LDL-C及水平，對(duì)HDL-C改變不明顯[1]。 （2）二甲雙胍可降低TC、LDL-C、TG及體重，升高HDL-C。肥胖組患者在使用二甲雙胍后，TC、LDL-C的降低幅度與非肥胖組相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），但TC的降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）[9]。 不利觀點(diǎn)： （1）二甲雙胍專家共識(shí)中推薦等級(jí)為C級(jí) （2）以上國外幾項(xiàng)研究中病例數(shù)不多，4項(xiàng)研究中涉及的病例數(shù)最多196例，最少22例。國內(nèi)相關(guān)的研究質(zhì)量更低。 （

30、3）二甲雙胍對(duì)照辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療二型糖尿病高脂血癥的研究，兩組在降血脂方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）[10]。 二甲雙胍在高脂血癥方面，只有一定的改善作用，而無治療作用。 2、非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病是一組與胰島素抵抗和肥胖有關(guān)的，以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積為主要表現(xiàn)在綜合征。近20年亞洲國家非酒精性脂肪性肝病增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)，上海、廣州和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人的發(fā)病率在15%左右。 有利觀點(diǎn)： （1）共識(shí)中：二甲雙胍對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者的肝臟血清學(xué)酶譜及代謝紊亂均有顯著改善，但組織學(xué)改變不明顯 （2）《2010年非酒精性脂肪性肝病診療指南》中指

31、出：①合并肥胖的非酒精性脂肪性肝患者如果改變生活方式6-12個(gè)月體質(zhì)量未能降低5%以上，建議慎重選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進(jìn)行二級(jí)干預(yù)（證據(jù)等級(jí)Ⅱ-1：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Ⅱ-2：分組或病例對(duì)照分析研究）；②除非存在明顯的肝損傷，肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，非酒精性脂肪性肝病患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑（二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮）以及他汀類藥物，以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈硬化。（推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)：專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗(yàn)，流行病學(xué)描述）[11]。 不利觀點(diǎn)： （1）二甲雙胍專家共識(shí)中推薦等級(jí)為C級(jí) （2）目前尚未有大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)苷f明二甲雙

32、胍對(duì)非酒精性脂肪性肝病有效。 （3）一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示：二甲雙胍聯(lián)合飲食控制對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者肝臟組織學(xué)的改善作用并不優(yōu)于單純飲食控制，并不能明顯降低肝臟炎癥評(píng)分和肝臟纖維化評(píng)分[12]。 （4）2014 WGO 全球指南：患有非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝病危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)先進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)治療，可給這些患者添加維生素E或己酮可可堿，只有經(jīng)改變生活方式6-12個(gè)月后體重減少仍未達(dá)5-10%的患者，才考慮實(shí)驗(yàn)性治療，治療藥物有胰島素抵抗藥物，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類、抗氧化劑、抗纖維化藥物和己酮可可堿，這種治療是實(shí)驗(yàn)性治療，因?yàn)樗麄兊氖褂貌]有雙盲對(duì)照試驗(yàn)的充分?jǐn)?shù)據(jù)支持[13

33、]。 二甲雙胍對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者，只有一定的改善作用，作用有限，且缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床研究證據(jù)。 3、多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育年齡婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病，以慢性無排卵（排卵功能紊亂或喪失）和高雄激素血癥（婦女體內(nèi)男性激素產(chǎn)生過剩）為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和/或痤瘡，是最常見的女性內(nèi)分泌疾病。 有利觀點(diǎn)： （1）二甲雙胍沒有治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的適應(yīng)證，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵。二甲雙胍可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干預(yù)(一線治療)失敗或月

34、經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥(二線治療)情況下的一種治療藥物 不利觀點(diǎn)： （1）二甲雙胍專家共識(shí)中推薦等級(jí)為C級(jí) （2）二甲雙胍可調(diào)整多囊卵巢綜合征患者的月經(jīng)周期，促進(jìn)排卵，提高妊娠率，并改善脂質(zhì)代謝，降低患者超促排卵過度刺激及妊娠糖尿病的發(fā)生，但其長期療效、個(gè)體劑量和可能的不良影響尚待研究[14]。 （3）二甲雙胍治療多囊卵巢綜合癥的常用劑量為0.5g或0.85g，其不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為5-20%，大約有5%的患者不能耐受。此外二甲雙胍用于多囊卵巢綜合癥仍需大量隨機(jī)對(duì)照的臨床研究來證實(shí)[15]。 （4）二甲雙胍在治療多囊卵巢綜合征的過程中可起到一定作用，且由于已應(yīng)用多年，

35、不良反應(yīng)小，無致畸作用，但就目前的研究結(jié)果很難對(duì)二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的效果做出定論，因?yàn)槎鄶?shù)研究為觀察性、無對(duì)照和短期的結(jié)果，缺乏設(shè)計(jì)科學(xué)合理的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[16]。 （5）多囊卵巢綜合癥女性應(yīng)用二甲雙胍可以降低空腹血糖水平，但并不能顯著改善體質(zhì)量指數(shù)（BMI）或腰臀比。在誘導(dǎo)排卵方面，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍的效果不如單用氯米芬，而且聯(lián)合應(yīng)用氯米芬和二甲雙胍并不能獲得更高的活產(chǎn)率，也不會(huì)降低流產(chǎn)率。不過對(duì)于BMI＞35kg/m2以及有氯米芬抵抗的患者，聯(lián)合使用二甲雙胍有助于改善治療結(jié)局。而對(duì)于噻唑烷二酮類藥物也并無證據(jù)表明其作用優(yōu)于二甲雙胍。因此胰島素增敏劑不是多囊卵巢綜合癥

36、促排卵治療的首選，僅適用于有糖耐量異常的患者。二甲雙胍屬于B類藥物，對(duì)于妊娠期是否繼續(xù)應(yīng)用應(yīng)根據(jù)患者的具體情況慎重決定[17]。 二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不是首選方案，使用過程中應(yīng)慎重選擇。 4、腫瘤 二甲雙胍的使用可能與2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)：推薦等級(jí)C 二甲雙胍在降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)方面的研究較多，腫瘤類型也多種多樣，主要包括：肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等。 二甲雙胍與肺癌： Noto等的一項(xiàng)納入了2個(gè)隨機(jī)對(duì)中試驗(yàn)、6個(gè)隊(duì)列研究、2組病例對(duì)照，共201892例病例的Meta分析認(rèn)為服用二甲雙胍的患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未服用二甲雙胍的患者[18]。 I

37、liopoulos等研究二甲雙胍可體提高化療藥物的效果，將肺腺癌A549細(xì)胞移植到裸鼠身上，對(duì)比單用阿霉素與阿霉素聯(lián)合二甲雙胍治療后腫瘤體積。發(fā)現(xiàn)聯(lián)合二甲雙胍組腫瘤體積減小更明顯，消退更快；在試驗(yàn)終點(diǎn)，單用組觀察到腫瘤復(fù)發(fā)，聯(lián)合組腫瘤無復(fù)發(fā)[18]。 李丹明等回顧性分析同步放化療的97例病理確診的小細(xì)胞肺癌患者，依據(jù)病史分為無糖尿病組、糖尿病未用二甲雙胍組和糖尿病二甲雙胍組，結(jié)果顯示二甲雙胍的使用與行同步放化療的伴有糖尿病小細(xì)胞肺癌患者的局部復(fù)發(fā)率、總生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和無進(jìn)展生存率沒有關(guān)系[19]。 Sakoda的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，雖然二甲雙胍的使用與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，然而我們的研

38、究結(jié)果表明，肺癌風(fēng)險(xiǎn)的差異可能是由吸煙史不同造成的，二甲雙胍的服用會(huì)減少非吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)，增加吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)。不過還需要額外的大型的、設(shè)計(jì)科學(xué)的研究，以闡明二甲雙胍是否可用于預(yù)防肺癌或其他癌癥，特別是在特定的亞群如吸煙者中[20]。 一項(xiàng)Meta分析顯示，二甲雙胍能顯著降低小細(xì)胞肺癌的全因死亡率，而對(duì)非小細(xì)胞肺癌和混合型肺癌的死亡率無顯著影響。根據(jù)種族進(jìn)行的亞組分析顯示在亞洲人群中二甲雙胍顯著降低肺癌的全因死亡率，而在非亞洲人群未觀察到二者存顯著相關(guān)。表明二甲雙胍可顯著改善小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，而對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后無顯著改善[21]。 小結(jié)：二甲雙胍可降低糖尿病患非吸煙患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，其他

39、結(jié)論要么相互矛盾、要么是動(dòng)物試驗(yàn)，仍缺乏科學(xué)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來證明二甲雙胍與肺癌的預(yù)防、治療和預(yù)后的相關(guān)性研究。 二甲雙胍和前列腺癌 Preston等研究發(fā)現(xiàn)二型糖尿病患者中，二甲雙胍組較未用藥組前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且二甲雙胍降低前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與用藥時(shí)間長短相關(guān)。用藥時(shí)間超過6年的患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但用藥時(shí)間少于等于6年的患者兩組間無明顯差異?？赡芘c其抑制前列腺細(xì)胞的生長和增殖有關(guān)[22]。 二甲雙胍與乳腺癌 He等的研究共入組臨床分期在二期及以上的HER2+乳腺癌患者1983例，其中糖尿病154例，結(jié)果顯示，服用二甲雙胍的患者有更長的生存時(shí)間和較低的乳腺癌相關(guān)死亡率[

40、23]。 Bayraktar等對(duì)接受輔助化療的三陰性乳腺癌患者共1448例進(jìn)行隨訪，中位隨訪期62個(gè)月，與二甲雙胍組比較，服用其他降糖藥的糖尿病乳腺癌患者和非糖尿病乳腺癌患者，有更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；生存分析顯示3組患者在5年無轉(zhuǎn)移生存、無復(fù)發(fā)生存和總生存上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。 Jiralerspong等回顧性分析了2592例乳腺癌（其中糖尿病157例）新輔助化療后腫瘤緩解情況，結(jié)果顯示服用二甲雙胍的患者新輔助化療效果最好，腫瘤病理完全緩解率達(dá)24%，無糖尿病乳腺癌患者完全緩解率為16%，使用其他降糖藥的患者完全緩解率為8%[23]。 Bodmer等的研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)

41、用二甲雙胍治療（>5年）的女性二型糖尿病患者與從未用過二甲雙胍治療的女性患者相比，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低56%，但在服用其他降糖藥物或是短期應(yīng)用二甲雙胍的患者中未觀察到此保護(hù)作用[24]。 二甲雙胍與結(jié)直腸癌 Currie等對(duì)62809例糖尿病患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示用胰島素或胰島素促泌劑治療的糖尿病患者實(shí)體組織腫瘤（乳腺癌，結(jié)、直腸癌，胰腺癌或前列腺癌）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而單獨(dú)或聯(lián)用二甲雙胍治療的糖尿病患者胰腺癌或結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，乳腺癌或前列腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)無明顯改變[24]。 一項(xiàng)二甲雙胍聯(lián)合Folfox6治療結(jié)直腸癌合并二型糖尿病的臨床研究顯示，二甲雙胍能提高治療的總有效

42、率、5年生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。 回顧性分析糖尿病同時(shí)合并原發(fā)性結(jié)直腸癌患者140例，依據(jù)其應(yīng)用二甲雙胍與否分為二甲雙胍組和對(duì)照組，結(jié)果Ⅱ期結(jié)直腸癌生存10年以上人數(shù)二甲雙胍組（39.02%）和對(duì)照組（15.38%）的比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）,生存期二甲雙胍組[（10.374.34）年]和對(duì)照組[（8.464.06）年]的比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）；Ⅲ期結(jié)直腸癌生存5年以下人數(shù)二甲雙胍組（39.29%）和對(duì)照組（71.88%）的比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）,生存5-10年人數(shù)二甲雙胍組（39.29%）和對(duì)照組（15.63%）比較,差異具有統(tǒng)

43、計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）,二甲雙胍組[（7.245.90）年]生存期與對(duì)照組[（5.374.35）年]比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）[26]。 Lee等的研究發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)直腸癌的糖尿病患者，在結(jié)腸癌術(shù)后口服二甲雙胍與其他降糖方案比，總的死亡率及結(jié)直腸癌相關(guān)的死亡率均顯著降低；二型糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病率是非糖尿病患者的2倍，而口服二甲雙胍的糖尿病患者結(jié)直腸癌的發(fā)病率與非糖尿病患者相近[27]。 二甲雙胍和胰腺癌 Sadeghi等對(duì)362例合并胰腺癌的糖尿病患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，使用二甲雙胍可提高患者2年生存率及中位生存時(shí)間，二者有顯著性差異（P<0.01），且在單變量模

44、型中，使用二甲雙胍患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%[28]。 Li D等進(jìn)行的對(duì)胰腺癌和糖尿病關(guān)系的病例對(duì)照研究中，比較了各種治療糖尿病藥物對(duì)胰腺癌的影響，包括胰島素、磺脲類、二甲雙胍和噻唑烷二酮類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，糖尿病患者中胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.37倍，糖尿病患者中，以不使用藥物作為參照，磺脲類藥物和噻唑烷二酮類不增加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍能明顯降低胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類或噻唑烷二酮類則無降低胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)作用[29]。 二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和相關(guān)信號(hào)通路： （1）激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路：體外試驗(yàn)表明，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路

45、可以抑制乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌細(xì)胞的增殖，還可客服乳腺癌對(duì)原癌基因人類表皮生長因子受體抑制劑（抗腫瘤藥）的耐受性[30]。 （2）抑制胰島素樣生長因子信號(hào)通路：二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，通過降低胰島素和胰島素結(jié)合蛋白來間接降低胰島素樣生長因子-1水平，從而逆轉(zhuǎn)高胰島素血癥，此外還可以通過抑制素受體底物-1的酪氨酸激酶和干擾胰島素IGF受體和G蛋白受體信號(hào)系統(tǒng)之間的連接來下調(diào)IGF蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路[31]。 （3）mTOR信號(hào)通路：研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)的mTOR表達(dá)增強(qiáng)，功能亢進(jìn)，多數(shù)研究認(rèn)為由于二甲雙胍對(duì)胰島素樣生長因子受體的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，間接抑制了mTOR的表達(dá)，從而發(fā)揮了

46、其抗腫瘤作用[31]。 （4）HER-2介導(dǎo)的信號(hào)通路：HER-2在超過大約20%的乳腺癌中過度表達(dá)，是腫瘤細(xì)胞增殖的主要驅(qū)動(dòng)因子，二甲雙胍通過抑制mTOR降低HER-2蛋白在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)[31]。 抑制腫瘤新生血管生成和炎癥效應(yīng)： 體外試驗(yàn)證明，二甲雙胍可能通過下調(diào)mTOR信號(hào)通路來抑制調(diào)節(jié)器如HIF-1α、TNF-α等，從而抑制腫瘤血管生長和炎癥反應(yīng)，此外，也有研究報(bào)道過相反的結(jié)論，在乳腺癌細(xì)胞株的裸鼠模型中，二甲雙胍可以誘導(dǎo)新生血管的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長。但由于這項(xiàng)研究采用了雌激素受體這一比較特殊的細(xì)胞株型，且用于小鼠模型的二甲雙胍劑量為臨床推薦使用劑量的40倍，所以結(jié)果具有爭(zhēng)

47、議[31]。 導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和p53表達(dá)： 細(xì)胞周期停滯是二甲雙胍抗腫瘤的潛在機(jī)制，通過減少細(xì)胞周期D1蛋白的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并且這種抑制作用呈劑量依賴性[31]。 二甲雙胍與化療敏感性： 體外試驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和化療藥物可以抑制各種表型的乳腺癌細(xì)胞增殖；動(dòng)物試驗(yàn)中，二甲雙胍與化療藥物阿霉素聯(lián)用可以達(dá)到非常顯著的殺滅腫瘤干細(xì)胞的作用，且比單用化療藥物更加有效[31]。 殺滅腫瘤干細(xì)胞： 體外試驗(yàn)中經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)分選證實(shí)，二甲雙胍對(duì)四種乳腺癌細(xì)胞株形成的干細(xì)胞均具有選擇性殺滅作用，動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)，乳腺癌移植瘤小鼠模型經(jīng)二甲雙胍處理后干細(xì)胞含量顯著減少，與化療藥

48、物聯(lián)用時(shí)可以抑制腫瘤生長，延緩腫瘤發(fā)生[31]。 二甲雙胍的抗腫瘤研究目前處于實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞、動(dòng)物模型及流行病學(xué)研究階段，并沒有進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，已有多項(xiàng)注冊(cè)的前瞻性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（但均為完成，國外研究，如果不是突破性的結(jié)果可能會(huì)看不到結(jié)果），研究以乳腺癌居多。 目前已有的一些研究雖然提示二甲雙胍能夠降低糖尿病腫瘤患者和腫瘤相關(guān)疾病是死亡率，但這些研究均為設(shè)未治療組做對(duì)照，所以不能確定二甲雙胍控制了糖尿病的病情而使腫瘤發(fā)生好轉(zhuǎn)，還是二甲雙胍可以直接作用于腫瘤[31]。 5、預(yù)防糖尿病 二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。 有利觀點(diǎn)：美國糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP) 顯

49、示二甲雙胍干預(yù)治療3 年可使糖尿病的發(fā)生率降低 31% ，且在中年腹型肥胖的患者中干預(yù)效果最佳(Ⅰ級(jí)) 。印度糖尿病預(yù)防計(jì)劃(IDPP) 研究顯示二甲雙胍單獨(dú)或與強(qiáng)化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn) (Ⅱ級(jí)) 。2012 年 IDF 全球 2 型糖尿病指南推薦，預(yù)防糖尿病最好起始選擇生活方式干預(yù)，對(duì)于空腹血糖受損( IFG) 、年齡 ＜ 60 歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。DPP 隨訪顯示生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，10 年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了34% 和18% (Ⅰ級(jí)) [1]。 不利觀點(diǎn)：對(duì)于二型糖尿病的藥物干預(yù)預(yù)防，《中國糖尿病防治指南》不推薦使用藥

50、物干預(yù)的手段預(yù)防糖尿病[32]。 （二）文獻(xiàn)或網(wǎng)絡(luò)報(bào)道的其他作用 1、促進(jìn)青少年身高增加 沒有檢索到有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。 2、抗衰老 有利觀點(diǎn)： （1）二甲雙胍能促進(jìn)秀麗隱桿線蟲（一種研究衰老進(jìn)程的理想模型）蟲體的長期強(qiáng)壯和長壽[33]。 （2）二甲雙胍可以延緩轉(zhuǎn)基因小鼠和大鼠的衰老并延長壽命，它可以通過激活腺苷酸化蛋白激酶、抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白及其下游相關(guān)分子發(fā)揮其抗衰老作用[33]。 （3）生物谷信息：FDA已經(jīng)批準(zhǔn)二甲雙胍在2016年冬天進(jìn)行臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募3000位70-80歲受試者，以研究二甲雙胍是否能夠抗衰老，試驗(yàn)可能需要5-7年。但在FDA官網(wǎng)或CTHom

51、e上沒有查詢到相關(guān)信息。 不利觀點(diǎn) （1）受試動(dòng)物僅有嚙齒動(dòng)物和線蟲，并未在人體有研究[33] （2）在CTHome上檢索到2項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍抗衰老的研究，其中1項(xiàng)尚未開始，1項(xiàng)為抗衰老機(jī)制的研究，但未顯示結(jié)果。 3、減輕體重 二甲雙胍對(duì)于二型糖尿病患者體重的影響是正面的，單藥治療不增加體重，與其他藥物聯(lián)用時(shí)可減輕其他藥物對(duì)體重的不良影響。 對(duì)于肥胖糖尿病前期患者：DPP研究顯示，干預(yù)組、安慰組和二甲雙胍組在隨訪2.8年后，患者體重分別下降5.6,0.1和2.1kg（P<0.01），其他一些較小規(guī)模的研究也得到類似結(jié)論[34]。 二甲雙胍對(duì)于肥胖成人：一項(xiàng)選入324名腹型肥胖患者的

52、研究中，隨訪1年，二甲雙胍與安慰劑組體重分別下降2.0kg和0.8kg（P<0.06）。目前的證據(jù)還不足以推薦二甲雙胍用于非糖尿病肥胖患者的減重治療[34]。 二甲雙胍對(duì)于肥胖兒童和青少年：二甲雙胍在用于減輕肥胖兒童和青少年胰島素抵抗和體重方面是有前途的，但目前的研究尚缺乏科學(xué)性[34]。 二甲雙胍對(duì)于多囊卵巢綜合征患者：尚不能證實(shí)二甲雙胍對(duì)該類患者的減輕體重作用，目前仍以生活方式干預(yù)為其減輕體重的主要方法[34]。 二甲雙胍對(duì)于使用精神藥物所致的體重增加：對(duì)成年精神分裂癥患者使用二甲雙胍輔助治療可能對(duì)治療由氯氮平引起的體重增加和 BMI指數(shù)上升是有效的。然而，有關(guān)該治療安全性的證據(jù)質(zhì)量

53、很低，現(xiàn)有研究的隨訪時(shí)間比較短，有一半的研究并沒有對(duì)結(jié)果的進(jìn)行盲法評(píng)估。我們需要進(jìn)行更大樣本量的研究，控制安慰劑效應(yīng)并隨訪患者至少24 周，且對(duì)一系列相關(guān)結(jié)果要進(jìn)行盲法評(píng)估（體重、BMI 指數(shù)、血脂、胰島素抵抗等），從而來證實(shí)這些結(jié)果[35]。 4、促進(jìn)腦細(xì)胞生長 合并有二型糖尿病和阿爾茨海默癥的患者，使用二甲雙胍較不使用二甲雙胍的化妝認(rèn)知功能降低的速度更快，一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，二甲雙胍和磺脲類藥物能夠使糖尿病患者發(fā)生阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)降低38%，然而英國的一項(xiàng)包含了7086例阿爾茨海默癥患者和相同例數(shù)的非癡呆患者，表明二甲雙胍增加二型糖尿病患者發(fā)生阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)[36]。 八、總

54、體分析 （一）有利因素 1、 安全性高：二甲雙胍已臨床應(yīng)用多年，有良好的安全性和耐受性 2、 二甲雙胍已進(jìn)入國家醫(yī)保和基藥目錄 3、 受上市時(shí)間或?qū)＠Ｗo(hù)因素等影響，DDP-4抑制劑+二甲雙胍和SGLT-2抑制劑+二甲雙胍目前處于研發(fā)階段，這類復(fù)方制劑時(shí)目前糖尿病復(fù)方制劑研發(fā)的重點(diǎn) 4、 糖尿病復(fù)方制劑以二甲雙胍+其他降糖藥物為主 5、 二甲雙胍治療糖尿病處于一線治療地位 （二）不利因素 1、 國內(nèi)已有大量二甲雙胍單片制劑和磺脲類+二甲雙胍復(fù)方制劑上市 2、 二甲雙胍口服制劑在2014年CFDA發(fā)布的過度重復(fù)藥品品種目錄中 3、 國內(nèi)自主研發(fā)的兩個(gè)1.5類復(fù)方瑞格列汀二甲雙

55、胍片和二甲雙胍?；撬崮z囊臨床均未批準(zhǔn) 4、 從目前申報(bào)情況看，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈 5、 二甲雙胍一些新適應(yīng)癥的研究基本都是回顧性隊(duì)列研究、細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)，沒有隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，治療效果存在爭(zhēng)議，尤其是研究最多的腫瘤治療方面。 6、 二甲雙胍對(duì)于高脂血癥，有一定的改善作用，但無治療作用 7、 二甲雙胍對(duì)非酒精性脂肪性肝病的治療是實(shí)驗(yàn)性治療，它的使用并沒有雙盲對(duì)照試驗(yàn)的充分?jǐn)?shù)據(jù)支持，并且分析顯示，對(duì)肝臟組織學(xué)的改善作用并不優(yōu)于單純飲食控制 8、 二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不是首選方案，僅適用于有糖耐量異常的患者。 9、 二甲雙胍抗腫瘤：流行病學(xué)研究提示，二甲雙胍能降低二型糖尿病患者的肺癌、

56、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種腫瘤的發(fā)病率，但也有的研究提示：①二甲雙胍對(duì)小細(xì)胞肺癌的預(yù)后沒有影響；②二甲雙胍會(huì)增加吸煙患者罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)；③二甲雙胍對(duì)小細(xì)胞肺癌和混合型肺癌的死亡率無顯著影響；④與服用其他藥物和非糖尿病患者相比，二甲雙胍對(duì)三陰性乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、5年無轉(zhuǎn)移生存、無復(fù)發(fā)生存和總生存上，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；⑤二甲雙胍對(duì)乳腺癌或前列腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)無明顯改變。暫時(shí)未查到結(jié)果結(jié)論矛盾的原因，文獻(xiàn)中提到，可能是與二甲雙胍的使用時(shí)間長短有關(guān)，但查詢了這些反面文獻(xiàn)的原文，發(fā)現(xiàn)其用藥時(shí)間也有在5-6年以上的。 10、 二甲雙胍預(yù)防糖尿?。侯A(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生，但《中國糖尿病防治

57、指南》不推薦使用藥物干預(yù)的手段預(yù)防糖尿病 11、 目前查到的資料，二甲雙胍促進(jìn)腦細(xì)胞生長的作用是相互矛盾的 （三）開發(fā)建議 1、 二甲雙胍的新劑型研究，目前的緩釋制劑已基本解決了二甲雙胍半衰期短、生物利用度低的問題，如果是針對(duì)這兩個(gè)問題，那么可以選擇雙層片或滴丸，或者是對(duì)緩釋制劑的處方進(jìn)行改進(jìn)進(jìn)而達(dá)到更好的效果，但需繼續(xù)查詢大量文獻(xiàn)進(jìn)行論證其可行性 2、 如果是開發(fā)復(fù)方制劑，可以排除的組合為α-葡萄糖苷酶抑制劑+二甲雙胍，宜選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的磺脲類，或DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑類，磺脲類的組合是指南和共識(shí)中推薦的，DDP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑類由于上市時(shí)間較短，指南中

58、沒有多做介紹，仍需繼續(xù)查詢文獻(xiàn)來進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn) 3、 綜合腫瘤發(fā)病率和二甲雙胍的作用，建議在對(duì)腫瘤的研究方面可以選擇：乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌（有先后順序），但也應(yīng)先查詢大量文獻(xiàn)，目前在此評(píng)估報(bào)告中查閱文獻(xiàn)的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠 九、參考文獻(xiàn)： [1]母義明, 紀(jì)立農(nóng), 寧光,等. 二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 22(8):11-22. [2] 鹽酸二甲雙胍片說明書：上海市北杰集團(tuán)關(guān)東藥業(yè)有限公司 [3] 鹽酸二甲雙胍緩釋片說明書：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 [4] 鹽酸二甲雙胍腸溶片說明書：國家藥監(jiān)局公布第七批化學(xué)藥品說明書 [5]林巧明, 吳暉

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