人工關節(jié)置換術用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術審查指導原則（2020年第31號）

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1、附件2 人工關節(jié)置換術用丙烯酸樹脂骨水泥注冊 技術審查指導原則 本指導原則旨在為注冊申請人進行人工關節(jié)置換術用丙烯酸樹脂骨水泥產品注冊申報提供參考，同時也為審評機構對注冊申報資料的技術審評提供技術指導。 本指導原則系對人工關節(jié)置換術用丙烯酸樹脂骨水泥產品的一般要求，注冊申請人需依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。 本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法

2、規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。 本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。 一、適用范圍 本指導原則適用于按照醫(yī)療器械管理的人工關節(jié)置換術用丙烯酸樹脂骨水泥產品，其他臨床用途的骨水泥可結合使用情況參考本指導原則適用部分。 二、注冊單元劃分 該類產品由一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構成的聚合物粉體、過氧化二苯甲酰引發(fā)劑、二氧化鋯或者硫酸鋇顯影劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、N,N-二甲基對甲苯

3、胺活化劑、對苯二酚阻聚劑等。 丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比不同，引起產品性能及工作特性差異，原則上將產品劃分為不同的注冊單元。 三、注冊申報資料要求 注冊申報資料在按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）、《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理局通告2009年16號）進行提供的基礎上，還需包括但不限于以下幾方面內容： （一）綜述資料 1.描述產品工作原理、作用機理（如適用），以及區(qū)別于其他同類產品的特征等內容。 2.注冊申請人需明確骨水泥粉體和液體的主要成分及各自的含量（或比

4、例）、粉體組分的形態(tài)、粒徑分布等；提供產品原材料相關資料，包括各原材料來源、雙方采購協議、質量控制標準等。注冊申請人需提交相關資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數據表、相關毒理學數據、相關臨床應用史等支持資料。 3.說明組成材料中是否含有藥品成分；若有，需提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學結構式、分子式、商品名稱、含量、作用、藥物在粉體中分散的方式。 4.明確產品包裝規(guī)格，描述產品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格，需說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。 5.適用范圍和禁忌癥：提供產品適用范圍、預期使用環(huán)境、使用方法、適用人群及禁忌癥信息。 6.提供參考的同類產品（國內外

5、已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。對于同類產品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、組成成分、制造材料、性能指標、適用范圍等方面的對比情況。 （二）研究資料 1.產品理化性能研究 建議注冊申請人依據下表對骨水泥的化學成分、物理性質等進行規(guī)定并表征，如不適用，須說明理由。 表一 建議產品理化性能測試項目及相關測試方法 項目 測試方法 混合和應用 混合液體和粉體組分 YY0459，ASTM F451 面團時間 YY0459，ASTM F451 固化時間 YY0459，ASTM

6、 F451 黏度：面團階段之前擠出 面團階段擠入 YY0459，ASTM F451 產品化學組成（成分） 液體的成分和粉體的成分 YY0459，ASTM F451 成分：化學分子式，結構，添加劑等。 液態(tài)-核磁共振、傅里葉紅外光譜法、高效液相色譜法/質譜分析 顯影劑 熱重分析法/高溫分解法 純度或微量元素 電感耦合等離子體質譜法、氣相色譜法/傅里葉紅外光譜法/質譜分析、滴定法 殘留的低分子量物質 氣相色譜法、高效液相色譜法/凝膠滲透色譜、液相核磁共振 可瀝濾物（如低分子量分子） 氣相色譜法、高效液相色譜法/凝膠滲透色譜 分子量和聚合物結構 黏均分子量

7、黏度測量（例如，溶液） 數均分子量Mn，重均分子量Mw 凝膠滲透色譜（帶有以聚苯乙烯為標準材料的折射率檢測器） 接枝，線性或共聚 溶解度、溶脹、液相核磁共振 結晶度（%）（若適用） X射線衍射法、差示掃描量熱法 結晶溫度（若適用） 差示掃描量熱法、動態(tài)機械分析 玻璃化轉變溫度（Tg）（若適用） 差示掃描量熱法、動態(tài)機械分析 物理性能 粉體的形態(tài)，粒徑分布以及聚合物和顯影劑的分散方式 用光學顯微鏡、掃描電鏡的對粉體和固化骨水泥進行檢測 孔隙率表征 用超聲波掃描顯微鏡檢測塊狀水泥（如激光掃描聲學顯微鏡、C模式超聲波掃描顯微鏡）和連續(xù)切片的固化骨水泥 固化過程中的

8、尺寸變化（收縮率） 體積測量 吸水率%（溶脹） 飽和度測試 液體吸收和聚合可能導致的材料老化 見表二相關力學性能測試 組分的穩(wěn)定性 人工老化處理后的單體黏度的變化 YY0459，ASTM F451 過氧化苯甲酰含量的變化 滴定法、傅里葉紅外光譜法、氣相色譜法 熱性能 最高聚合溫度 YY0459，ASTM F451 2.丙烯酸樹脂骨水泥的工作特性曲線研究 骨水泥粉體與液體按比例混合時會發(fā)生聚合反應，開始混合至完全固化，經歷混合期、等待期、面團期、固化期，其工作特性直接影響臨床使用時的操作時機，申請人在產品開發(fā)時需參照YY 0459《外科植入物 丙烯酸類樹脂骨水泥》標

9、準的方法對骨水泥的工作特性曲線進行研究，以指導臨床骨水泥的操作。需描述骨水泥隨溫度（考慮臨床使用環(huán)境的溫度及變化區(qū)間）、時間的性質變化特征。 3.丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留評價 注冊申請人在產品開發(fā)過程中，需通過氣相色譜或其他的可行性方法測定骨水泥固化后的單體殘留量和單體可洗脫量，制定出單體殘留及釋放趨勢的圖，與已上市產品進行文獻或試驗結果對照。依據有關殘留評價研究結果，給出安全性風險評估的合理性結論，以支持對殘留單體毒性和產品的安全性評價。 4.丙烯酸樹脂骨水泥的動靜態(tài)力學性能項目 建議注冊申請人依據下表對骨水泥力學性能進行評價和測試，如不適用，須說明理由。 表二 產品力學性能評價

10、項目及相關測試標準 力學性能 推薦測試方法 測試標準 模量 彎曲模量 4點彎曲 YY0459, ASTM F451 抗壓模量 單軸壓縮 YY0459, ASTM F451 抗張模量 單軸拉伸 ASTM D638 循環(huán)疲勞特性 單軸拉伸/壓縮或單軸拉伸/拉伸 ASTM D638 3或4點彎曲 YY/T 1429 斷裂韌度，KIC 緊湊拉伸 ASTM E399 切口彎曲 疲勞裂紋擴展 緊湊拉伸 ASTM E647 靜止強度 彎曲強度 4點彎曲 YY0459 抗壓強度 單軸壓縮 YY0459, ASTM F451 抗張強度 單軸拉伸

11、 ASTM D638 剪切強度 單側剪切（面-面） ASTM D732 黏彈性 單軸壓縮蠕變 ASTM D2990 動態(tài)力學蠕變（進一步評價可考慮進行的力學實驗） 動態(tài)機械分析 5.丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性評價研究 作為長期植入體內使用的材料，注冊申請人需要對丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性進行評價。建議根據GB/T 16886.1標準中規(guī)定的與骨/組織持久接觸的植入醫(yī)療器械進行評價，同時還需考慮并評估與血液接觸或單體/顆粒進入血液循環(huán)系統等風險。按照GB/T 16886.12的推薦，樣品制備時需考慮各組分、聚合時間、預期使用和浸提介質。材料需采用模擬臨床使用的方法、以接

12、觸臨床部位時固化的狀態(tài)進行樣品制備，以評價骨水泥在臨床使用中對病人和使用者的危害。 6.對于含抗生素骨水泥產品，注冊申請人還需準備相關申報資料（包含但不限于如下方面）： （1）提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學結構式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗證資料； （2）提供該產品與已獲準進入中國市場的含抗生素骨水泥產品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料； （3）明確藥物的來源； （4）若藥物為外購，需提供雙方供貨協議或同類證明性文件，并明確注冊申請人對藥物的質量要求； （5）注冊申請人需在技術報告中提供藥物

13、的藥學、藥理毒理研究資料綜述； （6）提供含抗生素骨水泥產品的生產工藝流程及關鍵控制點的研究資料，重點關注藥物與醫(yī)療器械結合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結合后的產品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料； （7）提供含抗生素骨水泥產品中藥物含量選擇依據的相關研究資料或文獻資料； （8）提交藥物釋放速率的研究資料或文獻資料； （9）提供含抗生素骨水泥產品的穩(wěn)定性研究資料，并根據研究結果確定產品的貯存條件及有效期； （10）提供產品設計的立題依據，明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性； （11）結合含抗生素骨水泥釋放藥物的速率及局部抗生

14、素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關的驗證報告； （12）結合全國及部分地區(qū)的細菌耐藥監(jiān)測報告、中國人群中關節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標細菌的耐藥率等。請說明藥物對細菌的敏感率在臨床治療時的可接受標準，提交支持文件，并提供含抗生素骨水泥治療關節(jié)感染有效性的證據。 7.滅菌/除菌工藝研究 描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確產品滅菌工藝方法和參數（環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌、超濾除菌）和無菌保證水平（SAL），需充分考量滅菌方式對產品及聚合后骨水泥性能的影響并提供滅菌確認報告。如滅菌使

15、用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。 8.產品有效期和包裝研究 提供產品有效期和包裝的驗證報告（包括產品物理、化學、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。重點關注組分的穩(wěn)定性，如單體黏度變化，過氧化苯甲酰含量的變化，以及骨水泥力學性能表現。 9.臨床前動物實驗 對于產品作用機理、單體釋放行為或藥代動力學與同類已上市骨水泥顯著不同的產品，必要時，需開展動物試驗對產品進行評價，建議根據產品預期用途在適合的動物模型中進行器械的性能評價。 10.其他資料 證明產品安全、有效的其他研究資料。 （三）生產制造信息 1.詳述產品生產加工過程，明確產品生產

16、加工工藝（包括詳細配制過程描述，如適用），注明關鍵工序和特殊過程，并說明其過程控制點。如適用，請明確產品生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應的驗證資料，依據有關殘留評價研究結果，給出安全性風險評估的合理性結論。 2.生產場地 有多個研制、生產場地，需概述每個研制、生產場地的實際情況。 （四）風險分析資料 根據YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，注冊申請人需對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環(huán)節(jié)實施風險管理。每一種可能的潛在危險（源），以及風險發(fā)生的原因、危險（源）水平

17、、采取的降低風險的措施以及剩余危害可接受性評定。 （五）產品檢驗報告 注冊申請人需提供具有醫(yī)療器械檢驗資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告和預評價意見。此外，還需提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據。 所檢驗型號產品需是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。 （六）產品技術要求 提供產品技術要求的研究和編制說明，詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎，提供涉及的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。 性能指標需根據產品特性制定，包括但不限于： 1.理化性能：外觀、穩(wěn)定性、內容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性

18、（面團時間、凝固時間、最高溫度）、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環(huán)氧乙烷殘留量； 2.對于所含藥品成分（抗生素等），需制定藥物定性、定量指標。對抗生素的含量、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時間、抗菌/抑菌性能試驗進行規(guī)定并檢測； 3. X射線可見性； 4.熱原； 5.無菌。 （七）臨床評價 按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料，如通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價時，除《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》相關要求項目外，還需充分考慮本指導原則三、（二）研究資料中所列項目，對申報產品與

19、同品種產品進行對比。進口醫(yī)療器械還需提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產品上市時的臨床評價資料。注冊申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗數據申報注冊的，還需滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的相關要求。涉及臨床試驗的需納入使用骨水泥的髖關節(jié)病例或膝關節(jié)病例，各類型病例需分別具有統計學意義；臨床觀察時間不少于12個月；評價指標需充分考量假體植入后的穩(wěn)定性。 （八）產品說明書和標簽 產品說明書和標簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，此外需注意： 1.明確骨水泥的各組分的比例； 2.明確

20、骨水泥的準備事項及與其配合使用的攪拌和注射裝置的要求； 3.需列出禁忌癥，如對產品原材料或成分有過敏史者禁用。相關抗生素過敏的提示（如適用）； 4.警示信息及防范措施：在植入骨水泥過程中和剛完成植入之后，必須謹慎監(jiān)控血壓、脈搏和呼吸，這些生命體征如出現任何重大改變，必須立即采取適當的措施； 5.明確產品的儲存條件如溫度、濕度等； 6.列出產品建議的操作環(huán)境溫度，及相應溫度下的工作特征。 四、參考法規(guī)及標準 1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號） 2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號） 3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家

21、食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號） 4.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號） 5.《中華人民共和國藥典》（2015年版） 6. YY0459-2003 外科植入物 丙烯酸類樹脂骨水泥 7. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準 8.《無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號） 9.《關于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號） 9. YY/T 1429-2016《外科植入物 丙烯酸樹脂骨水泥 矯型外科用丙烯酸類樹脂骨水泥彎曲疲勞性能試驗方法》 10. Guidance for Industry and FDA- Class II Special Controls Guidance Document: Polymethylmethacrylate (PMMA) Bone Cement 五、起草單位 本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。 —— 13 ——