藥學(xué)導(dǎo)論 藥物化學(xué)

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1、n藥物化學(xué)在藥學(xué)學(xué)科中的地位n藥學(xué)的二級(jí)學(xué)科n藥物化學(xué)n藥劑學(xué)n生藥學(xué)n藥物分析學(xué)n微生物與生化藥學(xué)n藥理學(xué) n藥物化學(xué)在藥學(xué)科學(xué)領(lǐng)域處于帶頭學(xué)科的地位 n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n19世紀(jì)末，Ehrlich化學(xué)治療概念的建立n30年代中期，一系列磺胺類(lèi)藥物的合成n1940年青霉素療效得到肯定。內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得到飛速發(fā)展。同年伍茲(Woods)和菲爾茲(Fildes)建立了抗代謝學(xué)說(shuō)。不僅闡明了抗菌藥物的作用機(jī)理，也為尋找新藥開(kāi)拓了新的途徑。n3040年代是發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥物最多的年代n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n5060年代是藥物化學(xué)發(fā)展的重要時(shí)期n50年代后，藥物在體內(nèi)的作用機(jī)理和代謝變化逐步得到闡明，開(kāi)始了

2、根據(jù)生理、生化效應(yīng)和針對(duì)病因?qū)ふ倚滤?，改進(jìn)了單純從藥物的顯效基團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)尋找藥物的方法。n5060年代，藥物的二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR) 研究形成。為藥物設(shè)計(jì)和先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造提供了理論依據(jù)。70年代迄今 3DQSAR走向逐漸成熟。n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n1952年發(fā)現(xiàn)了治療精神分裂癥藥物氯丙嗪，精神神經(jīng)疾病的治療取得了突破性的進(jìn)展。n60年代中期以后，非甾體抗炎藥是研究的活躍領(lǐng)域 ，一系列抗炎新藥先后上市。n70年代中期降壓藥的發(fā)展，一系列的ACE抑制劑被開(kāi)發(fā)n70年代末，在心腦血管藥物方面，發(fā)現(xiàn)了一系列鈣拮抗劑n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n70年代末到80年代初，合理藥物設(shè)計(jì)開(kāi)始逐漸

3、走向成熟。并隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)、量子化學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，為研究藥物與生物大分子的相互作用模式，探索構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)行更合理的藥物設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)和先進(jìn)的手段。n80年代初諾氟沙星用于臨床后，迅速掀起喹諾酮類(lèi)抗菌藥的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌藥物，這類(lèi)抗菌藥和一些新抗生素的問(wèn)世，被認(rèn)為是合成抗菌藥發(fā)展史上的重要里程碑。 n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n90年代后，有關(guān)NO的研究已成國(guó)際的熱點(diǎn)n 90年代以來(lái)，生物技術(shù)藥物所占的比例迅速上升。21世紀(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)將是藥物研究的熱點(diǎn)之一。n我國(guó)科學(xué)家對(duì)藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)n趙承嘏、朱子清在1949年以前就從事浙貝母中生物堿的研究，確定了貝母素甲與

4、乙為仲醇和酮的關(guān)系n1949年后，中國(guó)甾族化學(xué)得到真正的發(fā)展。黃鳴龍等合成了腎上腺皮質(zhì)激素、女性激素及甾族口服避孕藥，并投入了生產(chǎn)。n我國(guó)科學(xué)家對(duì)藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)n1954年朱子清等對(duì)貝母素甲、乙及丙貝素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究，證明它們是變型甾族生物堿，這一貝母生物堿的基本骨架是中國(guó)有機(jī)化學(xué)家提出來(lái)的，并已為國(guó)際化學(xué)界所接受。n60年代，在中國(guó)發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)中的喜樹(shù)堿也具有抗癌功能，中國(guó)科學(xué)家對(duì)這類(lèi)植物進(jìn)行了普查和系統(tǒng)分離鑒定，有的已合成成功。首先完成了對(duì)四種能抗癌的尖三杉酯的半合成工作。n我國(guó)科學(xué)家對(duì)藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)n抗生素研究方面，19531955年對(duì)金霉素、土霉素、鏈霉素等從菌種、發(fā)酵、分離、化學(xué)性質(zhì)與

5、鑒定直到中間試驗(yàn)進(jìn)行了一系列研究，后來(lái)又對(duì)四環(huán)素和青霉素的生物合成進(jìn)行了研究。n邢其毅和戴乾圜為制造氯霉素提供了新的合成方法。n創(chuàng)新霉素完全是中國(guó)科學(xué)家分離，測(cè)定結(jié)構(gòu)并合成的一種新抗生素。ONNCCBrClFFFHOC2H5C2H5NNSC2H5CHOOHHCH3C3H7NNCHCH3COOC2H5HNCH3OClOHCH(CH3)2CH(CH3)2硫噴妥硫噴妥依妥咪酯依妥咪酯氯胺酮氯胺酮異丙酚異丙酚靜脈麻醉藥?kù)o脈麻醉藥嗎 啡 HONHHHONHHOHOHH噴他佐辛噴他佐辛 Screening Compounds Using Computer-Aided Molecular Docking T

6、echniquesCompoundsCavity in the targetDocking31249105768Blue:Hydrophobic groupsRed:Basic groupsGreen:Acidic groups8提高藥物的選擇性提高藥物的選擇性 HOOHHO3PPO3H己烯雌酚己烯雌酚 己烯雌酚己烯雌酚 二磷酸酯二磷酸酯SCH3CH3COOHNOHNCHCNH2OC6H5SCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3NOHNCHCNH2OC6H5氨芐西林氨芐西林 匹氨西林匹氨西林(前藥）前藥） 調(diào)整藥物的脂水分配系數(shù)提高藥物的吸收率調(diào)整藥物的脂水分配系數(shù)提高藥物的吸收率 增加

7、藥物的穩(wěn)定性增加藥物的穩(wěn)定性 OOOHCOOHOHOHCOOHOHO前列腺素前列腺素E E2前藥前藥改善藥物的溶解性改善藥物的溶解性 NNNOH2NCH2OCH2CH2OHNNNNH2NCH2OCH2CH2OH阿昔洛韋阿昔洛韋 地昔洛韋地昔洛韋 n藥物化學(xué)在藥學(xué)學(xué)科中的地位n藥學(xué)的二級(jí)學(xué)科n藥物化學(xué)n藥劑學(xué)n生藥學(xué)n藥物分析學(xué)n微生物與生化藥學(xué)n藥理學(xué) n藥物化學(xué)在藥學(xué)科學(xué)領(lǐng)域處于帶頭學(xué)科的地位 n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n19世紀(jì)末，Ehrlich化學(xué)治療概念的建立n30年代中期，一系列磺胺類(lèi)藥物的合成n1940年青霉素療效得到肯定。內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得到飛速發(fā)展。同年伍茲(Woods)和菲爾茲(Fi

8、ldes)建立了抗代謝學(xué)說(shuō)。不僅闡明了抗菌藥物的作用機(jī)理，也為尋找新藥開(kāi)拓了新的途徑。n3040年代是發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥物最多的年代n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n5060年代是藥物化學(xué)發(fā)展的重要時(shí)期n50年代后，藥物在體內(nèi)的作用機(jī)理和代謝變化逐步得到闡明，開(kāi)始了根據(jù)生理、生化效應(yīng)和針對(duì)病因?qū)ふ倚滤?，改進(jìn)了單純從藥物的顯效基團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)尋找藥物的方法。n5060年代，藥物的二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR) 研究形成。為藥物設(shè)計(jì)和先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造提供了理論依據(jù)。70年代迄今 3DQSAR走向逐漸成熟。n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n1952年發(fā)現(xiàn)了治療精神分裂癥藥物氯丙嗪，精神神經(jīng)疾病的治療取得了突破性的進(jìn)展。n6

9、0年代中期以后，非甾體抗炎藥是研究的活躍領(lǐng)域 ，一系列抗炎新藥先后上市。n70年代中期降壓藥的發(fā)展，一系列的ACE抑制劑被開(kāi)發(fā)n70年代末，在心腦血管藥物方面，發(fā)現(xiàn)了一系列鈣拮抗劑n藥物化學(xué)的發(fā)展回顧n70年代末到80年代初，合理藥物設(shè)計(jì)開(kāi)始逐漸走向成熟。并隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)、量子化學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，為研究藥物與生物大分子的相互作用模式，探索構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)行更合理的藥物設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)和先進(jìn)的手段。n80年代初諾氟沙星用于臨床后，迅速掀起喹諾酮類(lèi)抗菌藥的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌藥物，這類(lèi)抗菌藥和一些新抗生素的問(wèn)世，被認(rèn)為是合成抗菌藥發(fā)展史上的重要里程碑。 n藥物化學(xué)的發(fā)

10、展回顧n90年代后，有關(guān)NO的研究已成國(guó)際的熱點(diǎn)n 90年代以來(lái)，生物技術(shù)藥物所占的比例迅速上升。21世紀(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)將是藥物研究的熱點(diǎn)之一。n我國(guó)科學(xué)家對(duì)藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)n趙承嘏、朱子清在1949年以前就從事浙貝母中生物堿的研究，確定了貝母素甲與乙為仲醇和酮的關(guān)系n1949年后，中國(guó)甾族化學(xué)得到真正的發(fā)展。黃鳴龍等合成了腎上腺皮質(zhì)激素、女性激素及甾族口服避孕藥，并投入了生產(chǎn)。n我國(guó)科學(xué)家對(duì)藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)n1954年朱子清等對(duì)貝母素甲、乙及丙貝素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究，證明它們是變型甾族生物堿，這一貝母生物堿的基本骨架是中國(guó)有機(jī)化學(xué)家提出來(lái)的，并已為國(guó)際化學(xué)界所接受。n60年代，在中國(guó)發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)中的喜樹(shù)

11、堿也具有抗癌功能，中國(guó)科學(xué)家對(duì)這類(lèi)植物進(jìn)行了普查和系統(tǒng)分離鑒定，有的已合成成功。首先完成了對(duì)四種能抗癌的尖三杉酯的半合成工作。n我國(guó)科學(xué)家對(duì)藥物化學(xué)的貢獻(xiàn)n抗生素研究方面，19531955年對(duì)金霉素、土霉素、鏈霉素等從菌種、發(fā)酵、分離、化學(xué)性質(zhì)與鑒定直到中間試驗(yàn)進(jìn)行了一系列研究，后來(lái)又對(duì)四環(huán)素和青霉素的生物合成進(jìn)行了研究。n邢其毅和戴乾圜為制造氯霉素提供了新的合成方法。n創(chuàng)新霉素完全是中國(guó)科學(xué)家分離，測(cè)定結(jié)構(gòu)并合成的一種新抗生素。ONNCCBrClFFFHOC2H5C2H5NNSC2H5CHOOHHCH3C3H7NNCHCH3COOC2H5HNCH3OClOHCH(CH3)2CH(CH3)2硫

12、噴妥硫噴妥依妥咪酯依妥咪酯氯胺酮氯胺酮異丙酚異丙酚靜脈麻醉藥?kù)o脈麻醉藥嗎 啡 HONHHHONHHOHOHH噴他佐辛噴他佐辛 Screening Compounds Using Computer-Aided Molecular Docking TechniquesCompoundsCavity in the targetDocking31249105768Blue:Hydrophobic groupsRed:Basic groupsGreen:Acidic groups8提高藥物的選擇性提高藥物的選擇性 HOOHHO3PPO3H己烯雌酚己烯雌酚 己烯雌酚二磷酸酯己烯雌酚二磷酸酯（前藥）（前藥）

13、COOHOHH2NCONHCH2COOHOHH2N提高藥物的選擇性提高藥物的選擇性 5-5-氨基水楊酸氨基水楊酸5-5-氨基水楊酸甘氨酸酯氨基水楊酸甘氨酸酯（前藥）（前藥）OHHOHHOHCOOHPrednisolone OHHOHHOHCOCH2OC(CH2)3N(CH2)2Cl(CH2)2ClOC(CH2)3N(CH2)2Cl(CH2)2ClOOHChlorambucil Prednimustine （ Twin Drug）提高藥物的選擇性提高藥物的選擇性 SCH3CH3COOHNOHNCHCNH2OC6H5SCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3NOHNCHCNH2OC6H5氨芐西

14、林氨芐西林 匹氨西林匹氨西林(前藥）前藥） 調(diào)整藥物的脂水分配系數(shù)提高藥物的吸收率調(diào)整藥物的脂水分配系數(shù)提高藥物的吸收率 SCH3CH3COOHNOHNCHCNH2OC6H5氨芐西林 舒巴坦舒巴坦 SCH3CH3COOCH2NOHNCHCNH2OC6H5OCONSH3CH3COOO舒他西林（舒他西林（CONSH3CH3COOOOHHONHCOCH3COOHOCOCH3COOOCOCH3NHCOCH3阿司匹林阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 貝諾酯貝諾酯 （SNH3CNNHONH22HCl.2H2OSNH3CNNHONH2Nolatrexed Nolatrexed Dihydrochlorid

15、e 改善藥物的溶解性改善藥物的溶解性改善藥物的溶解性改善藥物的溶解性 NNNNH2NCH2OCH2CH2OH阿昔洛韋阿昔洛韋 地昔洛韋地昔洛韋 NNNNOH2NCH2OCH2CH2OH增加藥物的穩(wěn)定性增加藥物的穩(wěn)定性 OOOHCOOHOHOHCOOHOHO前列腺素前列腺素E E2前列腺素前列腺素E E2縮酮縮酮（前藥）前藥）SO2NHH2NNOCH3H3CSO2NH2NNOCH3H3CCOCH3磺胺二甲異惡唑磺胺二甲異惡唑 N1-乙?；前范桩悙哼蛞阴；前范桩悙哼? (前藥）前藥） 改善藥物的氣味改善藥物的氣味 OHHOHHOHCOOCOCH3HHOHHOHCOOCOCH3SNHCOOC4H9H3CH3C半胱氨酸酯半胱氨酸酯 N醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松 3螺噻唑衍生物（軟藥）螺噻唑衍生物（軟藥） H2NSO2NHCONHC4H9H3CSO2NHCONHC4H9口服降血糖藥物口服降血糖藥物 丁磺酰脲丁磺酰脲 甲磺丁脲甲磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 ClSO2NHCONHC3H7