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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測
狂犬疫苗安全性分析
一、 狂犬疫苗安全性
WHO的立場文件中指出,不同種類狂犬病疫苗的安全性和耐受性整體較好。不良反應(yīng)的出現(xiàn)與狂犬病疫苗的純度、制備工藝、處方成分及劑型有關(guān),并可能與產(chǎn)品各批次間的差異相關(guān)。此外,疫苗的使用方式(如肌肉注射或皮內(nèi)注射)和受種者的個體差異也有影響。據(jù)統(tǒng)計,約有35%-45%的受種者接種部位會出現(xiàn)一過性輕微紅疹、疼痛和/或紅腫,在接種加強針次時尤為顯著。5%-15%的受種者曾觀察到一過性發(fā)熱、頭痛、頭暈、胃腸道癥狀等輕微全身不良反應(yīng),過敏、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等嚴重不良反應(yīng)罕見。
1997-2005年,據(jù)美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)(VAER
2、S)顯示,在雞胚細胞疫苗的所有不良反應(yīng)中嚴重不良反應(yīng)占7%,主要為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和過敏反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)臨床表現(xiàn)不一,過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為蕁麻疹、皮疹和血管性水腫。對人二倍體細胞疫苗安全性和免疫原性的觀察中,超過1770名志愿者中觀察到的不良反應(yīng):嚴重上臂疼痛(15-25%);頭痛(5-8%);不適、惡心,或兩者兼有(2-5%);過敏性水腫(0.1%),過敏反應(yīng)主要發(fā)生于加強免疫之后。加強免疫后,全身過敏反應(yīng)發(fā)生率上升至6%。
細胞培養(yǎng)疫苗的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥少,在注射人二倍體細胞疫苗的數(shù)百萬個體中,共報告發(fā)生5例中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括GBS及急性播散性脊髓炎,不超過疾病的基礎(chǔ)發(fā)生率,可能與接種疫苗
3、無關(guān)。目前大規(guī)模使用的Vero細胞疫苗及原代雞胚細胞純化疫苗的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥與人二倍體細胞疫苗相仿。
國內(nèi)對國產(chǎn)與進口Vero細胞疫苗安全性對比研究發(fā)現(xiàn),國產(chǎn)疫苗的局部紅腫、硬結(jié)、疼痛、瘙癢的發(fā)生率分別為1.4%、0.8%、17.1%和2.4%;發(fā)熱、皮疹、頭痛、疲勞乏力和其他全身反應(yīng)的發(fā)生率分別為1.2%、0.4%、2.4%、4.2%和0.3%,不良反應(yīng)均在第7天完全消失,與進口疫苗的安全性基本一致。對于肌內(nèi)接種和皮內(nèi)接種的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,有部分研究顯示二者并無顯著性差異,但也有研究顯示皮內(nèi)接種的不良反應(yīng)發(fā)生率高于肌內(nèi)接種,主要表現(xiàn)為局部紅斑、疼痛和腫脹,但總體來講反應(yīng)較輕微。目前的研
4、究表明,2-1-1程序與5針法程序比較,不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。
研究表明,孕婦接種狂犬病疫苗是安全的,并且不會對胎兒造成影響。對202名孕婦接種Vero細胞狂犬病疫苗的觀察發(fā)現(xiàn),孕婦的不良反應(yīng)發(fā)生率與非孕婦無顯著性差異。分析
二、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的應(yīng)用
與Essen5針注射法相比,Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小,接種者依從性高,免疫保護更早等優(yōu)勢,隨著越來越多國家的批準,以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機構(gòu)的推廣,Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。
寵物市場規(guī)模大幅增長下,對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯
5、示,2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人,較2020年增加8.7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物(犬貓)消費市場增速恢復(fù)至疫情前水平,市場規(guī)模達到2490億元,較2020年增長20.6%。
寵物市場規(guī)模大幅增長下,對于動物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示,2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達到6844萬人,較2020年增加8.7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物(犬貓)消費市場增速恢復(fù)至疫情前水平,市場規(guī)模達到2490億元,較2020年增長20.6%。預(yù)測2022年中國寵物經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達4936億元,同比增長25.2%,預(yù)計2025年市場規(guī)模達8114億元。
三、
6、 狂犬病病死率高危害極大
狂犬病是一種危害極大的病毒性人畜共患病,它是有史以來病死率最高的疾病(病死率為100%),狂犬病在全世界絕大多數(shù)國家均有流行,世界衛(wèi)生組織估計全球每年因狂犬病死亡達5.9萬人。根據(jù)中國疾控中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2020年,中國人間狂犬病發(fā)病數(shù)為202例,死亡人數(shù)為188人,病死率較高。2021年1月至3月,中國人間狂犬病發(fā)病書為13人,死亡12人,病死率較高。
四、 狂犬病防制措施
1、免疫接種
被狂犬咬傷的人或動物應(yīng)對傷口進行徹底消毒,并及時到專業(yè)機構(gòu)注射狂犬病免疫血清或狂犬病疫苗。目前世界上,狂犬病尚無有效的治療手段,做好狂犬疫苗的緊急免疫接種是防制本病發(fā)生最
7、行之有效的重要措施。即使做過狂犬疫苗預(yù)防免疫接種的人或動物一旦被咬傷或抓傷,安全起見,仍然要再次接種狂犬疫苗,這樣會形成更快、更強大的保護力。
2、疫病監(jiān)測
可用RT-PCR或酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測方法對老疫區(qū)和城市重點區(qū)域的犬、貓進行定期監(jiān)測。對病毒檢測結(jié)果為陽性的犬、貓要采取果斷措施,及時予以捕殺,并對飼養(yǎng)場所進行全面消毒。
3、科普宣傳
要充分利用各種宣傳工具,如報紙、電視廣播、張貼掛圖等,大力宣傳狂犬病的危害性和預(yù)防知識,尤其要加強農(nóng)村地區(qū)狂犬病防制宣傳工作力度,提高全社會對狂犬病防制工作的重視,提高公民被犬、貓咬傷、抓傷后主動及時就醫(yī)的自覺性,提高人民群眾的自我防
8、護意識。
4、加強管理
相關(guān)職能部門要做好犬只管理工作,特別是做好城區(qū)寵物犬的管理工作,動員群眾養(yǎng)犬要注射疫苗,遛狗要拴繩。發(fā)現(xiàn)狂犬要立即撲殺,尸體焚化或深埋。
五、 常用細胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較
我國已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細胞基質(zhì)不同可分為:二倍體細胞、Vero細胞(非洲綠猴腎細胞)、地鼠腎細胞及雞胚細胞,其中Vero細胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動物細胞基質(zhì),Vero細胞更容易生產(chǎn)和儲存,狂犬病毒表達滴度高,因此,Vero細胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢。但Vero細胞屬于傳代細胞,高濃度的Vero細胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險。此外,市場上的Vero細胞狂犬病疫
9、苗均使用動物來源的血清和胰酶,產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險。
人二倍體細胞疫苗是第三代狂犬病疫苗,與動物細胞相比,人二倍體細胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢,無致腫瘤風(fēng)險,雜質(zhì)去除要求低,被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標準疫苗,是目前國內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補充,尤其適用于過敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細胞存在培養(yǎng)難度高,狂犬病毒表達滴度低等問題,因此人二倍體細胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。
目前,我國獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年,我國利用Vero細胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大,保持在90%左右;人二倍體細胞狂犬
10、疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。
六、 中國RABV的動物系統(tǒng)發(fā)育與進化分析
科研人員從177個陽性腦組織樣本中總共擴增到了108個完整的N基因。在這些樣本中,科研人員分析并選擇了代表不同年份,動物種類,疫情程度和地點的78種,連同來自中國以及鄰國和其他國家的222種參考序列進行系統(tǒng)發(fā)育特征分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),中國動物RABV分布在4個主要的進化枝中:亞洲(Asian),世界性(Cosmospolitan),北極相關(guān)(Arctic-related)和印度次大陸(IndianSubcontinent),以及這些進化分枝中不同的子分枝。其中,亞洲進化枝是最普遍的進化枝,廣泛分布于中國和東南亞國家,具
11、有豐富的遺傳多樣性,主要通過狗傳播。通過查閱文獻研究人員發(fā)現(xiàn),雪貂獾(ferrtebadger)RABV具有豐富的遺傳多樣性,但這僅在中國有報道。印度次大陸的進化枝在中國還沒有被發(fā)現(xiàn),直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區(qū)發(fā)現(xiàn)了由一只當(dāng)?shù)亓骼斯芬娜祟惒±?,仍然是迄今為止在中國確認的唯一的印度次大陸分支RABV。
緊接著,研究人員利用對于不同亞類的時間排序,重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1,118個中國毒株。其中55個中國RABV序列在1969年(最早提交)至2003年分離。自2004年開始進行官方狂犬病監(jiān)測后,提交給GenBank的基因序列表明,大多數(shù)狂犬病爆發(fā)是
12、由亞洲毒株(93.3%)引起的,其他3種毒株的參與有限。在亞洲類群中,SEA1亞類群在中國狂犬病毒株中占主導(dǎo)地位(70.1%),其次是SEA2(16.7%)。
此外,緬甸、泰國、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國云南和廣西流通的一些毒株,這表明SEA3毒株可能由中國傳播至接壤的國家和地區(qū)。在中國與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國之間的邊境地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔(dān)憂,因為中國周圍有14個毗鄰的國家,所有這些國家都有狂犬病流行,在這些國家中,人們尚未對狂犬病的遺傳多樣性和系統(tǒng)發(fā)育特征進行充分研究。
在中國,狂犬病是一個重大的公共衛(wèi)生問題,2015-2018年更是導(dǎo)致
13、每年幾百人死亡。超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。相比之下,中國報告的動物狂犬病病例數(shù)卻遠低于人類狂犬病病例數(shù);僅有幾個省、自治區(qū)或直轄市的動物狂犬病病例報告給國家獸醫(yī)當(dāng)局,且報告中國動物傳染病月度信息的唯一官方雜志是《獸醫(yī)通報(VeterinaryBulletin)》。即便如此,這類零星的研究仍表明野生動物狂犬病在赤狐(VulpesVulpes),貉(Nyctereutesprocyonoides)和鼬獾中都有增加。
七、 凍干人用狂犬病疫苗(Vero細胞)批簽發(fā)量較多
按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進行統(tǒng)計,目前Vero細胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品。凍干人用狂犬病疫苗(Vero細胞)的批簽
14、發(fā)量為6201.29萬支,市占率為75.27%;人用狂犬病疫苗(Vero細胞)的批簽發(fā)量為1103.18萬支,市占率為13.39%;地鼠腎細胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為534.57萬支,市占率為6.49%;最后是人二倍體細胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為399.31萬支,市占率為4.85%。
由此來看,二代狂犬病疫苗(Vero細胞基質(zhì))仍然占據(jù)主導(dǎo)地位,三代狂犬病疫苗(人二倍體細胞基質(zhì))正在逐步崛起。
八、 狂犬疫苗行業(yè)前景展望
由于人二倍體疫苗產(chǎn)量低、大體積生物反應(yīng)器培養(yǎng)人二倍體細胞難度較大等因素,二代狂犬疫苗仍為國內(nèi)使用的主流狂犬疫苗。不過,康華生物正在進行產(chǎn)能擴建,隨著三代狂犬疫苗獲批企業(yè)數(shù)量
15、的增加以及產(chǎn)能的不斷釋放,三代疫苗將逐步替代二代疫苗。
中國疾病預(yù)防控制中心報告顯示,我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征:農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國的犬?dāng)?shù)超過1億只,其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動物,而與歐洲等發(fā)達國家的動物普遍免疫不同,中國接種疫苗的動物比例較少。因此,人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。
狂犬疫苗是我國主要出口的疫苗之一,預(yù)計到2023年,中國狂犬病疫苗主要出口國泰國、埃及、孟加拉國和印度的市場將達6.8億美元,年均復(fù)合增長率為22.2%。僅遼寧成大一家,2019年狂犬疫苗的出口銷售
16、額就達到2538.7萬美元,出口份額占比超過30%。
業(yè)內(nèi)人士分析,由于公眾對狂犬病疫苗的接種意識仍然相對淡薄,一些國家和地區(qū)正在不斷推進狂犬病疫苗接種,受政策利好影響,未來市場的接種率有可能提高,這也將為中國疫苗企業(yè)拓展海外市場提供機會。此外,由于狂犬病高發(fā)市場嚴重缺乏人用狂犬病疫苗生產(chǎn)商,中國狂犬病疫苗生產(chǎn)商有機會抓住該等市場內(nèi)當(dāng)?shù)毓?yīng)商未獲滿足的日益增長的需求,從而帶動出口市場的增長。
一旦出現(xiàn)臨床癥狀,病死率幾乎為100%!中國每年都有數(shù)百人因狂犬病而死亡,消除狂犬病仍存在一定的現(xiàn)實問題,包含傳染源數(shù)量多、分布廣、動物免疫率低等。農(nóng)村地區(qū)尤其是貧困地區(qū)狂犬病流行造成的影響更為嚴重,
17、面臨群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄,動物狂犬病監(jiān)測能力不足等困難與挑戰(zhàn)。
日前,在2021年中國小動物醫(yī)學(xué)大會暨第一屆貓病大會的康華動??袢≌搲?,來自全國各地的小動物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)<?、學(xué)者相聚一堂,共同探討未來行業(yè)發(fā)展。與此同時,啟動中國寵物狂犬病免疫現(xiàn)狀調(diào)研項目,旨在了解狂犬病疫苗現(xiàn)狀及發(fā)展空間、關(guān)注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來市場發(fā)展趨勢。
狂犬病是一種嚴重危害公共健康的人畜共患傳染病,也是世界上病死率最高的動物傳染病。WHO數(shù)據(jù)顯示,狂犬病在全球150多個國家和地區(qū)流行。據(jù)估計,每年狂犬病會導(dǎo)致全球約5.9萬人死亡,相當(dāng)于每10分鐘世界上就有1人死于狂犬病。
2015年,世界衛(wèi)生組織(WHO)與聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)、世界動物衛(wèi)生組織(OIE)和全球狂犬病控制聯(lián)盟(GARC)一起,在瑞士日內(nèi)瓦召開的全球狂犬病會議上,提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡(簡稱Zeroby30)戰(zhàn)略目標,此計劃以國家為中心,建立聯(lián)合抗擊狂犬病合作平臺。