人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)藥物治療進(jìn)展

《人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)藥物治療進(jìn)展》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)藥物治療進(jìn)展（4頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)藥物治療進(jìn)展 　　 人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)藥物治療 　　盡管人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療嚴(yán)重關(guān)節(jié)疾病如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、老年人髖部骨折、各種原因引起的股骨頭壞死已經(jīng)取得了巨大的成功〔1～4〕，但是無菌性松動(dòng)是影響其長(zhǎng)期療效最常見的原因。有報(bào)道表明，在接受了全關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中，術(shù)后長(zhǎng)達(dá)25年的隨訪顯示，無菌性松動(dòng)的發(fā)生率在股骨側(cè)是13％，髖臼側(cè)的發(fā)生率是34％〔5、6〕?！　∪斯りP(guān)節(jié)磨損產(chǎn)生的顆粒被認(rèn)為是引起無菌性松動(dòng)的主要原因。磨損顆粒引起的局部異物反應(yīng)導(dǎo)致局部破骨細(xì)胞生成增加、骨破壞、骨的強(qiáng)度降低，最終發(fā)生松動(dòng)〔7～9〕。磨損顆粒可以刺激巨

2、噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β（IL1β）、白細(xì)胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子alpha（TNFα）等細(xì)胞因子，這些因子對(duì)于破骨細(xì)胞的發(fā)生、分化和成熟有重要的作用〔10〕。磨損顆粒同時(shí)可以刺激假體周圍的成骨細(xì)胞分泌對(duì)于破骨細(xì)胞生成至關(guān)重要的核結(jié)合因子受體配體（receptor activator of the NFkappa B ligand,RANKL），減少不利于破骨細(xì)胞生成的骨保護(hù)素（osteoprotegrin OPG）的表達(dá)〔11、12〕?！　∽钄囿w內(nèi)磨損顆粒刺激反應(yīng)的環(huán)節(jié)，以及破骨細(xì)胞生成、活化的的過程將有助于減輕或者防止磨損顆粒導(dǎo)致的假體周圍骨溶解／骨破壞?！　≡谂R床工

3、作中，對(duì)于無菌性松動(dòng)的患者決定實(shí)施翻修手術(shù)取決于患者的癥狀，放射學(xué)上的表現(xiàn)和骨的情況。對(duì)于那些已經(jīng)發(fā)生骨溶解／無菌性松動(dòng)，但是沒有必要進(jìn)行手術(shù)翻修的患者，或者有關(guān)節(jié)磨損，但尚未發(fā)生骨溶解或者無菌性松動(dòng)的患者，如何來治療骨溶解、保存人工關(guān)節(jié)假體周圍的骨量均具有重要的意義。近年來隨著對(duì)磨損顆粒引發(fā)破骨細(xì)胞生成、骨溶解發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，在人工關(guān)節(jié)的無菌性松動(dòng)的藥物治療和預(yù)防方面已取得較多成果?！　?二膦酸鹽類（biphosphonates）　　二膦酸鹽可以有效的抑制骨的吸收和破壞，被用來治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，Pagets病、炎性骨破壞等疾病〔13～15〕。二膦酸鹽類藥物可以從多方面來影響破骨細(xì)胞的

4、分化、融合、黏附和活化，從而發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞的功能〔16〕。　　在體外器官培養(yǎng)和和小動(dòng)物體內(nèi)研究中，二膦酸鹽已經(jīng)證實(shí)可以抑制磨損顆粒引起的骨溶解〔17、18〕。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中唑來膦酸（zoledronic acid）甚至可以在有磨損顆粒存在的情況下刺激小鼠顱骨新骨的形成〔19〕。阿侖膦酸鈉（alendronate）在動(dòng)物體內(nèi)可以直接抑制破骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎性因子TNFα的生成，調(diào)節(jié)RANKL／OPG的比例，從而抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟及增殖，最終達(dá)到預(yù)防磨損顆粒誘發(fā)人工關(guān)節(jié)假體周圍骨溶解的作用〔20〕?！　⌒陆难芯拷Y(jié)果表明二膦酸鹽類藥物還可以促進(jìn)成骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）的成骨功能，促進(jìn)BMSC

5、的增殖。隨著藥物作用時(shí)間的增加，成骨分化的基因的表達(dá)也在增加，堿性磷酸酶的活性增強(qiáng)〔21〕。它還能抑制基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵分子RANKL，從而發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞的功能〔22、23〕。　　臨床研究表明，在關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，術(shù)后給予伊替膦酸鈉（etidronate）口服，可以明顯增加假體周圍骨密度〔24〕。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者給予每周口服利塞磷酸（risedronate）35mg，連續(xù)6個(gè)月后與對(duì)照組相比，對(duì)照組尿中的骨代謝轉(zhuǎn)化的指標(biāo)尿脫氧黃嘌嶺（deoxypiridinoline）明顯升高；治療組的骨密度比對(duì)照組高了1.01％。然而另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的研究表明，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后

6、頭6個(gè)月每天口服阿侖膦酸鈉10 mg僅在早期增加假體周圍的骨密度，而長(zhǎng)期結(jié)果則顯示骨密度和對(duì)照組沒有明顯的差別〔25〕。這2個(gè)研究關(guān)于二膦酸鹽對(duì)于人工關(guān)節(jié)假體周圍骨密度影響的結(jié)論不一致，這要進(jìn)一步的研究來判斷?！　?他汀類藥物（statins）　　他汀類藥物本是用于心臟內(nèi)科的降血脂藥物，對(duì)于治療心血管疾病有良好的效果〔26〕。他汀藥物通過抑制甲羥戊二酸單酰CoA還原酶（HMGCoA）的活性，通過阻斷甲羥戊酸（mevalonate）途徑從而干擾肝臟膽固醇的合成，從而降低血脂?！　∽罱l(fā)現(xiàn)他汀類藥物有促進(jìn)成骨的作用，能促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化且抑制其成脂分化〔27、28〕。阻斷甲羥戊酸

7、途徑后，異戊二烯（isoprenoids）合成受到抑制，從而可以抑制破骨細(xì)胞合成及功能，降低骨的吸收〔29、30〕。他汀類藥物干擾破骨細(xì)胞可能與其能調(diào)節(jié)OPG／RANKL的水平有關(guān)，通過上調(diào)OPG表達(dá)，下調(diào)RANKL的表達(dá)，從而達(dá)到抑制破骨細(xì)胞形成的作用〔31〕?！　≡谛∈箫B骨部位植入聚乙烯磨損顆粒，可以誘發(fā)顱骨的溶解和破壞，給予口服辛伐他?。╯imvastatin）2周，病理切片定量分析結(jié)果表明，他汀類藥物可以抑制聚乙烯磨損顆粒誘發(fā)的體內(nèi)骨溶解，小鼠的顱骨中線骨溶解面積降低，顱骨中線部位的TRAP染色陽(yáng)性的破骨細(xì)胞數(shù)量減少〔32〕。甚至在聚乙烯磨損顆粒存在的情況下，辛伐他汀可以促進(jìn)顱骨部位的

8、成骨細(xì)胞的功能，與對(duì)照組相比，給予了藥物后，顱骨的厚度明顯增加〔33〕?！　?紅霉素（erythromycin）　　既往的研究表明紅霉素可以通過調(diào)節(jié)炎性因子釋放和分泌從而改善呼吸道的慢性炎癥〔34〕。在磨損顆粒刺激下，炎性細(xì)胞可以釋放炎性因子，從而刺激破骨細(xì)胞的生成和功能。因?yàn)檫@2個(gè)過程有一定的類似，都有過量的炎性因子的產(chǎn)生，引發(fā)炎癥反應(yīng)，從理論上分析，紅霉素對(duì)于磨損顆粒的反應(yīng)可能有抑制作用?！　◇w外的研究表明，紅霉素可以通過下調(diào)核因子Kappa（NFκB）信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞功能，從而防止磨損顆粒誘導(dǎo)的體外骨溶解的發(fā)生〔35〕。小鼠體內(nèi)的背部皮下氣囊模型研究表明，紅霉素可以干擾磨損顆粒誘導(dǎo)

9、的炎癥和骨溶解，氣囊壁炎性細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，氣囊壁的厚度也降低，氣囊壁中炎性因子如IL1β、IL6、TNFα表達(dá)量受到抑制，植入氣囊中的骨塊的破壞減輕〔36〕。　　4己酮可可堿（pentoxifylline）　　己酮可可堿是一種非特異的磷酸二酯酶（phosphodiesterase）抑制劑，可能通過抑制磷酸二酯酶Ⅳ，發(fā)揮抗炎作用〔37〕。　　體外磨損顆粒刺激巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，可誘發(fā)大量的TNFα分泌和表達(dá)，己酮可可堿可以明顯抑制其產(chǎn)生〔38〕。小鼠的體內(nèi)研究表明，己酮可可堿能抑制鈦顆粒誘發(fā)的小鼠顱骨溶解，減少骨的破壞〔39〕?！　≡隗w外細(xì)胞培養(yǎng)中，己酮可可堿可以減少來自志愿者的外周血

10、單個(gè)核細(xì)胞在鈦顆粒刺激后TNFα的分泌和表達(dá)；給予志愿者口服己酮可可堿1周后，外周血單個(gè)核細(xì)胞在鈦顆粒刺激后TNFα的分泌和表達(dá)也是明顯降低的，這提示己酮可可堿對(duì)于治療人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)可能有一定的作用〔10〕?！　?強(qiáng)力霉素（doxycycline）　　強(qiáng)力霉素屬于四環(huán)素家族的抗生素，和四環(huán)素一樣，有抗生素以外的作用，臨床研究中低于抗生素劑量的強(qiáng)力霉素可有效地治療牙周炎〔41〕。強(qiáng)力霉素主要是通過抑制金屬基質(zhì)蛋白酶而發(fā)揮作用，小劑量應(yīng)用時(shí)安全有效，無明顯副作用〔42〕?！　⌒陆难芯勘砻鲝?qiáng)力霉素抑制骨的吸收還和其引起破骨細(xì)胞的凋亡、抑制破骨細(xì)胞的形成有關(guān)〔43〕。對(duì)于成骨細(xì)胞的影響不大〔

11、44〕?！　⑷斯りP(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)患者的假體周圍界膜細(xì)胞與放射性45Ca標(biāo)記小鼠顱骨共同培養(yǎng)，可以檢測(cè)到培養(yǎng)基上清中放射性45Ca明顯高于對(duì)照組，而在培養(yǎng)基中加入強(qiáng)力霉素后，培養(yǎng)基上清中的放射性鈣的含量明顯減少〔45〕。提示強(qiáng)力霉素對(duì)于人工關(guān)節(jié)骨溶解／無菌性松動(dòng)有治療作用?！　?TNFα抑制劑etanercept和infliximab　　磨損顆粒能刺激骨髓巨噬細(xì)胞表達(dá)對(duì)于破骨表型定向分化必須的CSRC蛋白。TNFα在磨損顆粒誘發(fā)的骨溶解中有重要作用。將TNFα的P55受體基因敲除后，磨損顆粒PMMA不能在小鼠體內(nèi)誘發(fā)骨溶解〔46〕。針對(duì)TNFα及其P55受體干擾治療可能抑制磨損顆粒誘發(fā)

12、的骨溶解?！　tanercept和infliximab 2種藥物可以抗TNFα的作用，其作用在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中已經(jīng)被證實(shí)〔47、48〕。故其可能對(duì)于治療假體周圍骨溶解有一定作用〔49〕?！　?dòng)物體內(nèi)研究表明，在小鼠顱骨部位植入鈦顆粒，然后給予etanercept治療，可以明顯地抑制鈦顆粒引起的骨破壞和破骨細(xì)胞的生成。先在顱骨植入鈦顆粒誘發(fā)骨溶解，然后再給予etanercept治療，可以抑制進(jìn)一步的骨破壞〔50〕。臨床研究中，對(duì)于無菌性松動(dòng)的患者給予etanercept治療，對(duì)照組的無菌性松動(dòng)患者沒有接受治療，比較了兩組患者的WOMAC，SF36和Harris髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分，尿Ⅰ型膠原N

13、端多肽（Ntelopeptides）水平，以及三維CT定量測(cè)量假體周圍骨溶解的體積。與對(duì)照組相比，治療組沒有明顯的關(guān)節(jié)功能改善和骨溶解體積的減少，兩組之間沒有差別〔51〕?！　?骨保護(hù)素（osteoprotegrin OPG）　　OPG表達(dá)于各種成骨系的細(xì)胞中，在破骨細(xì)胞發(fā)育的RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路中，OPG結(jié)合RANKL時(shí)可以阻止RANKL與表達(dá)于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的生成〔52〕?！　⑷斯りP(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)翻修手術(shù)時(shí)界膜中的巨噬細(xì)胞與成骨細(xì)胞共培養(yǎng)，可以形成大量的TRAP（+）的破骨細(xì)胞和骨吸收陷窩，在培養(yǎng)基中加入OPG后，破骨細(xì)胞的形成受顯

14、著抑制，吸收陷窩減少〔53〕。 　　松動(dòng)的人工關(guān)節(jié)界膜中的RANKL/RANK／OPG系統(tǒng)處于不平衡狀態(tài)，有利于破骨細(xì)胞的生成〔54〕。磨損顆粒刺激成骨細(xì)胞時(shí)，降低了OPG／RANKL的比例，有利于破骨細(xì)胞的生成〔55〕。在小鼠顱骨部位植入聚乙烯顆粒，誘發(fā)顱骨溶解，給予外源性的OPG治療時(shí)，可以明顯的減少小鼠顱骨中線部位的破骨細(xì)胞的生成和骨的破壞〔56〕。目前尚無相關(guān)的臨床研究報(bào)道，其臨床療效需要進(jìn)一步的研究。　　7環(huán)氧化酶抑制劑（cyclooxygenase 2 COX2）　　將小鼠的COX1和COX2的基因分別敲除后，在小鼠顱骨植入鈦顆粒，可以看到在野生型小鼠和COX1基因

15、敲除小鼠有明顯的顱骨溶解，而在COX2基因敲除小鼠沒有顱骨溶解破壞；對(duì)于野生型及COX1基因敲除的小鼠如果給予選擇性COX2抑制劑西樂葆（celecoxib），COX2和PGE2的生成明顯減少，顱骨的破壞明顯減少〔57〕。提示COX2抑制對(duì)于人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)治療可能有一定作用?！　〉亲罱信R床文章報(bào)告，對(duì)于人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者給予非甾體抗炎藥物——布洛芬（ibuprofen）預(yù)防異位骨化〔58〕，在長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪中，治療組發(fā)生無菌性松動(dòng)和接受翻修手術(shù)的患者的數(shù)量明顯高于對(duì)照組，說明非甾體類藥物對(duì)于人工關(guān)節(jié)穩(wěn)定性有不良影響。 　　〔1〕 Palmer DH,Mulhall

16、 KJ,Thompson CA,et al.Total knee arthroplasty in juvenile rheumatoid arthritis［J］.J Bone Joint Surg Am,2005,87（7）：15101524.　　〔2〕 Soderman P,Malchau H,Herberts P,et al.Outcome after total hip arthroplasty:part Ⅱ.Diseasespecific followup and the swedish national total hip arthroplasty register［J］.A

17、cta Orthop Scand,2001,72（2）：113119.　　〔3〕 Blomfeldt R,Tornkvist H,Ponzer S,et al.Comparison of internal fixation with total hip replacement for displaced femoral neck fractures.Randomized,controlled trial performed at four years［J］.J Bone Joint Surg Am,2005,87（8）:16801688.　　〔4〕 嚴(yán)孟寧，戴尅戎.人工關(guān)節(jié)置換術(shù)治療老年股

18、骨轉(zhuǎn)子間骨折［J］.臨床骨科雜志，2004，7（2）:235236.　　〔5〕 Keener JD,Callaghan JJ,Goetz DD,et al.Twentyfiveyear results after Charnley total hip arthroplasty in patients less than fifty years old:a concise followup of a previous report［J］.J Bone Joint Surg Am,2003,85（6）:10661072.　　〔6〕 Callaghan JJ,Forest EE,Olejn

19、iczak JP,et al.Charnley total hip arthroplasty in patients less than fifty years old.A twenty to twentyfiveyear followup note［J］.J Bone Joint Surg Am,1998,80（5）：704714.　　〔7〕 Kim KJ,Hijikata H,Itoh T,et al.Joint fluid from patients with failed total hip arthroplasty stimulates pit formation by mouse osteoclasts on dentin slices［J］.J Biomed Mater Res,1998,43（3）:234240.　　〔8〕 Baumann B,Rader CP,Seufert J,et al.Effects of polyethylene and TiA1V wear particles on expression of RANK,RANKL and OPG mRNA［J］.Acta Orthop Scand,2004,75（3）:295302.