氫化可的松hydrocortisone

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,氫化可的松(hydrocortisone，HC)的化學(xué)名稱(chēng)為11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮，屬腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥，是激素類(lèi)藥物中產(chǎn)量最大的品種，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。,藥 物 簡(jiǎn) 介,目前中國(guó)、英、美、日、法等國(guó)及歐洲藥典均有收載。5體HC是哺乳動(dòng)物腎上腺皮質(zhì)分泌的主要糖皮質(zhì)激素，其藥理作用是通過(guò)彌散作用于靶細(xì)胞，與其受體相結(jié)合，形成類(lèi)固醇-受體復(fù)合物，激活的類(lèi)固醇-受體復(fù)合物作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子，以二聚體的形式與DNA上的特異性順序鏈結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，增加mRNA的生成，并以此為模

2、板合成相應(yīng)的蛋白，這些蛋白在靶標(biāo)細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)類(lèi)固醇激素的生理和藥理效應(yīng);HC能影響糖代謝，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過(guò)敏等作用。主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療，也可用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘、過(guò)敏性疾病，并可用于嚴(yán)重感染和抗休克治療等。HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。,1948年，美國(guó)風(fēng)濕病專(zhuān)家Hench在風(fēng)濕病關(guān)節(jié)炎的治療中發(fā)現(xiàn)可的松在體內(nèi)轉(zhuǎn)化HC才具有療效。因發(fā)現(xiàn)可的松和HC的藥理作用，Hench、Reichstein和Kendal一起獲得了1950年的諾貝爾獎(jiǎng)，并從此掀起了開(kāi)發(fā)皮質(zhì)激素的高潮。Wendler等用化學(xué)

3、法合成了HC，但由于步驟多、收率低，導(dǎo)致藥品價(jià)格昂貴而難以工業(yè)化。此后，人們開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向生物轉(zhuǎn)化方法。Fieser首先采用微生物轉(zhuǎn)化方法使HC工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。為提高轉(zhuǎn)化率和收率，國(guó)內(nèi)外研究人員做出了不懈努力，并取得較大進(jìn)展。,本品位白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，初無(wú)味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。在乙醇或丙酮中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶，在水中不溶。熔點(diǎn)為212222，比旋度位+（162169）（1乙醇），吸收系數(shù)（2421nm），435。,氫化可的松,中文名稱(chēng),：,氫化可的松,.,英文名稱(chēng),：,hydrocortisone,.其他名稱(chēng)：,皮質(zhì)醇(cortisol),.定

4、義1：,天然短效腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥。有抗炎作用及免疫抑制、抗毒、抗休克作用，用于治療腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、各種原因引起的休克、血液系統(tǒng)疾病、激素合成障礙所致的各型腎上腺增生癥及某些炎癥疾病。,.定義2,：,學(xué)名：11，17，21-三羥孕烯-3，20-二酮。人類(lèi)的主要糖皮質(zhì)素，由黃體酮轉(zhuǎn)變而成。在血液中與皮質(zhì)素運(yùn)載蛋白結(jié)合，有強(qiáng)的抗炎活性。能促進(jìn)肝糖原分解、糖原異生、調(diào)節(jié)微循環(huán)和維持血壓。,.所屬學(xué)科：,免疫學(xué),（一級(jí)學(xué)科）；應(yīng)用免疫（二級(jí)學(xué)科）；,免疫治療,（三級(jí)學(xué)科）,生物化學(xué)與分子生物學(xué),（一級(jí)學(xué)科）；激素與維生素（二級(jí)學(xué)科）,氫化可的百科名片：,人工

5、合成也是天然存在的糖皮質(zhì)激素，抗炎作用為可的松的125倍，也具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克及一定的鹽皮質(zhì)激素活性等，并有留水、留鈉及排鉀作用，血漿半衰期為812小時(shí)。本藥可以引起變態(tài)反應(yīng)，有2例靜脈注射后出現(xiàn)了包括呼吸系統(tǒng)損傷的致死性的過(guò)敏性休克反應(yīng)。支氣管哮喘的病人經(jīng)鼻內(nèi)吸入或靜脈注射氫化可的松醋酸酯，也可能引起過(guò)敏性休克。如果服用本藥劑量每日大于50mg，則會(huì)引起cushing樣反應(yīng)，如顱內(nèi)高血壓、青光眼、囊下白內(nèi)障、胰腺炎、骨骼無(wú)菌性壞死、腹膜炎、肥胖、滿月臉、精神綜合征、水腫等。,適應(yīng)癥,1、用于腎上腺功能不全所引起的疾病、,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘等。用于過(guò)

6、敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙癢癥等。長(zhǎng)期大量服用引起柯興氏征、水鈉潴留、精神癥狀、消化系統(tǒng)潰瘍、骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)發(fā)育受抑制。關(guān)節(jié)炎,2、用于虹膜睫狀體炎、,角膜炎,、鞏膜炎、結(jié)膜炎等。用于神經(jīng)性皮炎，用于,結(jié)核性腦膜炎,、胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、急慢性捩?zhèn)㈦烨蕜趽p等。針劑：為氫化可的松的無(wú)菌稀乙醇溶液。每支（）、（）、（0ml)；100mg(20ml)。,1.醋酸氫化可的松片：口服每次片（含藥），日次。醋酸氫化可的松軟膏，軟膏，外用。醋酸氫化可的松,滴眼液,：每瓶（），滴眼，每次滴。,2.皮炎膜（神經(jīng)性皮炎氣霧膜）：氣霧劑噴射于皮損表面，即形成一層薄膜，可隔絕外界對(duì)皮損的各種,刺激,，使皮損處保持

7、較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定，再加上氫化可的松的,消炎,作用，故對(duì),神經(jīng)性皮炎,有一定療效。一般用后癢感減輕或完全消失，皮損逐漸改善，病程短的見(jiàn)效較快，痊愈率也較高，但痊愈后有復(fù)發(fā)。,3.搖勻后供,關(guān)節(jié),注射與鞘內(nèi)注射。,關(guān)節(jié)腔,內(nèi)注射，每次（每?jī)?nèi)含藥）；,鞘,內(nèi)注射，每次。替代治療:成人每日2025mg，晨服2/3，午餐后服1/3。,不良反應(yīng),糖皮質(zhì)激素在應(yīng)用,生理,劑量替代治療時(shí)無(wú)明顯不良反應(yīng)，不良反應(yīng)多發(fā)生在應(yīng)用藥理劑量時(shí)，而且與療程、劑量、用藥種類(lèi)、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系。常見(jiàn)不良反應(yīng)有以下幾類(lèi)。,(1)靜脈迅速給予大劑量可能發(fā)生全身性的,過(guò)敏,反應(yīng)，包括面部、鼻粘膜、眼瞼腫脹，,蕁麻疹,，氣短

8、，胸悶，喘鳴。長(zhǎng)程用藥可引起以下副作用：醫(yī)源性柯興綜合征面容和體態(tài)、體重增加、下肢浮腫、紫紋、易出血傾向、創(chuàng)口愈合不良、,痤瘡,、月經(jīng)紊亂、肱或,股骨頭,缺血性壞死、,骨質(zhì)疏松,或,骨折,(包括 脊椎壓縮性骨折、長(zhǎng)骨病理性骨折)、肌無(wú)力、肌萎縮、低血鉀綜合征、胃腸道刺激(惡心、嘔吐)、胰腺炎、,消化性潰瘍,或腸穿孔，兒童生長(zhǎng)受到抑制、青光眼、,白內(nèi)障,、良性顱內(nèi)壓升高綜合征、糖耐量減退和糖尿病加重。,(2)患者可出現(xiàn)精神癥狀：欣快感、激動(dòng)、不安、譫妄、定向力障礙，也可表現(xiàn)為抑制。,精神,癥狀尤易發(fā)生于患慢性消耗性疾病的人及以往有過(guò)精神不正常者。在用量達(dá)每日,強(qiáng)的松,40mg或更多，用藥數(shù)日至二

9、周即可出現(xiàn)。并發(fā)感染為,糖皮質(zhì)激素,的主要不良反應(yīng)。以真菌、結(jié)核菌、,葡萄球菌,、變形桿菌、,綠膿桿菌,和各種,皰疹病毒,感染為主。多發(fā)生在中程或長(zhǎng)程療法時(shí)，但亦可在短期用大劑量后出現(xiàn)。,(3)下丘腦-垂體-,腎上腺,軸受到抑制，為激素治療的重要并發(fā)癥，其發(fā)生與制劑、劑量、,療程,等因素有關(guān)。每日用強(qiáng)的松20mg以上，歷時(shí)3周以上，以及出現(xiàn)醫(yī)源性柯興綜合征時(shí)，應(yīng)考慮腎上腺功能已受到抑制。,(4)糖皮質(zhì)激素停藥后綜合征可有以下各種不同的情況。下丘腦-,垂體,-腎上腺功能減退，可表現(xiàn)為乏力、軟弱、食欲減退、,惡心,、嘔吐、血壓偏低、長(zhǎng)程治療后此軸心功能的恢復(fù)一般需要912個(gè)月，功能恢復(fù)的先后依次為

10、：i,下丘腦,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素(CRF)分泌恢復(fù)并增多；ii,ACTH,分泌恢復(fù)并高于正常，此時(shí)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌仍偏低；iii氫皮質(zhì)素的基礎(chǔ)分泌恢復(fù)正常、垂體ACTH的分泌由原來(lái)偏多而恢復(fù)正常；iV下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)恢復(fù)正常。停藥后原來(lái)疾病已被控制的癥狀重新出現(xiàn)。為了避免腎上腺皮質(zhì)功能減退的發(fā)生及原來(lái)疾病癥狀的復(fù)燃，在長(zhǎng)程激素治療后應(yīng)緩慢地逐漸減量，并由原來(lái)的一日服用數(shù)次，改為每日上午服藥一次，或隔日上午服藥一次。糖皮質(zhì)激素停藥綜合征。有時(shí)患者在停藥后出現(xiàn)頭暈、昏厥傾向、,腹痛,或背痛、低熱、,食欲,減退、惡心、嘔吐、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、頭疼、乏力、軟弱，經(jīng)仔細(xì)檢查如

11、能,排除,腎上腺皮質(zhì)功能減退和原來(lái)疾病的復(fù)燃，則可考慮,禁忌癥,（1）,妊娠,期用藥；糖皮質(zhì)激素可通過(guò)胎盤(pán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)孕期給藥可增加,胚胎,鄂裂，胎盤(pán)功能不全、自發(fā)性流產(chǎn)和子宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的發(fā)生率。人類(lèi)使用藥理劑量的糖皮質(zhì)激素可增加胎盤(pán),功能,不全、,新生,兒體重減少或死胎的發(fā)生率。尚未證明對(duì)人類(lèi)有,致畸,作用。妊娠時(shí)曾接受一定劑量的糖皮質(zhì)激素者，所產(chǎn)的嬰兒需注意觀察是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)。,（2）對(duì)早產(chǎn)兒，為避免,呼吸窘迫綜合征,，而在分娩前給母親使用,地塞米松,，以誘導(dǎo)早產(chǎn)兒肺表面活化,蛋白,的形成，由于僅短期應(yīng)用，對(duì)幼兒的生長(zhǎng)和,發(fā)育,未見(jiàn)有不良影響。,（3）,哺乳期,

12、用藥：生理劑量或低藥理劑量(每天可的松25mg或強(qiáng)的松5mg，或更少)對(duì),嬰兒,一般無(wú)不良影響。但是，如乳母接受藥理性大劑量的糖皮質(zhì)激素，則不應(yīng)哺乳，由于糖皮質(zhì)激素可由,乳汁,中排泄，對(duì)嬰兒造成不良影響，如生長(zhǎng)受抑制、腎上腺皮質(zhì)功能受,抑制,等。,（4）小兒用藥：小兒如長(zhǎng)期使用腎上腺皮質(zhì)激素，需十分慎重，因激素可抑制患兒的,生長(zhǎng),和發(fā)育，如確有必要長(zhǎng)期使用，應(yīng)采用短效(如,可的松,)或中效制劑(如強(qiáng)的松)，避免使用長(zhǎng)效制劑(如地塞米松)。,結(jié)語(yǔ),綜上所述，目前甾體微生物轉(zhuǎn)化中受到人們關(guān)注的領(lǐng)域有23，3033：將微生物基因工程的概念應(yīng)用于甾體微生物轉(zhuǎn)化，發(fā)展整體生物催化；發(fā)展酶催化，通過(guò)修飾和

13、固定化以提高選擇性、穩(wěn)定性、利于它們的協(xié)同催化及循環(huán)利用；提高水不溶性底物的溶解度或提高酶和細(xì)胞在有機(jī)相中的生物活性及穩(wěn)定性；發(fā)展酶的在線再生和循環(huán)催化、有用物連續(xù)回收，更好地利用作為工業(yè)廢料的甾醇化合物以生產(chǎn)有用的甾體化合物中間體；修飾培養(yǎng)基、產(chǎn)物連續(xù)采出以提高收率和產(chǎn)量。人們希望在控制微生物轉(zhuǎn)化方面能進(jìn)一步發(fā)展，以進(jìn)一步降低成本。,我國(guó)是甾體激素藥物的生產(chǎn)大國(guó)，其中HC又是產(chǎn)量很大的品種。但是HC的微生物轉(zhuǎn)化收率與國(guó)外先進(jìn)水平存在一定差距，故在對(duì)發(fā)酵工藝條件改進(jìn)的同時(shí)，需要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)HC基因工程和代謝組學(xué)的研究、開(kāi)發(fā)全生物合成新工藝，加速新菌種引進(jìn)及菌種改良，以提高其選擇性、耐受性和轉(zhuǎn)化

14、率；另一方面藥物合成需要與反應(yīng)器設(shè)計(jì)、分離純化、過(guò)程強(qiáng)化等化學(xué)工程技術(shù)更加緊密合作，盡快建立起多藥源、快速量產(chǎn)的柔性制藥工程體系，使我國(guó)早日成為具有循環(huán)經(jīng)濟(jì)特點(diǎn)的甾體藥物生產(chǎn)強(qiáng)國(guó)。,1 化學(xué)合成法制HC,以4一甲氧基一2一甲基苯醌作起始原料，經(jīng)20步合成了第一個(gè)全合成的非芳香類(lèi)固醇dlAg(n)d雙脫氫一20一去甲孕酮，后轉(zhuǎn)化成甲基dl一3一酮一49(11)16_三烯膽酸，甾體骨架中A、c和D環(huán)具有對(duì)應(yīng)的活性位，三重不飽和醚可全加氫和氧化成甲基三酮?jiǎng)e膽烷，然后用三價(jià)的鉻酸對(duì)11位氧化，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化得HC。但向Cll一氧代氫化茚滿的c一17位引入HC側(cè)鏈?zhǔn)呛芾щy的。烯基溴化鎂可在c一11 位具有

15、高的立體選擇性7。報(bào)道的18步合成可的松，該方法由環(huán)己烯衍生物開(kāi)始經(jīng)11步反應(yīng)合成17一異丙烯基茚滿酮，再據(jù)Stork方法經(jīng)7步反應(yīng)合成可的松，Oliveto將HC醋酸酯轉(zhuǎn)化成它的3，20二肟，二腙和縮二氨基脲，再通過(guò)鉀硼氫，硝酸作用脫去縮氨基脲得HC。Minagawa等1 0向2，3一二氫茚中間體同時(shí)引進(jìn)11一氧代基團(tuán)和可的松側(cè)鏈，可使合成步驟大大縮短，但化學(xué)合成法步驟多，總收率低。,2 半合成法制HC,21 HC半合成法簡(jiǎn)介,因全化學(xué)法合成HC價(jià)格昂貴，目前生產(chǎn)幾乎都采用含甾體母核的生物質(zhì)作原料的半合成法。甾體藥物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物，如從薯芋科植物穿地龍、黃姜、黃獨(dú)等植物根

16、莖萃取的薯芋皂素；從絲竺屬植物劍麻萃取的劍麻皂素等。比較薯芋皂素(圖2)與HC(圖1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)可知，必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)。薯芋皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，即能獲得理想的HC關(guān)鍵中間體 雙烯醇酮醋酸酯。在此過(guò)程中，除將C3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C5、C6雙鍵位移至C4、C5位外，還需要引入三個(gè)特定的羥基。這些羥基的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進(jìn)行，如C3的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基，與此同時(shí)還伴有 雙鍵的轉(zhuǎn)位,。,C21位上有活性氫原子，可通過(guò)鹵代之后，再轉(zhuǎn)化為羥基；利用雙鍵的存在，可經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C17羥基，并且由于x環(huán)的立體效應(yīng)使c17羥基恰好為a一構(gòu)型。在HC半合成路線中，關(guān)鍵一步是Cl1p羥基的引入。由于在cl1位周?chē)鷽](méi)有活性功能基團(tuán)的影響，常規(guī)化學(xué)法很難氧化非活潑碳?xì)滏I，而生物催化法卻能對(duì)它立體選擇性氧化。有效的菌種是黑根霉和犁頭霉。前者可專(zhuān)一性的在Cl1位引入a一羥基，引入構(gòu)型恰恰相反，故還需將其氧化為酮得醋酸可的松，再用鉀硼氫對(duì)其進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)還原，得cl1位f3一羥基物，即HC；犁頭霉卻能在化合物s的cl1位上直接引入羥基，后者就縮短了合成HC的工藝路線L1。,這兩種合成方法