生物網(wǎng)絡(luò)分析及比對(duì)概述

.生物網(wǎng)絡(luò)分析及比對(duì)概述 收稿日期：2016-03-10 通信作者：路東方（1991），男，碩士研究生，研究方向?yàn)樯镄畔W(xué)等. E-mail：ludongfangshu.edu.cn路東方（上海大學(xué) 計(jì)算機(jī)工程與科學(xué)學(xué)院，上海200072）摘要：生物網(wǎng)絡(luò)是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，也是以系統(tǒng)科學(xué)的思想研究生命科學(xué)的橋梁。網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)可以是蛋白質(zhì)，基因，RNA或DNA等，網(wǎng)絡(luò)的邊對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)之間的物理、生化或功能上的相互作用。生物分子之間的相互作用并不是一成不變的，反映在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上，則節(jié)點(diǎn)之間的邊會(huì)因時(shí)間、空間或外部環(huán)境的變化而發(fā)生變化。網(wǎng)絡(luò)比較和分析是生物網(wǎng)絡(luò)的研究重點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)中生物分子及其相互作用的顯著變化，形成差異性網(wǎng)絡(luò)，這種差異性變化對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞發(fā)育、環(huán)境壓力、藥物治療以及疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)變具有重大的參考價(jià)值。本文對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行總結(jié)，并介紹近年來采用的不同分析方法。關(guān)鍵詞：生物網(wǎng)絡(luò)；基因調(diào)控；差異性網(wǎng)絡(luò)；中圖分類號(hào)：文獻(xiàn)標(biāo)志碼：AA survey ofbiological network analysis and comparisonLu Dongfang(School of Computer Engineering and Science, Shanghai University, Shanghai 200072, China)Abstract: Biological network is not only a complex network, but also to bridge research idea of life of system science. The nodes in the network can be protein gene, RNA, or DNA, between the physical network edge corresponding to nodes, biochemical interaction or function. The interaction between the biological molecules is not immutable and frozen, reflected in the gene the regulation of the network, the node between the side because of the time, space or changes in the external environment changes. The comparison and analysis of the network is the focus of research on biological networks. Significant changes in biomolecular networks and their interactions in the formation of different network, change the difference of cell signal transduction, cell growth, environmental pressure change, drug therapy and disease status is of great reference value. This paper summarizes the biological network, and introduces the different analysis methods used in recent years. Key words: biological networks; gene regulation; differential network1 背景介紹生物網(wǎng)絡(luò)是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，也是以系統(tǒng)科學(xué)的思想研究生命科學(xué)的橋梁1, 2。網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)可以是蛋白質(zhì)，基因，RNA或DNA等，網(wǎng)絡(luò)的邊對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)之間的物理、生化或功能上的相互作用。目前備受關(guān)注的包括基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)3-6（gene regulatory network）、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)7-10（protein-protein network）、轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)11-13（transcription regulatory network）、代謝網(wǎng)絡(luò)14-15（metabolic network）等。生物分子之間的相互作用并不是一成不變的，反映在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上，則節(jié)點(diǎn)之間的邊會(huì)因時(shí)間、空間或外部環(huán)境的變化而發(fā)生變化，或者說，生物網(wǎng)絡(luò)中的邊具有不確定性，只是以一定的概率存在，在特定的情況下，生物網(wǎng)絡(luò)具有“重布線”(rewiring) 的能力。而且，網(wǎng)絡(luò)中不僅節(jié)點(diǎn)之間存在依賴關(guān)系，邊之間也存在依賴關(guān)系，即一種調(diào)控關(guān)系的出現(xiàn)或消失往往伴隨著其它調(diào)控關(guān)系的消失或出現(xiàn)。所以生物網(wǎng)絡(luò)是屬性依賴網(wǎng)絡(luò)（Dependency Network）。21世紀(jì)是系統(tǒng)科學(xué)的時(shí)代，如何通過生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)挖掘出生物網(wǎng)絡(luò)的潛在變化，一直是以系統(tǒng)的方法研究生命現(xiàn)象的熱點(diǎn)和難點(diǎn)16。據(jù)美國國家醫(yī)學(xué)圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)，研究生物網(wǎng)絡(luò)的文獻(xiàn)一直呈上升趨勢(shì)，特別是2000年以來，更是以每五年翻一番的速度在增長。其中，通過網(wǎng)絡(luò)研究干細(xì)胞的文獻(xiàn)也在近幾年急劇上升（圖1）。歷年與生物網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)圖1 生物網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究近年受到越來越多的關(guān)注(PubMed，2016.2.15)網(wǎng)絡(luò)比較和分析是生物網(wǎng)絡(luò)的研究重點(diǎn)。2000年以來，國內(nèi)外眾多研究機(jī)構(gòu)，包括中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院及上海生命科學(xué)研究院17、中國科技大學(xué)18、電子科技大學(xué)19、西安電子科技大學(xué)20，以及麻省理工學(xué)院小組21-23、斯坦福大學(xué)24、英國帝國理工學(xué)院25- 26等都在這一領(lǐng)域做出了杰出的貢獻(xiàn)。然而，我們更希望了解“生物系統(tǒng)（網(wǎng)絡(luò)）的哪些部分最容易受到擾動(dòng)的影響”的答案?？茖W(xué)界于是展開了差異性網(wǎng)絡(luò)分析的研究。網(wǎng)絡(luò)中生物分子及其相互作用的顯著變化，形成差異性網(wǎng)絡(luò)（Differential Network），這種差異性變化對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞發(fā)育、環(huán)境壓力、藥物治療以及疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)變具有重大的參考價(jià)值27。近年來，各種差異性網(wǎng)絡(luò)分析通過測(cè)量不同條件下的生物網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行比較，確定不同網(wǎng)絡(luò)間相互作用模塊的增加、減少或更改28。類似于差異表達(dá)分析，差異性網(wǎng)絡(luò)分析主要針對(duì)不同實(shí)驗(yàn)條件下兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)的“減法”過程29。該減法過程過濾了普遍存在的相互作用（即“看家”相互作用），通過選擇性地提取相關(guān)研究條件或表型的相互作用，降低了代表性靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性30-32，但差異性網(wǎng)絡(luò)分析致力于網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)“重布線”，這于靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)是無法完成的。如前文所述，由于生物網(wǎng)絡(luò)的特殊生物學(xué)意義，網(wǎng)絡(luò)的邊在具有不確定性的同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)拓?fù)溆志哂械湫偷膶傩砸蕾囮P(guān)系，簡單地進(jìn)行“減法”很難完成差異性的度量。大多數(shù)的生物網(wǎng)絡(luò)差異性的分析方法依賴于不同的相關(guān)性來衡量網(wǎng)絡(luò)中頂點(diǎn)對(duì)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，其研究的重點(diǎn)在于相關(guān)性的度量和差異性指標(biāo)的提取、差異性度量方法和先驗(yàn)知識(shí)的融合。Zhang提出差異依賴網(wǎng)絡(luò)（DDN），應(yīng)用Lasso算法提取特征來表示網(wǎng)絡(luò)的局部結(jié)構(gòu)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)局部網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以檢測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的拓?fù)渥兓霓D(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)33；Ryan Gill等人通過基因芯片數(shù)據(jù)，構(gòu)建不同條件下的網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行差異分析，該方法的核心是以計(jì)算的連通分?jǐn)?shù)代表基因相關(guān)性或基因之間的相互作用的強(qiáng)度，然后根據(jù)這個(gè)分?jǐn)?shù)，確定兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)的整體模塊化結(jié)構(gòu)是否不同，一組特定基因的連通性是否發(fā)生改變，以及某一個(gè)基因的連通性是否發(fā)生變化34；Trey Ideker等人則特別關(guān)注了“差異性相互作用”的打分，提出基于統(tǒng)計(jì)學(xué)信息建立定量的差異評(píng)分35；Przulj提出采用圖元（graphlet）36及圖元向量提取網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間的拓?fù)潢P(guān)系，研究生物網(wǎng)絡(luò)與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)差異，國內(nèi)劉文斌等人則在此基礎(chǔ)上定義了二種節(jié)點(diǎn)變化的差距度量方法，并以此挖掘網(wǎng)絡(luò)中模塊內(nèi)和模塊間的變化基因簇37。2015年提出的DINGO38考慮到跨組數(shù)據(jù)之間的保守關(guān)系，通過將網(wǎng)絡(luò)分解為全局和種群特異性成分，聯(lián)合估計(jì)特異性種群的條件依賴關(guān)系，基于通路的基因組學(xué)進(jìn)行差異性網(wǎng)絡(luò)分析和推理差異網(wǎng)絡(luò)；在最新的研究中，Diffany39是一個(gè)本體驅(qū)動(dòng)的框架，用以推斷、可視化和分析任意條件下網(wǎng)絡(luò)狀況的具體變化，它提出了一個(gè)綜合的標(biāo)準(zhǔn)化方法，該方法可以通過一個(gè)統(tǒng)一的角度來分析并促進(jìn)兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)的可比性。先驗(yàn)知識(shí)正逐漸融入到生物網(wǎng)絡(luò)的差異性分析中。KDDN是一個(gè)知識(shí)融合的差異屬性依賴網(wǎng)絡(luò)方法，可以集成數(shù)據(jù)和先驗(yàn)知識(shí)同時(shí)構(gòu)建通用的和差異性網(wǎng)絡(luò)，它試圖通過機(jī)械論的原理為網(wǎng)絡(luò)“重布線”提供新的見解40；發(fā)表在2016年P(guān)SB上的文獻(xiàn)41將先驗(yàn)知識(shí)用于網(wǎng)絡(luò)推導(dǎo)，利用先驗(yàn)知識(shí)為依賴關(guān)系帶來的額外信息，明顯提高了結(jié)果的可解釋性，且識(shí)別的目標(biāo)基因依賴于特定的條件。綜上所述，生物網(wǎng)絡(luò)是研究生物機(jī)體的重要途徑，其核心問題是屬性依賴網(wǎng)絡(luò)的距離度量、特異性屬性依賴子網(wǎng)的提取?；趩渭?xì)胞數(shù)據(jù)，在構(gòu)建生物網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上研究特異性屬性依賴，其網(wǎng)絡(luò)距離度量方法、特異性屬性依賴關(guān)系的評(píng)價(jià)指標(biāo)是關(guān)鍵。2 生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建2.1 生物網(wǎng)絡(luò)重建概念生物的基因組序列類似于含有一系列組件的電路，不同的是許多組件之間關(guān)系、組件自身的功能仍然有許多是不明確的。系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)方面就是致力于解決這些不明確（謎團(tuán)）。半個(gè)世紀(jì)中基因?qū)W、分子生物學(xué)和生物化學(xué)方面的研究進(jìn)展，使得在已經(jīng)被熟悉研究（well-studied）的細(xì)胞功能（如新陳代謝）領(lǐng)域，能夠進(jìn)行基因組水平的生物網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)（這里的重建reconstruction應(yīng)該意指構(gòu)建一個(gè)網(wǎng)絡(luò)去還原原本的實(shí)際生物過程）。一個(gè)有著效用良好的（quality-controlled）的重建網(wǎng)絡(luò)能將生物體在基因組水平進(jìn)行數(shù)學(xué)建模。因此產(chǎn)生了一系列基于自底向上這一原則的方法來進(jìn)行系統(tǒng)生物學(xué)研究。Bottom-up系統(tǒng)生物有助于在基因組水平解釋和理解“基因型-表現(xiàn)型關(guān)系”。一個(gè)生物體的所有基因型包含著決定生物體形式和功能的信息，因此，理解和使用“基因型-表現(xiàn)型”關(guān)系是系統(tǒng)生物學(xué)的基石。圖2 生物分子到生物體與電子元器件到收音機(jī)的類比重建網(wǎng)絡(luò)的過程其實(shí)就是根據(jù)bottom-up方法推斷網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的過程。生物學(xué)家和化學(xué)家在分子層面確定它們之間反應(yīng)，同時(shí)將輸入輸出特殊化（characterize）。輸出往往是屬于所有的生物體而不是某一特定生物，應(yīng)該手動(dòng)確定一個(gè)某一個(gè)反應(yīng)是否屬于某一特定網(wǎng)絡(luò)成為一個(gè)最耗時(shí)的過程。使用計(jì)算工具和算法來進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)的重建成為一個(gè)重要的課題。重建出來網(wǎng)絡(luò)往往不具有完全網(wǎng)絡(luò)的所有特性，因此標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)確認(rèn)技術(shù)被用于擴(kuò)展模型適應(yīng)性和推斷網(wǎng)絡(luò)遺失內(nèi)容。2.2 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)研究蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化，在蛋白質(zhì)層次上，主要是研究蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)對(duì)蛋白質(zhì)個(gè)體進(jìn)化性質(zhì)的影響。其中，頗具爭議并且被研究最多的問題便是探討蛋白質(zhì)相互作用是否會(huì)減慢蛋白質(zhì)進(jìn)化速率。早在 2002 年，通過評(píng)估酵母同線蟲中的直系同源蛋白的進(jìn)化距離，F(xiàn)raser 等42發(fā)現(xiàn)，在酵母蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中，蛋白連接度(與該蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用的蛋白質(zhì)數(shù)目)與其進(jìn)化速率呈顯著負(fù)相關(guān) 他們進(jìn)一步指出，那些具有更多相互作用對(duì)象的蛋白質(zhì)之所以進(jìn)化更慢是因?yàn)樗鼈兂惺芰烁鼜?qiáng)烈的選擇壓力但這些蛋白質(zhì)之所以承受更強(qiáng)烈的選擇壓力不是因?yàn)樗鼈儗?duì)生物體更重要，而是因?yàn)樗鼈兊陌被嵝蛄兄杏懈嗟奈稽c(diǎn)參與了更多的相互作用在隨后幾年，蛋白連接度同其進(jìn)化速率的關(guān)系受到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。2003 年，使用另一種進(jìn)化距離計(jì)算方法，利用在進(jìn)化上更近的參考物種和可信度更高的相互作用數(shù)據(jù)集43。2005 年，通過對(duì)高質(zhì)量的酵母和線蟲相互作用數(shù)據(jù)集分別作分析，Agrafioti 等44再次肯定了Bloom 等關(guān)于蛋白質(zhì)表達(dá)水平在蛋白連接度同其進(jìn)化速率負(fù)相關(guān)中起重要作用的觀點(diǎn)。他們又進(jìn)一步將蛋白質(zhì)功能、參與的生物學(xué)過程和細(xì)胞組分等因素引入了分析。2007 年，Kim 等45將研究視野擴(kuò)展到整個(gè)網(wǎng)絡(luò)，研究蛋白質(zhì)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的位置與其自身所受選擇壓力的關(guān)系。通過衡量種內(nèi)單核苷酸多態(tài)性、種間序列分歧以及檢測(cè)基因組結(jié)構(gòu)變量來衡量蛋白質(zhì)所受的選擇壓力，發(fā)現(xiàn)處于正向選擇的蛋白質(zhì)趨向于定位在相互作用網(wǎng)絡(luò)的外圍。由此推測(cè)，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是由于網(wǎng)絡(luò)外圍蛋白暴露面較多或者有更多的對(duì)外界環(huán)境變化的適應(yīng)性事件發(fā)生。可以預(yù)見，作者觀察到的這種現(xiàn)象對(duì)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的完整性和質(zhì)量應(yīng)該很敏感。縱觀近些年來蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)聚類研究的發(fā)展, 人們借助復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、圖論以及信息論等理論和方法取得了豐碩的成果。但隨著研究的深入和認(rèn)識(shí)的加深, 在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的聚類研究中還有許多亟待解決的問題, 蘊(yùn)藏著極大的研究潛力。雖然目前借助聚類分析對(duì)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)已經(jīng)有了一定程度的了解, 但對(duì)于這種結(jié)構(gòu)的形成機(jī)理以及進(jìn)化和自然選擇在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)形成方面所起的作用還不十分清楚。因此將聚類分析與生物的進(jìn)化過程相結(jié)合研究蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)形成將是今后的研究趨勢(shì)之一。其次, 隨著系統(tǒng)生物學(xué)研究的不斷深入和生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)整合程度的不斷加深, 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的聚類研究也將更多地考慮基因調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝等其他網(wǎng)絡(luò)的信息和網(wǎng)絡(luò)間的聯(lián)系。因此整合各種生物網(wǎng)絡(luò)的信息, 并根據(jù)生物體的特點(diǎn), 考慮網(wǎng)絡(luò)中存在的正負(fù)反饋環(huán)的影響, 從系統(tǒng)生物學(xué)角度進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的聚類研究將成為今后研究的一個(gè)重要方向。2.3 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(Gene Regulatory Networks，GRN)是一種表示基因間復(fù)雜調(diào)控關(guān)系的生物網(wǎng)絡(luò)，也是理解基因功能的最重要手段之一。通過構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以全面分析和了解基因之間的相互作用關(guān)系，認(rèn)識(shí)并掌握細(xì)胞生命活動(dòng)的運(yùn)作機(jī)制，已成為生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。近年來，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)越來越多地應(yīng)用到疾病基因預(yù)測(cè)、藥物靶標(biāo)的篩選等領(lǐng)域，并對(duì)疾病早期診斷、個(gè)性化治療、藥物研制產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。因此，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及其應(yīng)用在理論與實(shí)踐兩方面均具有重要的價(jià)值和意義?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)間的調(diào)控作用是有向的，有促進(jìn)和抑制兩種，因此，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以用有向圖來表示。所有生物的生長發(fā)育和分化過程，以及對(duì)外部環(huán)境的反應(yīng)，都與各種相關(guān)基因有條不紊的表達(dá)有著至關(guān)重要的關(guān)系。從理論上講，基因表達(dá)調(diào)控可以發(fā)生在遺傳信息傳遞過程的各個(gè)水平上?；蛘{(diào)控研究的重點(diǎn)主要有 DNA 水平上的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)調(diào)控以及翻譯水平上的表達(dá)調(diào)控。其中轉(zhuǎn)錄調(diào)控是基因表達(dá)調(diào)控中最重要、最復(fù)雜的一個(gè)環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。最早的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型可以追溯到 20 世紀(jì) 60 年代 Jacob 和 Monod 關(guān)于乳糖操縱子的調(diào)控研究46。隨著近幾十年的發(fā)展, 發(fā)展的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)模型主要有有向圖、布爾網(wǎng)絡(luò)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型、微分方程模型、隨機(jī)模型、混合模型等。相對(duì)來講，有向圖和布爾網(wǎng)絡(luò)是較為簡單的模型，對(duì)系統(tǒng)的模擬是定性的、較為粗糙的；貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種概率模型，可以定量地、隨機(jī)地描述調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；微分方程則可以定量、精確地預(yù)測(cè)系統(tǒng)的行為,但隨著網(wǎng)絡(luò)規(guī)模增大, 面臨參數(shù)估計(jì)及計(jì)算難度大的問題；隨機(jī)模型能夠?qū)W(wǎng)絡(luò)中物種分子數(shù)目進(jìn)行精細(xì)的擬合，但是同樣由于計(jì)算量較大，往往難于應(yīng)用到實(shí)際大型網(wǎng)絡(luò)中去。所有的這些模型，都是在一定假設(shè)的基礎(chǔ)上，對(duì)原有的生物過程進(jìn)行了簡化。3 差異網(wǎng)絡(luò)分析差異分析對(duì)于揭示生命體的生長、發(fā)育和衰老過程及疾病發(fā)生具有重大的意義，基于網(wǎng)絡(luò)的差異分析方法已經(jīng)成為系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)往往通過與局部結(jié)構(gòu)作用實(shí)現(xiàn)某種功能，其與局部結(jié)構(gòu)的關(guān)系變化，很可能影響其功能。在生物網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)往往通過與局部結(jié)構(gòu)作用實(shí)現(xiàn)功能，其與局部結(jié)構(gòu)的關(guān)系發(fā)生變化，可能會(huì)影響其功能。因此，如何理解和刻畫網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的局部結(jié)構(gòu)特征及變化，對(duì)于認(rèn)識(shí)生物系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系具有非常重要的意義。將不同條件下獲得的數(shù)據(jù)構(gòu)建靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)，可以用于解釋各種基因調(diào)控機(jī)制。然而，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是動(dòng)態(tài)的，在不同的特定條件下，網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出不同的調(diào)控模式，當(dāng)然也就有不同的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。因此，研究轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化可以促進(jìn)對(duì)細(xì)胞發(fā)育的理解，并對(duì)某些疾病的病理生理過程提供新的見解，這有助于確定的關(guān)鍵基因，也可以作為生物標(biāo)志物或藥物靶標(biāo)。2009年，B. Zhang 等人介紹一個(gè)差異依賴網(wǎng)絡(luò)，提出DDN算法，以檢測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的拓?fù)渥兓霓D(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)依賴于局部的模型通過一組條件概率，應(yīng)用Lasso算法（Lasso 的基本思想是在回歸系數(shù)的絕對(duì)值之和小于一個(gè)常數(shù)的約束條件下，使殘差平方和最小化，從而能夠產(chǎn)生某些嚴(yán)格等于0 的回歸系數(shù)，得到可以解釋的模型），來表示網(wǎng)絡(luò)的局部結(jié)構(gòu)。隨后進(jìn)行的置換檢驗(yàn)，估計(jì)每個(gè)學(xué)習(xí)的局部結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在模擬數(shù)據(jù)集測(cè)試中，該算法準(zhǔn)確地檢測(cè)到所有的基因與網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渥兓１疚膶⒃摲椒☉?yīng)用于雌激素依賴的T-47D雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌細(xì)胞系的數(shù)據(jù)集和人類及小鼠胚胎干細(xì)胞的數(shù)據(jù)集。在這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中使用基因芯片數(shù)據(jù)，產(chǎn)生了有意義的生物結(jié)果。作者認(rèn)為，DDN適合于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，也適用于具有類似特征的其他生物網(wǎng)絡(luò)。DN通過網(wǎng)絡(luò)活性和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)有向圖的分析提供了系統(tǒng)級(jí)的視角，該方法提取網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間的拓?fù)潢P(guān)系，以推斷網(wǎng)絡(luò)活性。網(wǎng)絡(luò)活性的分析依賴于偏相關(guān)理論（偏相關(guān)是指當(dāng)兩個(gè)變量同時(shí)與第三個(gè)變量相關(guān)時(shí)，將第三個(gè)變量的影響剔除，只分析另外兩個(gè)變量之間相關(guān)程度）。該局部依賴模型通過Lasso選取自變量個(gè)數(shù)，來學(xué)習(xí)局部網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。然后對(duì)兩個(gè)不同條件下的局部依賴模塊執(zhí)行置換檢驗(yàn)，并賦予相應(yīng)的P-value。同時(shí)，指出網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化的“熱點(diǎn)”基因。最后，提取和可視化該DDN。2010年，Gill等人提出了使用與基因或模塊相關(guān)聯(lián)的分?jǐn)?shù)，來評(píng)估網(wǎng)絡(luò)的整體差異性47。2011年，Roy等人在基因上述DDN的基礎(chǔ)上，延伸出了多重條件下的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)的方法48。2015年，B. Zhang等人在基于DDN的基礎(chǔ)上，融合了先驗(yàn)知識(shí)，提出基于知識(shí)融合的kDDN算法49。生物網(wǎng)絡(luò)建模作為系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)主要研究目標(biāo)及有效的工具，有助于了解細(xì)胞中基因產(chǎn)物的協(xié)調(diào)性。事實(shí)上，生物網(wǎng)絡(luò)是動(dòng)態(tài)且上下文相關(guān)的。為了系統(tǒng)的描述某些活躍的調(diào)節(jié)組分和機(jī)制，建模工具必須能夠從隨機(jī)的波動(dòng)背景中有效識(shí)別有意義的“重布線”（rewiring）。然而，差異性網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建不能依賴于現(xiàn)有的知識(shí)，結(jié)合先驗(yàn)知識(shí)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式則更能有效提高網(wǎng)絡(luò)推理的魯棒性和生物相關(guān)性。盡管如此，仍有很多未解決的障礙，主要包括：解空間大但樣本小，網(wǎng)絡(luò)的高復(fù)雜性，不完善的先驗(yàn)知識(shí)，缺乏有意義的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)以及啟發(fā)式結(jié)構(gòu)參數(shù)的學(xué)習(xí)等。本文中制定的差異性依賴網(wǎng)絡(luò)，將條件數(shù)據(jù)和先驗(yàn)知識(shí)作為一個(gè)凸優(yōu)化問題，提出了一個(gè)可以通過不同條件下數(shù)據(jù)推斷保守的（conserved）生物網(wǎng)絡(luò)和有意義“重布線”（rewiring）的學(xué)習(xí)算法（“重布線”事件的驗(yàn)證是基于已發(fā)表的文獻(xiàn)結(jié)果）。同時(shí)，使用一種新的抽樣方案根據(jù)隨機(jī)理論來估計(jì)預(yù)期的錯(cuò)誤率。該方案充分利用了挖掘了集成數(shù)據(jù)知識(shí)的好處。文章通過仿真數(shù)據(jù)證明和驗(yàn)證了該方法性能，然后，對(duì)酵母細(xì)胞系和乳腺癌基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到了不錯(cuò)的生物結(jié)果。4 展望與總結(jié)問題生物網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)成為生物學(xué)基本研究對(duì)象之一。過去的一個(gè)世紀(jì)里，在簡化原則的指導(dǎo)下，生物研究多專注于單個(gè)細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)和功能的探索，積累了大量知識(shí)，與此同時(shí)，人們也越來越清晰的意識(shí)到，蛋白很少單獨(dú)發(fā)揮作用，細(xì)胞狀態(tài)的改變往往涉及多個(gè)基因的表達(dá)變化，例如復(fù)雜疾病一般是多基因致病50-56。得益于高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)和組學(xué)的發(fā)展，研究人員可在全基因組水平同時(shí)觀測(cè)成千上萬基因或蛋白的表達(dá)變化情況，生物學(xué)研究對(duì)象也由單基因轉(zhuǎn)變成為特定功能基因集合。然而基因集合本身并不能揭示其背后機(jī)制，為了回答基因是如何組織的，因果關(guān)系怎樣的問題，人們傾向于用分子相互作用網(wǎng)絡(luò)描述特定細(xì)胞狀態(tài)，如疾病網(wǎng)絡(luò)表征疾病生理狀態(tài)，藥物作用網(wǎng)絡(luò)和藥物代謝網(wǎng)絡(luò)刻畫藥物作用后細(xì)胞反應(yīng),近年來，生物網(wǎng)絡(luò)成為生物學(xué)研究新的“寵兒”。正如基因不是單獨(dú)發(fā)揮作用一樣，生物網(wǎng)絡(luò)之間存在著相互依存關(guān)系，一個(gè)重要體現(xiàn)是信號(hào)傳導(dǎo)通路之間的串?dāng)_，這就導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)外界刺激做出非線性應(yīng)激反應(yīng)，并進(jìn)一步影響細(xì)胞免疫、代謝、疾病發(fā)生、發(fā)展和疾病并發(fā)等多個(gè)生物過程，同時(shí)是藥物設(shè)計(jì)，尤其是小分子激酶抑制劑類藥物效果預(yù)測(cè)必須考慮的重要因素。一個(gè)重要的科學(xué)問題是信號(hào)通路之間的串?dāng)_“密度”有多大，目前生物研究普遍采用的“分而治之”的研究策略是否可行。系統(tǒng)生物學(xué)經(jīng)歷了從單個(gè)分子到通路再到單個(gè)細(xì)胞水平以及細(xì)胞群落的過程。在這種尺度能夠?qū)蛐?表現(xiàn)型之間的關(guān)系進(jìn)行前所未有的闡述57-61。為建立全面的基因組水平重建網(wǎng)絡(luò)模型，必須使用盡量多的獨(dú)立數(shù)據(jù)，數(shù)種工作流已經(jīng)被設(shè)計(jì)來完成數(shù)據(jù)到計(jì)算模型的對(duì)接。使用新的數(shù)據(jù)流基于對(duì)這些工作流修正構(gòu)建的重建網(wǎng)絡(luò)飛速地增長，越來越多的生物性質(zhì)被加入到網(wǎng)絡(luò)分析中，如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。如今系統(tǒng)生物學(xué)面臨的挑戰(zhàn)就是如何使用現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)來進(jìn)一步提高我們對(duì)生物學(xué)的理解。致謝 感謝王嬌老師辛勤的授課以及對(duì)我研究的大力支持，在此表示感謝！參考文獻(xiàn)：1 鐵流, 李亦學(xué): 系統(tǒng)生物學(xué)的現(xiàn)狀與展望, 中國科學(xué)基金, 2005, 19, (5), pp. 282-2862 勝利: 系統(tǒng)生物學(xué)研究進(jìn)展, 中國科學(xué)院院刊, 2004, 19, (1), pp. 31-343Davidson E, Levin M; Levin (April 2005). 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