實施《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》有關問題的解釋

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1、實施《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》有關問題的解釋 根據國家食品藥品監(jiān)督管理局的通知，《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》 即將開始試行和檢查。針對試行檢查中遇到的一些問題，我們參考了相關資 料并進行了研究，現就一些問題進行解答和釋疑。由于醫(yī)療器械產品十分繁 復，生產過程不盡相同，所以有些問題不一定解釋得清楚或合理，還需要結 合各企業(yè)的生產實際進行必要的試驗、驗證、調整。希望全省醫(yī)療器械生產 企業(yè)共同努力，把廣東省醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范提高到一個新的水平。 一、關于如何結合產品確定無菌潔凈車間設置的原則？ 在兩個《細則》的（附錄）中規(guī)定： 一、無菌醫(yī)療器械生產中應當采用使污染降至最低限

2、的生產技術，以保 證醫(yī)療器械不受污染或能有效排除污染。 二、植入和介入到血管內及需要在萬級下的局部百級潔凈區(qū)內進行后續(xù) 加工（如灌裝封等）的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件，其（不清洗）零 部件的加工，末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產區(qū)域應不低于10,000 級潔凈度級別。（例如：血管支架、封堵器、起搏電極、人工血管、血管內 導管、支架輸送系統等等）。 三、植入到人體組織、與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接入的 無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件，其（不清洗）零部件的加工、末道清洗、 組裝、初包裝及其封口等生產區(qū)域應不低于100,000級潔凈度級別。（例如： 起搏器、藥物

3、給入器、乳房植入物、人工喉、經皮引流管（器具）、血透導 管、血液分離或過濾器、注射器、輸液器、輸血器、骨板骨釘、關節(jié)假體、 骨水泥、 4、 與人體損傷表面和粘膜接觸的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的（不清洗） 零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應在不低于300,000級 潔凈室（區(qū)）內進行。（例如：無菌敷料、自然腔道的導管、氣管插管、無 菌保存器具和、其他標稱為無菌的器具等） 5、 與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料， 其生產環(huán)境潔凈度級別的設置宜遵循與產品生產環(huán)境的潔凈度級別相同的原 則，使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求，若初包裝

4、材料不 與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，應在不低于300,000潔凈室（區(qū)）內生 產。（部分需要而達不到100000及以上潔凈度要求生產的內包裝材料，企業(yè) 采購以后要進行必要的清理、滅菌、驗證處理）。 六、對于有要求或采用無菌操作技術加工的無菌醫(yī)療器械（包括醫(yī)用材 料），應在10,000級下的局部100級潔凈室（區(qū)）內進行生產。（例如：源 自動物組織的產品封裝、血袋的灌裝等） 二、關于工藝用水及水處理方式和檢驗要求。 工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水?？勺鳛楫a品中的用水和生產 過程中的用水，工藝用水的質量標準應當由企業(yè)自行提出并進行驗證。同時 在無菌和植入性醫(yī)療器械的《

5、檢查評定標準》中規(guī)定（工藝用水確認報告應 作為申請資料的一部分上報）： 1、若水是最終產品的組成成分時，使用符合《藥典》要求的注射用水； 2、對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌 醫(yī)療器械，末道清洗使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法 產生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水； 3、與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗使用符 合《藥典》要求的純化水；其它植入性醫(yī)療器械末道清洗使用符合《藥典》 要求的純化水。 另外： 我們還必須考慮在潔凈生產環(huán)境中的設備清潔、工裝模具清潔、工位器 具清潔、物料清潔、操作臺、場地、墻壁、頂棚

6、清潔的用水；上述場合清洗 的工藝用水，應當與所生產產品的清洗用水處于同一水平。 還必須考慮潔凈工作服和無菌工作服的洗滌用水規(guī)定，100000級以上工 作服清洗的末道水應當使用純化水。 企業(yè)應當明確規(guī)定工藝用水的水質，計算實際用水量，可以確定制水的 設備和管理。對使用非純化水進行清洗的企業(yè)，為了保證產品和生產條件環(huán) 境不被污染，有必要進行非純化水的水質檢查，并進行水質和生產環(huán)境的污 染菌和熱原檢測（內毒素），以確保工藝用水的安全。 三、關于潔凈工作服和無菌工作服的基本要求是什么？ YY0033-2003標準規(guī)定：潔凈區(qū)操作人員的潔凈工作服、工作帽應選用 無脫落物、長纖維、無靜

7、電的布料，潔凈工作服和工作帽應能有效遮蓋內衣、 頭發(fā)，防止皮膚、頭皮屑掉落，無菌工作服還能包蓋腳部，并能阻留人體脫 落物。 GB50457—2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》中規(guī)定：潔凈工作服洗滌、 干燥和整理，應符合下列要求： 1. 空氣潔凈度100000級及以上的醫(yī)藥潔凈室的潔凈工作服洗滌、干燥和 整理室，其空氣潔凈度等級不低于300000級。 2. 不同空氣潔凈度等級的醫(yī)藥潔凈室內使用的工作服，應分別清洗和整 理。 3. 無菌（加工）工作服洗滌和干燥設備宜專用。洗滌干燥后的無菌工作 服應在空氣潔凈度100級單向流下整理，并應及時滅菌。 一般而言，潔凈工作服清洗、干

8、燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的 末道清洗與消毒的區(qū)域的空氣潔凈度級別可低于生產區(qū)一個級別。無菌工作 服（10000級以上的潔凈度要求）的整理、滅菌后的貯存應在10,000級潔凈 室（區(qū)）內。 四、清洗工作服時洗衣用水有什么要求？ 《無菌實施細則》培訓教材指出：工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的 顆粒物質。對于水質差、水質不穩(wěn)定、含無機鹽、雜物、微生物的水，不能 直接用于清洗潔凈工作服，必須進行水處理。例如： ①一般生產區(qū)、300,000級潔凈區(qū)的工作服，至少使用經過濾的符合飲 用水標準的水洗滌；（《生活飲用水衛(wèi)生標準》GB5749——2006） ②10,000級、100,

9、000級潔凈區(qū)的工作服末道清洗時用純化水洗滌； ③在萬級下的局部百級環(huán)境中使用的無菌工作服應進行滅菌處理； ④不同潔凈等級下使用的潔凈工作服和無菌工作服不能混洗、混放，更 不允許混穿； ⑤應監(jiān)視和驗證工作服滅菌效果。 所以，清洗工作服的水，主要是控制純化水的質量，并驗證清洗效果； 采用經過濾的飲用水洗滌工作服的也要定期化驗水的質量，并作驗證。特別 要注意清洗衣服的整理、消毒和保存。 五、無菌監(jiān)測、微生物測試和陽性對照檢測室要求。 參考GB50457—2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》規(guī)定： 1、陽性對照、無菌檢查、微生物限度檢查等實驗室應當分開設置。 2、無菌檢查室、微

10、生物限度檢查室應為無菌潔凈室，其空氣潔凈度等級 不應低于10000級，并應設置相應的人員凈化和物料凈化設施。 3、上述實驗室的凈化空調系統應與產品生產區(qū)分開。 4、陽性對照室不應利用回風，室內空氣應經過濾后直接排至室外。（直 接排至室外的氣體一般要設置空氣過濾處理裝置，以保護環(huán)境。所以，一般 建議根據陽性對照菌的情況采用適當的生物安全柜處理）。 六、如何進行醫(yī)療器械產品的留樣和留樣管理？ 留樣目的是為了1、當發(fā)生產品質量糾紛時，對留樣的產品進行檢測， 以便于質量糾紛的處理，也稱留樣備查。2、在規(guī)定的貯存條件下和規(guī)定的期 限（有效期）內產品有效性的驗證，也稱有效期驗證。3、對產

11、品質量進行時 效考核，為產品質量改進提供科學依據。對不同產品具體的留樣目的要有具 體分析，比如：研制跟蹤留樣：在新產品研制、工藝改進、工藝流程變化、 設備更新等情況下，為了驗證其對產品性能的影響，可采用重點跟蹤留樣。 規(guī)定留樣的批數、數量、時限、檢驗、處理、結果分析等。一般留樣：按規(guī) 定的批號抽取一定數量產品進行留樣以便于達到留樣的目的。 如果為了觀察滅菌效果，可按滅菌批號抽取滅菌后的產品留樣；如果為 了觀察金屬材料的性能，可按材料批號以及后續(xù)加工的特點取樣留存；如果 為了觀察（生物）材料穩(wěn)定性，可按生產批號抽取成品留樣。有時候在一個 醫(yī)療器械產品的不同成長周期內，留樣的目的

12、會不一樣，企業(yè)可以根據已經 獲得的參數對產品留樣進行必要的調整。對此，企業(yè)應當保存實驗的參數、 記錄、評價和驗證報告，并保證留樣管理制度與實際留樣的一致性。 產品留樣的數量是要與留樣的目的、需要檢驗的項目數量、檢驗的次數和 頻度、以及復驗的要求相一致。 留樣的期限應當大于留樣目的所需要的觀察時間。留樣的條件應當與產品 的儲存條件相一致。 七、能否進行部分出廠檢驗項目的委托檢驗？ 醫(yī)療器械出廠檢測項目是產品注冊標準中規(guī)定的強制性措施，必須依法 執(zhí)行產品出廠檢驗項目。所以原則上企業(yè)都必須具備實施出廠檢驗項目的能 力。只有對于產品生產數量非常少，需要特殊的檢驗設備且價格非常高的情

13、 況下，可委托通過計量認證有檢驗資質的檢測機構或有同類產品，并通過質 量體系考核的企業(yè)，簽訂委托協議，規(guī)定檢驗內容、方法、檢驗規(guī)程，并要 保持完整的檢驗記錄，要記錄檢驗設備的有效性。還要確保在檢驗過程中對 產品的防護。經省局批準后才可以實施部分項目的委托檢驗。 無菌醫(yī)療器械產品的無菌檢查、微生物限度檢驗、陽性對照檢驗不得委 托。涉及到產品安全性的檢測項目不得委托。 八、關于部分無菌醫(yī)療器械的重要零、組件必須在同一廠區(qū)或同一建筑體內 加工的問題。 在《無菌醫(yī)療器械生產實施細則》的（通知）規(guī)定： “在本通知發(fā)布前根據相關文件規(guī)定應執(zhí)行《一次性使用無菌醫(yī)療器械產 品（注、輸器具

14、）生產實施細則（2001年修訂）》的一次性使用無菌醫(yī)療器 械產品（注、輸器具）在《規(guī)范》實施后繼續(xù)執(zhí)行如下要求：企業(yè)生產產品 的全部注、擠、吹塑件均應在本廠區(qū)內生產；重要零、組件應在本廠區(qū)10萬 級潔凈區(qū)內生產（自制或外購的產品單包裝袋在30萬級潔凈區(qū)內生產），其 中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護套的生產、末道清洗、裝配、初 包裝等工序，必須在本廠區(qū)同一建筑體的10萬級潔凈區(qū)內進行。 上述重要零、組件是指：一次性使用輸液（血）器的滴斗*、軟管*、瓶塞穿 刺器、筒身*、藥液過濾器*、空氣過濾器*、配套自用靜脈針*；一次性使用 靜脈輸液針的針座、軟管*、針柄；一次性使用無菌注

15、射器的外套*、芯桿*、 配套自用注射針*；一次性使用無菌注射針的針座。其中，帶*的為與藥（血） 液直接接觸的零、組件。 外購配套用注射器活塞、金屬插瓶針、一次性使用注射針、一次性使用靜脈 輸液針，必須是持有醫(yī)療器械生產企業(yè)許可證和產品注冊證企業(yè)的產品。 企業(yè)生產一次性使用注射器、輸液器，其配套自用組裝注射針或靜脈輸液 針的外購針管（已磨刃的針尖），必須是持有一次性使用無菌注射針或靜脈 輸液針產品生產企業(yè)許可證和產品注冊證企業(yè)的產品。” 對于這個通知中規(guī)定的一次性無菌醫(yī)療器械的范圍，我們參考《一次性使 用無菌醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法》（國家局24號令）附件目錄，以及《關于部 分一

16、次性使用醫(yī)療器械執(zhí)行生產體系考核要求的通知》（國藥監(jiān)械[2002]203 號）規(guī)定為： 一次性使用無菌注射器； 一次性使用注射器； 一次性使用輸血器； 一次性使用滴定管式輸液器； 一次性使用無菌注射針； 一次性使用靜脈輸液針（含留置針）； 一次性使用塑料血袋； 一次性使用采血器； 一次性使用胰島素注射器 一次性使用自毀式注射器 一次性使用加藥式注射器 一次性使用避光式輸液器 一次性使用袋式輸液器 一次性使用紫外線照射輸液器 一次性使用給養(yǎng)式輸液器 一次性使用透明式輸液器 一次性使用降解材料輸液器 一次性使用采血器（新式） 其他一次性使用注射器、輸液器產品 關于“其他”的提法，參考為“需按《細則》執(zhí)行生產體系考核的其他一 次性使用醫(yī)療器械： （一）基本結構屬于或可歸于輸液器的一次性使用醫(yī)療器械。 （二）基本結構屬于或可歸于注射器的一次性使用醫(yī)療器械。 考慮到國家當時確定上述規(guī)定的背景和目的，是為了整頓全國一次性醫(yī)療器 械生產的混亂狀況，限制那些只做產品組裝的規(guī)模小、水平低、質量差的企