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1、厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察
熊德明1，賈茜1，李剛1，劉學芬1，冉文華1
1重慶市三峽中心醫(yī)院腫瘤防治研究所，重慶 404000
摘要：目的 觀察研究厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及毒副反應。方法 選取35例晚期非小細胞肺癌患者，給予厄洛替尼每日150mg/d口服，貝伐單抗15mg/kg靜脈滴注，21天一個周期，直至疾病進展，觀察記錄近期療效及毒副反應。結果 35例患者中完全緩解0例，部分緩解16例，穩(wěn)定12例，進展7例，疾病控制率為80%。主要毒副反應為皮疹、腹瀉以及出血，發(fā)生率分別為77.1%，42.9%，22.9%。結論 厄洛替
2、尼聯(lián)合貝伐單抗能有效的治療晚期非小細胞肺癌，且毒副反應較輕。
關鍵詞：厄洛替尼；貝伐單抗；非小細胞肺癌；療效；毒副反應
Clinical observation of combined erlotinib with bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer patients
Xiong Deming1, Jia Qian1, Li Gang1, Liu Xuefen1, Ran Wenhua1
1Institute for cancer prevention and treatment, Chongqing three g
3、orges central hospital, Chongqing 404000
Abstract: Objective To evaluate the curative effect and adverse reactions of combined erlotinib with bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer patients. Methods Thirty-five patients with advanced NSCLC were enrolled in this study. Erlotinib (150 m
4、g) was orally administered daily, and bevacizumab (15mg/kg) was injected, 21 days as a cycle. Results There were zero patients who got complete remission, sixteen patients who got partial remission and twelve patients whose condition was stable, the disease control rate is 80%. The major adverse rea
5、ctions of this study were skin rash,
基金項目：重慶市醫(yī)學重點研究室建設項目資助（No. 2007-14）
通訊作者：熊德明 E-mail：
diarrhea and bleeding, the incidence of them are 77.1%，42.9% and 22.9% separately. Conclusion Combined erlotinib with bevacizumab are effective in the treatment of advanced NSCLC, and the adverse reactions a
6、re minor.
Keywords: erlotinib; bevacizumab; non-small cell lung cancer; clinic efficacy; adverse reactions
肺癌已成為全世界最主要的腫瘤，不管是從發(fā)生率還是從致死率看，均居各種腫瘤的首位[1]。在我國，肺癌的發(fā)病率及致死率仍具有上升的趨勢，其致死率占全部惡性腫瘤致死原因的22.7%[2]。肺癌早期多無明顯癥狀，故其早期診斷仍較困難，多數患者在確診時，已經是肺癌晚期，。因此，肺癌的總體5年生存率較低[3]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCL
7、C）在肺癌中約占70% ~80%[4]，且預后差，化療療效有限，中位生存8~10個月，有效率約為30%，1年生存率約40%[5]。分子靶向藥厄洛替尼（erlotinib, 特羅凱，Tarceva）是一種1型人表皮生長因子受體/表皮生長因子受體（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，是化療失敗后晚期NSCLC患者的三線治療藥物。貝伐單抗（bevacizumab, Avastin）是一類重組人IgG1單克隆抗體，可以與血管內皮生長因子（VEGF）結合，阻礙VEGF與其相應受體在內皮細胞表面的相互作用[6]。近年來，厄洛替尼及貝伐單抗不斷的用于臨床的應用中，。本研究自2010年5月~2012年4月，
8、聯(lián)合厄洛替尼及貝伐單抗兩種藥物治療晚期非小細胞肺癌第一次出現(xiàn)時已標注通用縮寫，后文可通篇皆用縮寫
，觀察其療效以及毒性反應。
1 資料與方法
1.1 一般資料
經病理學或組織細胞學確診為NSCLC晚期（TNM分期：Ⅲb, Ⅳ期）的一線及二線化療失敗的患者共35例，其中Ⅲb期13例，Ⅳ期22例；18例肺腺癌，9例鱗癌，5例腺鱗混合癌以及3例大細胞癌；男21例，女14例，年齡為35~81歲，平均約（597.19）歲。排除嚴重的心、肝、腎等基礎疾病，血常規(guī)、生化等檢查基本正常。
1.2 治療方法
飯前1 h 或者飯后2 h 口服厄洛替尼，150mg/qd，同時靜脈滴注15mg/kg貝
9、伐單抗，21天一個周期，直到腫瘤出現(xiàn)進展、或因毒副反應患者無法耐受、經濟原因無法繼續(xù)服藥應標明至少用了多少周期？幾周期后開展評估？這些對療效有影響！
為止，終止治療。詳細記錄患者病情進展情況及毒副反應。
1.3 療效觀察
藥物治療前一周收集臨床資料，包括影像學檢查、肝腎功及血常規(guī)等，作為基線狀態(tài)值。臨床療效評價按照RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）實體瘤療效評價標準[7]進行評價（表1）：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變穩(wěn)定（SD）以及病變進展（PD），病情控制率（DCR）為CR+PR+SD在總患者例數中所占的
10、百分比，總有效率（RR）為CR+PR所占百分比。疾病無進展生存時間（PFS）是患者從服藥觀察開始到腫瘤進展或患者發(fā)生死亡所經歷的時間。生存時間（OS）為患者首次服藥開始直至患者死亡時間。
表1. RECIST評價標準
Tab. 1 Evaluation criteria of RECIST
RECIST評價標準
CR
所有靶病灶消失
PR
靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較至少減少30%
SD
與治療開始時最小值相比最長徑的總和在PR標準及PD標準值之間
PD
靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，其值至少增加20%，或者出現(xiàn)1個或多個新
11、病灶
1.4 毒副反應
定期檢測患者血常規(guī)以及肝腎功。毒副反應的監(jiān)測按照WTO抗腫瘤藥物不良反應的分度標準[8]來評價。密切隨訪各患者。
1.5 統(tǒng)計學分析
應用統(tǒng)計學軟件SPSS19.0進行數據分析，計數資料采用卡方檢驗，生存率分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 療效監(jiān)測
本研究共35例確診為NSCLC晚期的患者，經厄洛替尼聯(lián)合塞來昔布治療后，CR患者0例，PR患者16例，占45.7%；SD患者12例，占34.3%；PD患者7例，占20%；DCR為80%（表2）。經厄洛替尼聯(lián)合塞來昔布治療后，患者癥狀緩解，主要表現(xiàn)為咳嗽、
12、胸悶及胸痛程度減輕。本研究截止隨訪時間為2012年4月，失訪0例，中位OS為58周，1年生存率為62.9%，目前仍有7位患者健在（圖1）。
表2. 厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期NSCLC近期療效
Tab. 2 The efficacy of erlotinib plus bevacizumab in advanced NSCLC
近期療效
CR
PR
SD
PD
例數
0
16
12
7
%
0
45.7
34.3
20
圖1. Kaplan-Meier生存分析
2.2 毒副反應
35例患者中，用藥后主要出現(xiàn)的毒副反應為皮疹、腹瀉
13、以及出血等。其中，皮疹27例，占77.1%，Ⅲ-Ⅳ級共2例，占5.7%；腹瀉15例，占42.9%，對癥使用思密達治療后腹瀉好轉；出血，包括咯血或鼻衄，共8例，占22.9%，予以抗凝治療為何行抗凝治療？依據何在？
后好轉，其中1例因咯血出現(xiàn)貧血咯血能引起貧血？量多大？
（2.9%）。無患者因毒副反應停止用藥。
3 討論
肺癌是當今世界上發(fā)生率及死亡率最高的腫瘤，而非小細胞肺癌又在肺癌中占了極大的比例，多數病例在確診時已經是晚期，無法行手術治療，導致晚期NSCLC的預后極差[9]。分子靶向藥物的發(fā)現(xiàn)，為晚期NSCLC的治療帶來了新的前景，針對腫瘤細胞的特定靶點，選擇性的靶向治療，特異性
14、殺傷腫瘤細胞，而對正常細胞損害較小，是分子靶向藥物的最關鍵的治療特征。
針對表皮生長因子受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑是目前分子靶向藥物研究的重點，厄洛替尼作為其代表性藥物，對其的研究現(xiàn)已較為成熟，厄洛替尼于2004年被美國食品藥品管理局（FDA）批準使用于化療失敗的晚期NSCLC患者[10]。研究表明，厄洛替尼可有效改善晚期NSCLC患者生活質量，緩解其癥狀，在晚期NSCLC二線、三線治療中有確定的療效[11]。
血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）在介導腫瘤新生血管的形成中起著重要的作用[12]，在大多數的惡性腫瘤中，VEG
15、F均呈高表達。貝伐單抗可以特異性的與VEGF結合，并阻斷VEGF受體的激活,抑制VEGF促進血管生成。2006年，F(xiàn)DA批準使用貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑作為進展期非鱗癌型NSCLC的一線化療方案[13]。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐單抗的化療組患者的中位OS顯著長于單藥化療組[14]。
本研究顯示，35例患者中完全緩解0例，疾病控制率為80%，中位生存時間為58周，1年生存率為62.9%，說明厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗在晚期NSCLC的治療中有確切的療效。肺癌患者最主要的咳嗽、胸痛等癥狀有明顯的緩解。皮疹、腹瀉、出血等為主要的幾個不良反應，多數患者能較好的耐受，少數毒副反應嚴重的患者在對癥處理后有顯著的緩解，
16、本研究中的病例未出現(xiàn)因嚴重的毒副反應而停止用藥的現(xiàn)象。
本研究顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗能夠有效的治療晚期NSCLC，可獲得較好的療效。我們將繼續(xù)收集病例，對于厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期NSCLC患者的療效以及毒副反應的評價，進一步的擴大樣本量，同時增加病例觀察隨訪的時間，以進一步研究證實聯(lián)合用藥的遠期療效，對治療晚期NSCLC的化療方案進行更深入的研究探討。
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本文報道厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療35例晚期非小細胞肺癌的臨床觀察結果，但觀察較粗糙，部分文字有矛盾。此外，本組除腺癌外，尚有相當比例鱗癌及大細胞Ca，而他們一般為TKI非敏感人群；因此，最好行EGFR突變檢測，以免造成巨大浪費及增加副作用。更重要的是，鱗癌是不宜用貝伐單抗治療的。
鑒于此，建議作退稿處理。
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厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察
