AD阿爾茲海默病早期識(shí)別及診治

阿 爾 茲 海 默 ?。?Alzheimers disease， AD） 早 期 識(shí) 別 及 診 治 內(nèi) 容 提 要AD概 況 介 紹 及 早 期 信 號(hào) 和 篩 查AD的 診 斷 流 程AD的 藥 物 治 療 及 優(yōu) 化 治 療 策 略 主 要 癡 呆 亞 型 的 患 病 率 Ratnavalli et al.Overview.UCSF Memory and Aging Center.2013,April. 全 球 每 4秒 便 新 確 診 1例 患 者 ！ 2010年 全 球 認(rèn) 知 障 礙 人 數(shù) 約 3560萬(wàn) ， 其 中 中 國(guó) 占 540萬(wàn) ， 為 全 球 最 大 人 群 ！ 全 球 危 機(jī) 更 是 中 國(guó) 危 機(jī) ！ 2 0 1 2 ： Global prevalence of dementia (%) AD概 況 介 紹 AD概 況 介 紹 AD的 病 程 優(yōu) 勢(shì)對(duì) 患 者 有 及 早 的 自 我 選 擇 權(quán) 及 早 接 受 藥 物 和 非 藥 物 治 療 ， 從 而 改 善 癥 狀 ， 延 緩 進(jìn) 程 及 早 獲 得 相 關(guān) 機(jī) 構(gòu) 的 支 持 預(yù) 防 認(rèn) 知 障 礙 的 行 為 和 精 神 癥 狀對(duì) 家 庭 和 照料 者 知 曉 對(duì) 疾 病 進(jìn) 程 ， 可 有 預(yù) 見(jiàn) 的 看 護(hù) ， 減 少 后 期 照 護(hù) 負(fù)擔(dān) 和 風(fēng) 險(xiǎn) 獲 得 相 關(guān) 機(jī) 構(gòu) 的 支 持 和 幫 助 對(duì) 社 會(huì) 降 低 延 遲 照 料 的 成 本 風(fēng) 險(xiǎn) 早 期 診 斷 的 優(yōu) 缺 點(diǎn) From Geriatr Gerontol Int 2 0 1 4 識(shí) 別 AD早 期 信 號(hào) 的 意 義 早 診 斷 ， 早 干 預(yù)改 善 癥 狀 ， 延 緩 進(jìn) 程 腦 脊 液 檢 測(cè) 、 影 像 學(xué) 檢 測(cè) ： 有 助 于 AD的 早 期 診 斷 經(jīng) 濟(jì) 成 本 的 限 制 ， 尤 其 是 發(fā) 展 中 國(guó) 家 尚 無(wú) 法 大 規(guī) 模 推 廣 2011版 NIA AA對(duì) AD也 提 出 生 物 標(biāo) 志 物 的 診 斷 價(jià) 值 還 需 要 更 多 研 究 來(lái) 規(guī) 范 和 驗(yàn) 證 早 期 癥 狀 識(shí) 別 ： 阿 爾 茨 海 默 氏 病 的 早 期 信 號(hào) 有 越 來(lái) 越 多 的 證 據(jù) 支 持 是 一 種 可 能 有 效 的 大 腦 和 認(rèn) 知 功 能 改 變 的 早 期 臨 床 標(biāo) 記 From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease.Eur J Neur；2.Toward defining the preclinical stages of Alzheimers disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease. Alzheimers Dement 識(shí) 別 AD早 期 信 號(hào) 的 意 義 偶 爾 會(huì) 在 安 排 事 宜 時(shí) 出 差 錯(cuò)在 做 家 務(wù) 時(shí) 或 工 作 時(shí) 偶 爾 會(huì) 需 要 幫 助對(duì) 具 體 是 星 期 幾 有 時(shí) 會(huì) 有 點(diǎn) 困 惑 ， 但 過(guò) 會(huì) 后 能 再 弄 明白短 期 記 憶 障 礙 影 響 日 常 生 活 有 時(shí) 會(huì) 忘 記 名 字 或 約 定 ， 但 一 會(huì) 后 可 記 起做 計(jì) 劃 或 解 決 問(wèn) 題 受 到 影 響完 成 家 務(wù) 或 工 作 任 務(wù) 感 到 困 難對(duì) 所 處 的 時(shí) 間 或 地 點(diǎn) 感 到 困 惑對(duì) 理 解 視 覺(jué) 影 像 或 空 間 關(guān) 系 感 到 困 惑 對(duì) 所 見(jiàn) 事 物 的 改 變 多 因 眼 部 疾 患 ， 如 白 內(nèi) 障阿 爾 茨 海 默 癥 “ 十 大 ” 早 期 信 號(hào) 年 齡 相 關(guān) 癥 狀早 期 信 號(hào) 和 篩 查 也 會(huì) 不 時(shí) 出 現(xiàn) 歸 置 物 品 錯(cuò) 誤 ， 但 經(jīng) 過(guò) 情 景 回 憶 仍 能找 到有 時(shí) 會(huì) 對(duì) 工 作 、 家 庭 、 社 會(huì) 責(zé) 任 等 感 到 厭 倦在 讀 或 者 寫(xiě) 出 現(xiàn) 新 的 困 難 有 時(shí) 會(huì) 出 現(xiàn) 找 詞 困 難隨 處 亂 放 物 品 ， 且 難 以 回 憶 起 物 品 原 位 置判 斷 力 下 降 有 時(shí) 會(huì) 作 一 些 錯(cuò) 誤 的 決 定回 避 工 作 和 社 會(huì) 活 動(dòng)性 格 和 人 格 改 變 有 時(shí) 會(huì) 用 特 殊 方 式 去 做 某 事 ， 但 大 多 時(shí) 候 不 愿 打 破常 規(guī) From： Alzheimer s Association 2 0 1 2 . 阿 爾 茨 海 默 癥 “ 十 大 ” 早 期 信 號(hào) 年 齡 相 關(guān) 癥 狀早 期 信 號(hào) 和 篩 查 9 基 于 家 庭 和 社 區(qū) 早 期 發(fā) 現(xiàn)照 料 者 最 易 發(fā) 現(xiàn) 的 早 期 信 號(hào) （ 按 發(fā) 生 頻 率 排 序 ） 重 復(fù) 同 樣 的 話 ， 問(wèn) 同 樣 的 問(wèn) 題 想 不 起 物 品 的 名 字 忘 記 物 品 放 在 哪 里 以 前 感 興 趣 的 事 現(xiàn) 在 不 感 興 趣 了 變 得 懶 散 對(duì) 時(shí) 間 地 點(diǎn) 感 覺(jué) 不 確 定 會(huì) 說(shuō) 錢(qián) 包 被 偷 了 易 因 小 事 發(fā) 脾 氣 基 于 家 庭 和 社 區(qū) 的 篩 查 量 表 ： AD8（ 可 反 映 近 幾 年 變 化 ） SED-11Q（ 可 反 映 近 1月 變 化 ） （ Symptoms of Early Dementia）From:Clinical Conference Semina,2 0 1 2 早 期 信 號(hào) 和 篩 查 10 蒙 特 利 爾 認(rèn) 知 評(píng) 估 量 表 （ MoCA ） 基 于 診 室 的 篩 查 量 表 （ MMSE,MoCA）早 期 信 號(hào) 和 篩 查 AD早 期 精 神 行 為 癥 狀 對(duì) 正 常 人 群 與 早 期 AD患 病 人 群 隨 訪 5年 精 神 行 為 癥 狀 ： 主 要 為 ： 淡 漠 、 抑 郁 、 焦 慮 、 煩 躁 并 隨 AD病 程 進(jìn) 展 From Int J Geriatr Psychiatry 2 0 1 3 ： Personality traits and behavioral and psychologicalsymptoms in patients at an early stage of Alzheimers disease 早 期 信 號(hào) 和 篩 查 全 球 認(rèn) 知 障 礙 負(fù) 擔(dān) 日 益 沉 重 ， 而 AD在 中 國(guó) 的 發(fā) 病 率 及 嚴(yán) 重 程 度 仍 被 嚴(yán) 重 低 估 中 國(guó) 的 阿 爾 茨 海 默 病 患 者 數(shù) 或 將 成 為 威 脅 社 保 體 系 的 最 大 挑 戰(zhàn) 識(shí) 別 早 期 信 號(hào) ， 并 作 出 積 極 反 應(yīng) 和 處 治 ， 可 以 為 治 療 和 護(hù) 理 提 供 幫 助小 結(jié) Kit Yee Chan, Wei Wang, Jing Jing Wu, Li Liu , et al.Epidemiology of Alzheimers disease and other forms of dementia in China, 19902010: a systematic review and analysis.Lancet 2013; 381: 201623 內(nèi) 容 提 要AD概 況 介 紹 及 早 期 信 號(hào) 和 篩 查AD的 診 斷 流 程AD的 藥 物 治 療 及 優(yōu) 化 治 療 策 略 NINCDSADRDA臨 床 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 1 9 8 4 （ AD概 念 ）I很 可 能 （ probable)診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 臨 床 檢 查 和 神 經(jīng) 心 理 檢 查 認(rèn) 為 癡 呆 ： 兩 種 及 以 上 認(rèn) 知 領(lǐng) 域 缺 陷 ： 記 憶 和 其 它 認(rèn) 知 障 礙 進(jìn) 行 性 加 重 無(wú) 意 識(shí) 障 礙 4090歲 起 病 ， 常 在 60歲 以 后 ， 且 非 其 它 全 身 系 統(tǒng) 性 疾 病 及 腦 部 疾 病 所 致 認(rèn) 知 障 礙II支 持 很 可 能 （ probable)診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 特 殊 認(rèn) 知 功 能 的 進(jìn) 行 性 衰 退 （ 如 ： 失 語(yǔ) 、 失 用 、 失 認(rèn) ） 日 常 生 活 能 力 損 害 及 行 為 改 變 家 族 中 有 類 似 病 人 ， 尤 其 有 神 經(jīng) 病 理 證 實(shí) 者 實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查 結(jié) 果 ： 腰 穿 腦 脊 液 壓 力 正 常 ； 腦 電 圖 正 常 或 無(wú) 特 異 性 改 變 ， 如 慢 波 增 加 ； CT檢 查 證 實(shí) 有 腦 萎 縮 ，且 隨 病 程 進(jìn) 行 性 加 重 。 NEUROLOGY 34 July 1984 Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDSADRDA criteria（ 2 0 0 7 -IWG New criteria）Probable AD : A+B、 C、 D或 E中 至 少 一核 心 癥 狀A(yù). 早 期 、 顯 著 的 情 景 記 憶 障 礙 ， 包 括 以 下 特 點(diǎn) ： 逐 漸 出 現(xiàn) 的 進(jìn) 行 性 的 記 憶 功 能 下 降 ， 超 過(guò) 6個(gè) 月 客 觀 檢 查 發(fā) 現(xiàn) 顯 著 的 情 景 記 憶 損 害 ， 主 要 為 回 憶 障 礙 ， 在 提 示 或 再 認(rèn) 試 驗(yàn) 中 不 能 顯 著 改 善 或 恢 復(fù) 正 常 情 景 記 憶 障 礙 可 在 起 病 或 病 程 中 單 獨(dú) 出 現(xiàn) ， 或 與 其 它 認(rèn) 知 改 變 一 起 出 現(xiàn)支 持 特 征 （ 生 物 標(biāo) 志 物 ）B. 存 在 內(nèi) 顳 葉 萎 縮 （ 結(jié) 構(gòu) 影 像 ） MRI定 性 或 定 量 測(cè) 量 發(fā) 現(xiàn) 海 馬 結(jié) 構(gòu) 、 內(nèi) 嗅 皮 層 、 杏 仁 核 體 積 縮 小 （ 參 考 同 年 齡 人 群 的 常 模 ） ；C. 腦 脊 液 生 物 標(biāo) 記 異 常A1-42 降 低 、 總 tau(t-tau)或 磷 酸 化 tau(p-tau)增 高 ， 或 三 者 同 時(shí) 存 在 ；D. PET的 特 殊 表 現(xiàn)雙 側(cè) 顳 葉 糖 代 謝 減 低 （ FDG-PET） ； 其 它 有 效 的 配 體 ， 如 11C-PiB， FDDNP等 預(yù) 見(jiàn) AD病 理 的 改 變 ； E. 直 系 親 屬 中 有 已 證 實(shí) 的 常 染 色 體 顯 性 遺 傳 突 變 導(dǎo) 致 的 AD Dubois B,et al. Lancet Neurol. 2007, 6: 734-746 MRI-海 馬 萎 縮 MRI冠 狀 位 可 以 清 晰 顯 示 海 馬 萎 縮 ； a) AD患 者 ， b) 同 齡 對(duì) 照 ；www.alzheimers.org.uk/ FDG-PET AD and FTD病 人 的 FDG-PET和 橫 斷 位 的 FLAIR圖 像 。 AD病 人 顳 葉 代 謝 降 低 （ 黃 箭 頭 ） ， FTLD病 人 額 葉 代 謝 減 低 （ 紅 箭 頭 ） ； www.radiologyassistant.nl/ 正 常 人 NC, MCI, AD 病 人 的 淀 粉 樣 蛋 白 沉 積 PiB PET 成 像 。 大 部 分 NC病 人 沒(méi) 有 amyloid- 沉 積 (NC), 但 少 部 分 ( 2 5 %) 有 (NC+)； 大 部 分 MCI病 人 中 度 (MCI+) 或 重 度 amyloid- 沉 積 (MCI+), 但 是 4 0 %5 0 % 沒(méi) 有 amyloid- 沉 積 (MCI)； 臨 床 診 斷 AD 的 病 人 有 重 度 的 amyloid-沉 積 。 F-1 8 FDDNP-PET in ADF-1 8 -FDDNP 非 選 擇 性 的 結(jié) 合 血 管外 A神 經(jīng) 斑 以 及 血 管 內(nèi) 神 經(jīng) 元 纖 維纏 結(jié)作 為 PET 顯 影 劑 它 具 有 與 A毫 微 摩爾 級(jí) 的 親 和 力 。F-1 8 FDDNP-PET對(duì) AD病 人 的 成 像 . 黃 /紅 標(biāo) 志 老 年 斑 和 神 經(jīng) 元 纖 維 纏結(jié) 的 數(shù) 目 Int J Alzheimers Dis. 2011; 687945 Villemagne.Lancet Neurol. 2 0 1 5 Jan;1 4 (1 ):1 1 4 -2 4 2011 NIA-Alzheimers Association criteria-Redefining AD Alzheimers 13(6):614-29 典 型 AD 排 除 標(biāo) 準(zhǔn) （ 補(bǔ) 充 檢 查 ： 如 血 檢 、 腦 MRI 以 排 除 其 它 導(dǎo) 致 認(rèn) 知 紊 亂 或 癡 呆 的 疾 病 ，或 伴 發(fā) 病 癥 ） 1 . 病 史 ： a. 突 然 發(fā) 病 b. 早 期 出 現(xiàn) 下 述 癥 狀 ： 步 態(tài) 障 礙 、 癲 癇 、 行 為 改 變 ； 2 . 臨 床 特 征 ： a. 局 灶 性 神 經(jīng) 特 征 b. 早 期 錐 體 外 系 體 征 c. 早 期 幻 覺(jué) d. 認(rèn) 知 波 動(dòng) ； 其 它 足 以 出 現(xiàn) 記 憶 及 相 關(guān) 癥 狀 的 嚴(yán) 重 疾 病 1 . 非 AD 性 癡 呆 ； 2 . 重 度 抑 郁 ； 3 . 腦 血 管 疾 病 ； 4 . 中 毒 、 炎 癥 、 代 謝 紊 亂 ， 這 些 均 需 要 特 異的 檢 查 ； 5 . 同 感 染 或 血 管 損 傷 一 致 的 ， 內(nèi) 側(cè) 顳 葉 MRI-FLAIR 或 T2 信 號(hào) 改 變 ； 2 0 1 4 -IWG簡(jiǎn) 化 AD診 斷 流 程臨 床 表 型 典 型 （ 海 馬 型 遺 忘 綜 合 征 ） 非 典 型 （ 后 皮 質(zhì) 萎 縮 、 進(jìn) 行 性 失 語(yǔ) 、 額 葉 病 變 ）臨 床 前 階 段 無(wú) 癥 狀 的 風(fēng) 險(xiǎn) ： 無(wú) AD表 型 （ 典 型 或 非 典 型 ） 癥 狀 前 階 段 （ 常 染 色 體 顯 性 突 變 ） ； 無(wú) AD表 型需 要 的 病 理 生 理 標(biāo) 志 物(1)腦 脊 液 中 A1-42水 平 下 降 以 及 T-tau或 P-tau蛋 白 水 平 的 上 升 ;(2)特 異 性 檢 測(cè) 淀 粉 樣 斑 塊 的 PET成 像 顯 示 示 蹤 劑 滯 留 增 加 ; 癡 呆局 灶 性 體 征 罕 見(jiàn) 癡 呆 ， 如 CJD血 管 性 癡 呆帕 金 森 綜 合 癥逐 漸 發(fā) 病緩 慢 進(jìn) 展 額 顳 葉 癡 呆阿 爾 茨 海 默 病路 易 體 癡 呆帕 金 森 病 /癡 呆 甲 狀 腺 機(jī) 能 減 退維 生 素 B12缺 乏實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查 非 典 型 的 鑒 別 診 斷 血 管 性 癡 呆 （ VaD） 多 有 卒 中 史 多 發(fā) 于 腦 血 管 病 3個(gè) 月 內(nèi) 突 發(fā) 或 階 梯 樣 緩 慢 進(jìn) 展 局 灶 性 體 征 路 易 體 癡 呆 （ DLB）腦 脊 液 -突 觸 核 蛋 白 降 低 認(rèn) 知 水 平 波 動(dòng)錐 體 外 系 癥 狀 ：相 對(duì) 對(duì) 稱 ， 震 顫 少 見(jiàn)可 與 癡 呆 同 時(shí) 出 現(xiàn) 或 之 后 出 現(xiàn)幻 覺(jué) ， 視 幻 覺(jué) 多 見(jiàn)對(duì) 鎮(zhèn) 靜 劑 敏 感跌 倒病 程 進(jìn) 展 迅 速 （ 3-8年 ） Hall S,et al. Accuracy of a panel of 5 cerebrospinal fluid biomarkers in the differential diagnosis of patients with dementiaand/or parkinsonian disorders.Arch Neurol. 2012 Nov;69(11):1445-52. 圖 額 顳 葉 癡 呆 (FTD) 1Jason D Warren, Jonathan D Rohrer, Martin N Rossor. Frontotemporal dementia. BMJ 2013;347:f4827.2Scott M.Mcginnis,MD. Neuroimaging in Neurodegenerative Dementias. Semin Neurol. 2012;32(4):347-360. 臨 床 分 型 行 為 異 常 性 癡 呆 語(yǔ) 義 性 癡 呆 進(jìn) 行 性 非 流 利 性 失 語(yǔ) 癡 呆 病 理 改 變 Pick小 體 、 TDP-43 臨 床 特 征 行 為 異 常 、 言 語(yǔ) 障 礙 記 憶 、 定 向 力 障 礙 出 現(xiàn) 較 晚 影 像 學(xué) 特 征 額 顳 葉 萎 縮 正 常 顱 壓 性 腦 積 水 (NPH ) 多 見(jiàn) 于 SAH、 缺 血 性 卒 中 、顱 腦 外 傷 、 顱 內(nèi) 感 染 后 步 態(tài) 障 礙 、 認(rèn) 知 障 礙 和 尿 失 禁 顱 壓 0.3） 克 -雅 病 (CJD) 2 個(gè) 大 類 4 種 類 型 ， 即 經(jīng) 典 型 和 新 變 異 型 。經(jīng) 典 型 CJD分 為 散 發(fā) 性 、 醫(yī) 源 性 和 家 族 性 MRI DWI (right)像 或 FLAIR(left) 像 上 存 在尾 狀 核 和 /或 殼 核 、 大 腦 皮 層 異 常 高 信 號(hào) ； 變 異 型 以 精 神 和 行 為 癥 狀 為 主 ， 并 且 缺少 經(jīng) 典 型 CJD的 周 期 性 腦 電 圖 表 現(xiàn) ， 可 能是 由 于 牛 海 綿 狀 腦 病 傳 染 給 人 類 所 致 MRI顯 示 雙 側(cè) 丘 腦 后 結(jié) 節(jié) 的 對(duì) 稱 性 高 信 號(hào)（ 丘 腦 枕 ） Clin Radiol. 2001 Sep;56(9):726-39. 其 他 抑 郁 、 譫 妄 甲 狀 腺 功 能 減 退 TT3、 TT4 、 TSH 注 意 力 不 集 中 、 淡 漠 、 抑 郁 維 生 素 B1缺 乏眼 外 肌 麻 痹 、 精 神 異 常 、 共 濟(jì) 失 調(diào)Korsokoff:信 息 保 留 通 常 不 超 過(guò) 1分 鐘 ,虛 構(gòu) 明 顯 維 生 素 B 12缺 乏 深 感 覺(jué) 障 礙 、 遺 忘 、 易 激 惹 、 肢 體 麻 木 或 針 刺 感 HIV感 染 神 經(jīng) 運(yùn) 動(dòng) 速 度 減 慢 、 注 意 力 不 集 中 、 執(zhí) 行 功 能 障 礙 局 灶 性 體 征 ， 如 共 濟(jì) 失 調(diào) 、 震 顫 等 梅 毒 感 染 伴 有 明 顯 行 為 紊 亂 （ 幻 覺(jué) 、 妄 想 、 躁 狂 等 ） 內(nèi) 容 提 要AD概 況 介 紹 及 早 期 信 號(hào) 和 篩 查AD的 診 斷 流 程AD的 藥 物 治 療 AD患 者 早 治 療 早 獲 益患 者 在 臨 床 癥 狀 出 現(xiàn) 前 20 30年 就 已 出 現(xiàn) 腦 部 病 理 改 變 ， 在 AD早 期 開(kāi) 始治 療 可 使 患 者 保 持 較 高 的 功 能 水 平 。 Small G, Bullock R. Alzheimers Dement2011 ; 7(2): 177-84. Francesca Mangialasche Lancet Neurol 2010; 9: 702 16 可 能 降 低 A 產(chǎn) 生降 低 A 誘 導(dǎo) 的 毒 性調(diào) 節(jié) AChE亞 型 的 表 達(dá)增 加 膽 堿 能 受 體 的 表 達(dá)美 金 剛 減 少 A 毒 性預(yù) 防 超 自 然 的 tau蛋 白 累 積減 少 與 微 小 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 有 關(guān) 的 炎 癥增 加 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 的 釋 放多 奈 哌 齊卡 巴 拉 汀加 蘭 他 敏 藥 物作 用 機(jī) 制 已 被 批 準(zhǔn) 的 AD治 療 藥 物膽 堿 酯 酶 抑 制 劑谷 氨 酸 受 體 拮 抗 劑 AD各 階 段 治 療 用 藥 推 薦情 緒 行 為認(rèn) 知 能 力 身 體 機(jī) 能癥 狀 時(shí) 間輕 度 中 度 重 度抗 精 神 病 藥 物美 金 剛 活 動(dòng) 性膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 Q A