內(nèi)分泌學(xué)自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征

第十章 自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征第一節(jié) 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型臨床表現(xiàn)分型診斷病因與發(fā)病機(jī)制鑒別診斷臨床表現(xiàn)治療診斷與鑒別診斷第三節(jié) 自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征治療自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征I型第二節(jié) 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺腫瘤綜合征2型自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征型病因與發(fā)病機(jī)制第一節(jié) 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺腫瘤綜合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，MEN）是指在一個(gè)人先后或同時(shí)發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上的內(nèi)分泌腺腫瘤（或增生）。根據(jù)病因及腫瘤的組合不同，MEN綜合征可分為MEN-1型和MEN-2型，后者再分為兩個(gè)亞型，即MEN-2A和MEN-2B。以前曾把MEN-2B型稱(chēng)為MEN-3型，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其致病基因與MEN-2A相同，故仍歸入MEN-2型中。MEN綜合征均為基因缺陷所致的較為罕見(jiàn)的遺傳性疾病，故均呈家族性聚集，且兩型外顯率均高，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。兩型雖然致病的基因和表型不同，但也有一些共同點(diǎn)，表現(xiàn)在1：除少數(shù)腫瘤外，大多數(shù)內(nèi)分泌腺腫瘤均屬于來(lái)源于胚胎神經(jīng)嵴的APUD細(xì)胞，具有分泌多種肽類(lèi)激素和生物源性胺的潛能；表型極不均一，臨床診斷較為困難；兩型均為常染色體顯性遺傳，外顯率均高；腫瘤往往是從增生逐漸衍變?yōu)槟[瘤（癌）；大多數(shù)兩型內(nèi)分泌腫瘤都需采用手術(shù)治療。為方便起見(jiàn)，下面將兩型內(nèi)分泌腺腫瘤分別介紹。1954年，Wermer首先報(bào)告，又稱(chēng)Wermer綜合征，或3P（parathyroidism，pituitary tumor，pancreatic tumor）綜合征，因?yàn)槠渫怙@率（penetration）高，故又稱(chēng)4P綜合征。國(guó)外有報(bào)告估計(jì)這型發(fā)病率約為1/20200萬(wàn)2。國(guó)外有些專(zhuān)門(mén)收集和登記這一綜合征的機(jī)構(gòu)或醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)先證者后，對(duì)其家庭成員進(jìn)行DNA分析篩選，找出有患此綜合征風(fēng)險(xiǎn)的人和缺陷基因的攜帶者，并對(duì)這些家庭成員作長(zhǎng)期隨訪。國(guó)內(nèi)尚無(wú)MEN-1型綜合征的家系報(bào)告?！痉中汀康湫偷腗EN-1綜合征主要包括甲狀旁腺、胰島和垂體腫瘤，但臨床表現(xiàn)極不均一。有的患者只有其中一種腫瘤。除前述3種主要腫瘤外，還可伴有其他內(nèi)分泌腺或非內(nèi)分泌組織腫瘤1，37。見(jiàn)表2-8-1。在上述腫瘤中有些為惡性，如胃泌素瘤、胰高糖素瘤、類(lèi)癌、異位ACTH或CRH綜合征、血管活性腸肽瘤，其余的腫瘤多屬良性。除上述典型的MEN-1綜合征外，還有一些變異型。一、頻發(fā)肢端肥大癥的MEN-1家族Stock等8報(bào)告一個(gè)家系中有4個(gè)成員患病。第1代人中，患甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，第2代有2人患肢端肥大癥，第3代1人患高泌乳素血癥，同時(shí)有垂體腫瘤。另外在篩選該家系26個(gè)成員中，在第2代中有1人可能患有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，第3代成員中有2人為早期肢端肥大癥，他們血清中有類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）及其結(jié)合蛋白（IGFBP-3）濃度升高，但生長(zhǎng)激素脈沖性釋放正常。根據(jù)單倍型分析不與MEN-1區(qū)連鎖。該學(xué)者認(rèn)為此家族是MEN-1綜合征的一種變異型。但其基因位點(diǎn)不在11q13，缺陷基因有待進(jìn)一步定位。二、家族性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（FIHPT）9FIPHT有3種遺傳型，其中一種可能為MEN-1綜合征中的變異型，其胰腺和垂體腫瘤的外顯率低，但遺傳連鎖分析提示在11q13區(qū)有多態(tài)性標(biāo)志，長(zhǎng)期隨訪有極少數(shù)FIPHT患者在以后發(fā)生垂體和胰腺腫瘤?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】MEN-1綜合征是遺傳性疾病，呈家族性發(fā)病，故其病因與基因異常有關(guān)，但致病基因迄今尚未克隆出來(lái)。通過(guò)遺傳連鎖分析已知MEN-1綜合征致病基因定位在11號(hào)常染色體的長(zhǎng)臂上，即11q13附近911。對(duì)85個(gè)MEN-1綜合征家族以MEN-1基因附近的DNA多態(tài)性為標(biāo)志進(jìn)行連鎖分析的結(jié)果表明：MEN-1基因與編碼人肌肉糖原磷酸化酶的PYGM基因位點(diǎn)靠得很近，并認(rèn)為MEN-1基因在11號(hào)常染色體長(zhǎng)臂的D11s480和D11s913之間8。對(duì)MEN-1綜合征中的胰腺腫瘤細(xì)胞進(jìn)行染色體DNA分析，發(fā)現(xiàn)有11號(hào)常染色體長(zhǎng)臂區(qū)有雜合子丟失（loss of heterozygosity）。以后在MEN-1綜合征中的甲狀旁腺和垂體腫瘤和類(lèi)癌中也有相同的發(fā)現(xiàn)9。在丟失的等位基因上有腫瘤抑制基因，命名為menin1, 11，其功能為抑制腫瘤的形成，故屬腫瘤抑制基因中的一種。menin蛋白有610個(gè)氨基酸殘基，其分區(qū)和各區(qū)功能目前尚不清楚。研究表明它可與AP-1轉(zhuǎn)錄因子中的Jun D結(jié)合，抑制Jun D轉(zhuǎn)錄激活，大多數(shù)menin基因突變均使menin被截短而喪失功能12。Wang等11用無(wú)放射性單鏈構(gòu)象多態(tài)性（SSCP）分析了31例散發(fā)性胰腺腫瘤的menin，58%在11q13有雜合子丟失的胰腺腫瘤中有menin突變，在11q13有雜合子丟失的腫瘤中有截短突變、錯(cuò)義和無(wú)義突變，RNA剪接異常和框架移動(dòng)（移碼突變）。突變分布于外顯子2，3，7，10和內(nèi)含子712，以外顯子的突變較多13。表2-8-1 MEN-1型綜合征可發(fā)生的各種腫瘤組織、腫瘤名稱(chēng)及引起的臨床疾病發(fā)生率腫瘤名稱(chēng)臨床疾病甲狀旁腺83.7%97%腺瘤或增生甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥胰 島30%80%胰島素瘤(或增生)低血糖癥胃泌素瘤多發(fā)性頑固性胃、十二指 腸、空腸上段潰瘍病胰高糖素瘤移行性壞死性皮炎,糖尿病血管活性腸肽瘤水瀉、低鉀綜合征胰多肽瘤無(wú)特殊臨床表現(xiàn)垂 體15%38.4%泌乳素瘤閉經(jīng)溢乳綜合征生長(zhǎng)素瘤肢端肥大癥無(wú)功能瘤無(wú)臨床表現(xiàn)或有壓迫癥狀促腎上腺皮質(zhì)素瘤柯興綜合征腎上腺9.6%無(wú)功能腎上腺皮質(zhì)瘤無(wú)臨床表現(xiàn)非腎上腺組織異位ACTH或CRH綜合征柯興綜合征甲狀腺甲狀腺腺瘤無(wú)癥狀十二指腸、胰腺、胸腺、支氣管類(lèi)癌類(lèi)癌綜合征神經(jīng)內(nèi)分泌5.8%神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)腫瘤分泌的激素而定松果體松果體瘤性早熟與壓迫癥狀脂肪組織多發(fā)性脂肪瘤無(wú)特殊癥狀關(guān)于MEN-1綜合征的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了。Knudson提出的“兩擊”（two hit）學(xué)說(shuō)9, 14, 15能夠解析MEN-1綜合征中的內(nèi)分泌腫瘤為什么多為雙側(cè)和發(fā)病率為什么低的現(xiàn)象?！皟蓳簟睂W(xué)說(shuō)認(rèn)為：遺傳性腫瘤中第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，MEN-1綜合征患者的父親或母親將腫瘤易感基因傳給患者，患者某些體細(xì)胞在某種條件下發(fā)生第二次突變，使這些體細(xì)胞形成腫瘤。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，由遺傳而來(lái)并帶有腫瘤易感基因的體細(xì)胞，在第二次“擊中”后使腫瘤抑制基因完全失活而致各種腫瘤形成。MEN-1綜合征中的大多數(shù)內(nèi)分泌腺腫瘤均由胚胎的神經(jīng)嵴衍生而來(lái)，屬同源細(xì)胞，體細(xì)胞發(fā)生突變后即形成MEN-1綜合征中的各種內(nèi)分泌腺腫瘤，且均為雙側(cè)。但是個(gè)體在接受由父母遺傳而來(lái)的種系突變后，體細(xì)胞不一定發(fā)生第二次突變，或突變基因不一定外顯，故MEN-1綜合征發(fā)病率比較低。Knukson這一理論已為其他遺傳性腫瘤綜合征所證實(shí)。在MEN-1綜合征中這一理論的證實(shí)，有待于MEN-1基因的克隆和發(fā)病機(jī)制的更深入的了解。除了腫瘤抑制基因的失活而導(dǎo)致MEN-1綜合征發(fā)生的發(fā)病機(jī)制外，還有兩種學(xué)說(shuō)：癌基因激活假說(shuō)15，16。在MEN-1病人血漿中存在著一種可使甲狀旁腺細(xì)胞分裂增多的蛋白質(zhì)，而且這種具有致分裂活性的蛋白質(zhì)對(duì)胰腺和垂體細(xì)胞也有致分裂作用。刺激性G蛋白（Gs）的亞基基因突變，結(jié)果使gsp突變，使腺苷環(huán)化酶激活，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。但Sukural等17從13例患MEN-1病人所得到的18個(gè)腫瘤標(biāo)本中均未發(fā)現(xiàn)有刺激性G蛋白(gsp)基因突變。gsp突變與MEN-1發(fā)病之間的因果關(guān)系，還需進(jìn)一步研究。染色體不穩(wěn)定假說(shuō)9，15。從MEN-1病人所得的淋巴細(xì)胞有g(shù)sp和染色質(zhì)型異常，且姐妹染色質(zhì)交換頻率增加，染色體的裂解比正常對(duì)照者增多。這些現(xiàn)象常見(jiàn)于有惡變傾向的常染色體隱性遺傳性疾病中。但是MEN-1為常染色體顯性遺傳性疾病，因此，這一假說(shuō)是否適用MEN-1的發(fā)病機(jī)制未能確定?！九R床表現(xiàn)】MEN-1綜合征中各種內(nèi)分泌腺和非內(nèi)分泌腺腫瘤的臨床表現(xiàn)與散發(fā)性相應(yīng)名稱(chēng)的腫瘤相同（參考有關(guān)章節(jié)），這里只介紹MEN-1綜合征中主要內(nèi)分泌腫瘤的臨床特點(diǎn)。MEN-1綜合征發(fā)病年齡多在3040歲，但血鈣升高可早在14歲15。注意收集組成MEN-1綜合征中的內(nèi)分泌腺腫瘤有關(guān)癥狀，特別應(yīng)收集骨骼痛、骨折、肌肉軟弱、尿路結(jié)石、精神和神智障礙、潰瘍病有關(guān)病病史，頭痛、視力障礙及女性月經(jīng)史。家庭史包括直系親屬中有無(wú)同樣疾病或MEN-1綜合征中3種主要的內(nèi)分泌腫瘤中之一的成員。一般MEN-1綜合征家族中至少有一個(gè)成員患有與患者相同的疾病，即患有MEN-1綜合征三個(gè)主要內(nèi)分泌腫瘤中的兩種，或者家族中的一級(jí)親屬中有3人患有MEN-1三個(gè)主要內(nèi)分泌腫瘤中的一個(gè)。如果家族中無(wú)任何人患有MEN-1綜合征中任何腫瘤，則需對(duì)患者進(jìn)行遺傳連鎖分析以確定患者是否為MEN-1綜合征新家族的先證者，對(duì)這種患者的家族應(yīng)長(zhǎng)期進(jìn)行隨訪。一、甲狀旁腺腺瘤甲狀旁腺腺瘤是MEN-1綜合征最常見(jiàn)、也是首發(fā)的內(nèi)分泌腺腺瘤，臨床表現(xiàn)與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)無(wú)異，但與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥相比，本綜合征中的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥具有后述特點(diǎn)1，6：雖然多數(shù)病人發(fā)病年齡在3040歲，但高鈣血癥可早在17歲時(shí)即可出現(xiàn)；4個(gè)甲狀旁腺均受累；開(kāi)始為甲狀旁腺細(xì)胞增生，逐漸形成腺瘤；反饋抑制甲狀旁腺激素分泌減少：50%所需血鈣濃度要比生理濃度高1.21.4mmol/l（甲狀旁腺腺瘤）；甲狀旁腺增生者高1mmol/l；切除一個(gè)甲狀旁腺腺瘤后容易復(fù)發(fā)血鈣升高，這可能是由于患者血中有纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激甲狀旁腺的內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)；甲狀旁腺細(xì)胞增多是多克隆細(xì)胞擴(kuò)增；一般不發(fā)生癌變。二、胰島細(xì)胞瘤胰島內(nèi)A、B、D、PP細(xì)胞都可發(fā)生腫瘤，分泌胰多肽和血管活性腸肽細(xì)胞也可發(fā)生腫瘤，還可發(fā)生類(lèi)癌，但以胃泌素瘤最為常見(jiàn)，胰島素瘤次之，其他細(xì)胞腫瘤比較少見(jiàn)。胃泌素瘤1/3發(fā)生于胰島，2/3發(fā)生于十二指腸壁，大多數(shù)為多灶性，臨床上引起Zollinger-Ellison綜合征，血清胃泌素水平常高于171pmol/l(300pg/ml)。常為惡性，易發(fā)生淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移1, 6。胰島素瘤的特點(diǎn)6：多為多灶性，偶有單個(gè)腺瘤，切除一個(gè)腺瘤后易復(fù)發(fā)；85%為良性，惡變者可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；90%病人可獲治愈；臨床表現(xiàn)為發(fā)作性低血糖癥。胰高糖素瘤、類(lèi)癌和血管活性腸肽瘤，這些腫瘤通常為惡性，臨床表現(xiàn)與單個(gè)相應(yīng)腫瘤相同。三、垂體腫瘤75%為泌乳素瘤，生長(zhǎng)素瘤和促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞腫瘤少見(jiàn)，也可為無(wú)功能垂體腫瘤。這些腫瘤的特點(diǎn)為多中心性，可為微腺瘤，也可為巨大腺瘤，術(shù)后易復(fù)發(fā)，但多為良性。不過(guò)MEN-1中的肢端肥大癥除垂體生長(zhǎng)素瘤引起外，還可由于胰島腫瘤（如類(lèi)癌）分泌生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）或由于Gs亞基基因發(fā)生突變而引起1。垂體腫瘤可為單一性激素分泌也可為混合性分泌多種激素。個(gè)別病人臨床上早期癥狀為繼發(fā)性不育、性欲減退和陽(yáng)萎，以后才有肢端肥大癥表現(xiàn)。切除垂體微腺瘤后，精子濃度持續(xù)升高到5.6106/ml。DNA分析有menin蛋白被截短4。四、類(lèi)癌在MEN-1綜合征中類(lèi)癌可發(fā)生于胰腺、十二指腸和胸腺。Teh等4報(bào)告10例MEN-1綜合征病人發(fā)生類(lèi)癌。這些病人的特點(diǎn)為：平均年齡47歲；10例均為男性，9例有大量吸煙史；3例無(wú)癥狀，主要癥狀為呼吸困難、胸頸部不適、發(fā)育不良、食欲減退；多為惡性，8例病人出現(xiàn)癥狀時(shí)已有轉(zhuǎn)移；無(wú)1例發(fā)生Cushing綜合征?！驹\斷與鑒別診斷】MEN-1綜合征診斷比較困難，其原因?yàn)椋航M成MEN-1綜合征的三種主要腫瘤不是同時(shí)發(fā)生，當(dāng)臨床上只有其中一種腫瘤表現(xiàn)時(shí)易誤診為散發(fā)性腫瘤；有些腫瘤無(wú)功能；本病呈家族性，確診有賴(lài)于對(duì)患者家族成員進(jìn)行遺傳連鎖分析篩選，有些病人的家族成員由于各種原因而不能進(jìn)行。一、實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)根據(jù)臨床懷疑患者患何種內(nèi)分泌腫瘤而選擇；如果患者患有MEN-1綜合征中三種主要腫瘤中的兩種，即使臨床上無(wú)MEN-1中另外一種主要內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)，也應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查1719。（一）甲狀旁腺腺瘤 測(cè)血清鈣、磷和血漿蛋白，并用血漿白蛋白所測(cè)結(jié)果以糾正血鈣水平。按血漿白蛋白每增減1g/dl，血鈣增減1mg/dl。本綜合征血鈣常大于2.7mmol/l，血磷小于0.85mmol/l。24小時(shí)尿鈣磷排泄增多，特別是尿磷，磷清率也增高，血清PTH水平升高，腺瘤比增生升高更明顯，但兩者無(wú)截然分界點(diǎn)，其他檢查可參閱原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥章。99m锝-過(guò)氯酸鉀/99m锝-sestamibi雙重顯影，可使93%的甲狀旁腺腺瘤得到定位18。（二）胃泌素瘤 鋇餐檢查可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性胃、十二指腸和/或空腸上段潰瘍，胃酸增高，血清胃泌素水平常大于500ng/l（正常小于150ng/l）。如果基礎(chǔ)值未達(dá)此水平，則可作胰泌素試驗(yàn)或滴鈣試驗(yàn)。1胰泌素試驗(yàn)1 此試驗(yàn)診斷胃泌素瘤最有價(jià)值，且無(wú)副作用。此試驗(yàn)的原理是胃泌素瘤細(xì)胞膜上有胰泌素受體，胰泌素與其受體結(jié)合，則可激發(fā)胃泌素釋放。方法為靜脈推注胰泌素2U/kg體重，于注射前及注射后每隔5分鐘采血一次，共30分鐘。如果于注射胰泌素后510分鐘的峰值達(dá)到200ng/l（114pmol/l）則有診斷意義。2滴鈣試驗(yàn)1 此試驗(yàn)的原理為鈣離子可刺激胃泌素釋放。方法為靜脈滴注4mgkg-1h-1元素鈣，連續(xù)3小時(shí),于注射前和注射后1、2、3小時(shí)各取血標(biāo)本一次測(cè)定血清胃泌素。如果滴鈣后胃泌素水平比滴鈣前升高228pmol/l（400ng/l）即有診斷意義。胃泌素瘤的定位可經(jīng)肝從門(mén)靜脈分支采血測(cè)胃泌素,但不是100%的病人可得到定位。（三）胰島素瘤 測(cè)定發(fā)作時(shí)血糖和胰島素水平或基礎(chǔ)胰島素或C肽和血糖水平，或作胰島素釋放試驗(yàn)并計(jì)算胰島素釋放指數(shù)，胰島素瘤者此指數(shù)大于0.3。血漿胰島素原水平也升高，其他試驗(yàn)參閱胰島素瘤章。定位檢查以經(jīng)肝從門(mén)靜脈采血測(cè)胰島素水平可靠，CT、MRI和選擇性胰動(dòng)脈造影均有幫助。（四）胰高糖素瘤20 常有正常細(xì)胞、正常血色素性貧血?？诜悄土繙p低和低氨基酸血癥，這些實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷無(wú)特異性。對(duì)診斷有幫助的特異性實(shí)驗(yàn)室檢查包括：血清胰高糖素測(cè)定，患者常明顯升高(正常值50100ng/L)，患者一般在3006750ng/L之間；胰泌素試驗(yàn)，靜脈推注胰泌素2 U/kg體重，注后高峰值比基礎(chǔ)值升高2倍以上；精氨酸靜脈輸注試驗(yàn)。即在30分鐘內(nèi)靜滴精氨酸30g，于輸注前及輸注后30、60、90、120分鐘采血一次測(cè)血清中胰高糖素。輸注后血清中胰高糖素水平比基礎(chǔ)值升高30%以上具有診斷意義。胰高糖素瘤的定位與胰島素瘤相同。（五）血管活性腸肽瘤21 診斷有賴(lài)于測(cè)定血清中的血管活性腸肽。正常人小于50pg/ml，患者可高達(dá)1 359pg/ml。動(dòng)脈血管造影可見(jiàn)異常的血管刷。其余定位方法與胰島素瘤相同。（六）胰多肽瘤 血清胰多肽水平有明顯升高，可高于正常值的201500倍以上，但少數(shù)病人有正常水平。不過(guò)在解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)檠逡榷嚯乃降纳卟灰欢ㄊ且榷嚯牧?。餐后，胰島其他細(xì)胞腫瘤(如前述的胃泌素瘤、胰島素、胰高糖素瘤及血管活性腸肽瘤)、糖尿病、慢性腎功能衰竭、胰腺炎均可有胰多肽分泌增多而使血清胰多肽水平升高18，某些激素如胰泌素、胃泌素、性激素和膽囊收縮素分泌增多也可使血清胰多肽水平升高。（七）垂體腫瘤 測(cè)定血清中泌乳素或生長(zhǎng)激素可確定診斷。垂體泌乳素瘤患者血清泌乳素水平（基礎(chǔ)值）多大于200g/L，生長(zhǎng)素瘤患者血清生長(zhǎng)素水平明顯升高(正常人空腹水平在5g/L以下)，24小時(shí)尿中生長(zhǎng)激素排出量比正常人增多50100倍。必要時(shí)可測(cè)定血清類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和刺激或抑制試驗(yàn)（參見(jiàn)泌乳素瘤和生長(zhǎng)素瘤章）。二、遺傳學(xué)檢查確診MEN-1綜合征，遺傳學(xué)檢查是必須的，而且是重要的步驟。利用常染色體11q的DNA多態(tài)性序列作連鎖分析或用單鏈構(gòu)象變異體（single strand comformational variant, SSCV）分析證明在患者的甲狀腺和胰腺腫瘤中有雜合子的丟失1,911,18,19,22和突變的性質(zhì)。為了證明為家族性遺傳性疾病，還必須對(duì)患者父母親及家族成員進(jìn)行篩查，因?yàn)橥蛔兊哪[瘤抑制基因來(lái)源于患者父母。篩查家族成員一方面是證明本綜合征的家族性，另一方面的目的是發(fā)現(xiàn)突變基因的攜帶者。篩查方法用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)是最簡(jiǎn)單的方法1，或用11q13區(qū)的多態(tài)性DNA探針以證明雜合子丟失22，對(duì)突變基因攜帶者99%可確定9。對(duì)篩查出來(lái)的突變基因攜帶者還應(yīng)每35年監(jiān)測(cè)在以后是否有MEN-1綜合征中主要的三種腫瘤的發(fā)生。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括血鈣或離子鈣、泌乳素GH、IGF-1、血皮質(zhì)醇和胃泌素以及垂體MRI或CT。在不能作遺傳學(xué)篩查的情況下，前述監(jiān)測(cè)內(nèi)容也可作為確定突變基因攜帶者的非遺傳性篩查試驗(yàn)。三、鑒別診斷MEN-1綜合征中3種主要腫瘤不是同時(shí)發(fā)生，而是先后發(fā)生。當(dāng)臨床上只出現(xiàn)3種主要腫瘤之一時(shí)，則應(yīng)與散發(fā)性原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、胃泌素瘤、胰島素瘤和垂體腫瘤進(jìn)行鑒別。（一）散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤 可根據(jù)：MEN-1綜合征中的甲狀旁腺腫瘤都是多發(fā)性或多灶性，而散發(fā)性者則多為單個(gè)；前者切除一個(gè)有病變的腺體后易復(fù)發(fā)，而后者可獲治愈；20%40%散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤的致病基因可能在甲狀旁腺瘤基因-1（PRAD-1）8或與基因無(wú)關(guān)；追蹤觀察無(wú)MEN-1其他內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生。（二）家族性單一性甲狀旁腺腺瘤(familial isolated hyperthyroidism)9 此病也呈家族性發(fā)病，大多數(shù)為常染色體顯性遺傳。甲狀旁腺病變可為增生，也可為腺瘤，但不伴有MEN-1綜合征中的其他內(nèi)分泌腫瘤。有3種不同的遺傳型：代表MEN-1綜合征一種變異型（前已提及）；為具有惡變危險(xiǎn)的、在臨床上和遺傳方面證明為一種獨(dú)特的疾??；甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥-頜部腫瘤，是一種極為罕見(jiàn)的疾病。頜部腫瘤可發(fā)生于上頜或下頜，病變性質(zhì)為纖維性骨腫瘤。切除甲狀旁腺腺瘤對(duì)頜部骨腫瘤無(wú)影響。連鎖分析排除了與MEN-1基因有關(guān)。其遺傳位點(diǎn)可能在1q21-31，但在腫瘤DNA中用缺失定位研究則在1p35-36，最近研究認(rèn)為在3q靠近家族性低尿鈣性高血鈣癥基因附近。確切的基因位點(diǎn)，尚待更多病人進(jìn)行研究。（三）家族性肢端肥大癥9 多數(shù)患者在1030歲發(fā)病，為常染色體顯性遺傳，從臨床、生化和遺傳分析排除了MEN-1綜合征，提示為一種獨(dú)立的遺傳性疾病。另外肢端肥大癥可作為Carney綜合征和McCune-Albright綜合征的組成成份，前者為遺傳性疾病，其基因定位在2號(hào)染色體。臨床表現(xiàn)除肢端肥大癥外，還有粘液瘤、皮膚色素沉著、腎上腺皮質(zhì)增生和雙側(cè)睪丸細(xì)胞或支持細(xì)胞腫瘤；后者為散發(fā)性，臨床表現(xiàn)除肢端肥大癥外還有多骨性纖維性增生不良、皮膚色素沉著和各種內(nèi)分泌腫瘤，其病因?yàn)镚蛋白有激活突變，據(jù)此可與MEN-1綜合征鑒別。（四）家族性泌乳素瘤9 有些家族性泌乳素腫瘤伴隨有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，遺傳分析與11q13位點(diǎn)相連鎖，此種疾病可能為MEN-1綜合征中的一種變異型，即MEN-1 Burin型，但另外一些家族只有泌乳素瘤，是泌乳素瘤中一種極為罕見(jiàn)的類(lèi)型，其遺傳位點(diǎn)與MEN-1遺傳位點(diǎn)11q13無(wú)關(guān)，目前尚未確定其基因位點(diǎn)。（五）家族性胰島細(xì)胞瘤或類(lèi)癌9 在MEN-1綜合征中有胰島細(xì)胞瘤和類(lèi)癌同時(shí)存在，而在Von-Hippel-Liudan（VHL）病和神經(jīng)纖維瘤樣增生?。∟F1, 又稱(chēng)Rechlinghausen?。┲幸部砂l(fā)生。不過(guò)VHL病主要還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜血管瘤增生、嗜鉻細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌，其遺傳基因已被克隆，為一種轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子（transcription elongation regulation factor），而與MEN-1基因位點(diǎn)無(wú)關(guān)。NF1除胰島內(nèi)分泌腫瘤外，其特征為皮膚有咖啡色斑，其發(fā)病與G蛋白基因激活突變有關(guān)?！局委煛?,3,6,7,18MEN-1綜合征的治療應(yīng)根據(jù)患者患有那種內(nèi)分泌腺腫瘤及腫瘤的特性而選擇適當(dāng)?shù)闹委煛?duì)其中個(gè)別腫瘤的治療選擇目前仍有爭(zhēng)論，總的原則是手術(shù)治療為主，內(nèi)科治療為輔，有些腫瘤可采用其他治療，如放療等。一、甲狀旁腺增生或腫瘤MEN-1綜合征中甲狀旁腺4個(gè)腺體均受累，切除其中13個(gè)，術(shù)后仍可復(fù)發(fā)，對(duì)于采取何種手術(shù)方式、什么時(shí)候應(yīng)做手術(shù)目前仍有不同意見(jiàn)。一般認(rèn)為手術(shù)指征為：當(dāng)血鈣>3mmol/l；有骨骼病變或腎結(jié)石者。手術(shù)方式目前傾向于切除3個(gè)半甲狀旁腺，將半個(gè)甲狀旁腺組織自身移植到非優(yōu)勢(shì)手前臂的組織中并作好標(biāo)記，以便復(fù)發(fā)后再手術(shù)時(shí)易于尋找。臨床隨訪觀察表明，即使采取這種比較徹底的治療手術(shù)方式，仍有2/3的病人術(shù)后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的原因可以是移植的甲狀旁腺組織，也有可能是在原甲狀旁腺的位置有殘余的甲狀旁腺組織，因此再手術(shù)前必須確定。最簡(jiǎn)單的方式是用血壓計(jì)的袖袋套在作了甲狀旁腺移植的上臂上，將袖袋中充氣以阻斷前臂的靜脈回流。如果在幾分鐘內(nèi)血液中的PTH水平下降50%，則可肯定復(fù)發(fā)部位為移植的甲狀旁腺組織，手術(shù)時(shí)再將移植的甲狀腺組織切除大部分。如果袖袋充氣后，血中PTH水平不變，提示原甲狀旁腺部位有殘余的甲狀旁腺組織，此時(shí)在術(shù)前先作99mTc過(guò)氯酸鉀/99mTc sestamibi甲狀旁腺掃描以定位，然后再作手術(shù)完全切除?？傊?，甲狀旁腺增生或腺瘤一次手術(shù)獲得治愈者少。如果患者同時(shí)有胃泌素瘤，血鈣雖不很高也是手術(shù)的指征，因?yàn)榍谐谞钆韵傧倭龊笱}降低，血鈣降低可使胃泌素分泌減少，同時(shí)可使胰腺和垂體腫瘤組織減慢發(fā)展。對(duì)暫不宜作手術(shù)者，如果血鈣在3.5mmol/l（14mg/dl），則應(yīng)按高鈣危象處理（參見(jiàn)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥）。血鈣不太高者則可采用藥物治療，如口服磷酸鹽緩沖液以減少腸道鈣的吸收或肌肉注射降鈣素等（參見(jiàn)高鈣血癥）。二、胰腺腫瘤（一）胃泌素瘤 本病的臨床表現(xiàn)與診斷詳見(jiàn)本篇第七章第四節(jié)。胃泌素瘤常為惡性，故主張盡早手術(shù)切除，但用藥物治療抑或手術(shù)治療仍有爭(zhēng)論。因其常為多灶性，位置多在十二指腸壁，呈彌散性分布，少數(shù)（1/3）在胰島，故定位比較困難。切除十二指腸會(huì)影響膽汁和胰腺消化酶等的分泌而嚴(yán)重影響消化功能，給患者帶來(lái)不良后果。因此胃泌素瘤治愈的機(jī)會(huì)也少，即使手術(shù)治療也是如此。因?yàn)樵谧魇中g(shù)時(shí)50%病人已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6，有肝轉(zhuǎn)移者預(yù)后差。有些學(xué)者認(rèn)為胃泌素瘤處理主要是用強(qiáng)效的質(zhì)子泵抑制劑18，即奧美拉唑（洛賽克），劑量范圍60120mg/天，可抑制胃泌素和胃酸分泌，有效地治療胃泌素瘤引起的頑固性潰瘍病，但對(duì)胃泌素瘤無(wú)任何作用。與H2受體阻滯劑合用可增強(qiáng)療效，也可用阿侖膦酸鹽（alendronate或pamidronate）18。要提高胃泌素瘤手術(shù)的療效，第一是對(duì)胃泌素瘤要能準(zhǔn)確定位；第二是手術(shù)應(yīng)在轉(zhuǎn)移前進(jìn)行。目前這兩點(diǎn)均難于做到。美國(guó)國(guó)家健康部建議7：胃泌素瘤直徑大于3cm者采用手術(shù)治療；小于3cm者采用內(nèi)科治療。其根據(jù)是直徑小于1cm者，只4%有轉(zhuǎn)移，大于3cm則61%有轉(zhuǎn)移。96%的胃泌素瘤在十二指腸，瘤直徑均小于3cm，77%小于1cm。位于胰腺中者77%瘤徑大于3cm，易發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，故主張發(fā)生在胰腺中的胃泌素瘤主張手術(shù)切除。目前尚無(wú)監(jiān)測(cè)胃泌素瘤癌變的方法。所幸的是，盡管胃泌素瘤為惡性，但預(yù)后比散發(fā)性胃泌素瘤好。文獻(xiàn)中有報(bào)告，34例MEN-1綜合征中的胃泌素瘤患者，20年存活率達(dá)100%，治愈率達(dá)58%；而散發(fā)性胃泌素瘤只68%，治愈率為31%7。（二）胰島素瘤 85%為良性6，多為多灶性，少數(shù)為單個(gè)。治療方法為手術(shù)切除。如果術(shù)前定位檢查和術(shù)中探查確為單個(gè)腺瘤，則可作腫瘤剜出術(shù)，病人即可獲得治愈，但術(shù)后也可復(fù)發(fā)?？紤]到此種腫瘤多為多灶性，故有人主張采用胰腺遠(yuǎn)端胰腺次全切除，冀以多切除潛在病灶，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)。此種腫瘤90%可獲治愈7。對(duì)不能手術(shù)者可采用二氮嗪、苯妥因鈉、鈣通道阻滯劑和生長(zhǎng)抑素以抑制胰島素釋放18。（三）內(nèi)分泌胰腺的其他腫瘤 包括胰高糖素瘤、血管活性腸肽瘤和類(lèi)癌，這些腫瘤均為惡性腫瘤，故宜盡早切除。對(duì)暫不能手術(shù)或不能耐受手術(shù)者可用奧曲肽（octreotide）以抑制腫瘤分泌激素，以達(dá)到改善臨床癥狀的目的。奧曲肽劑量范圍為50200g，皮下注射，每8小時(shí)一次。副作用有腹痛、腹脹，排便增多。因其能抑制體內(nèi)多種激素的分泌，故不宜久用。三、垂體腫瘤不管垂體前葉為何種細(xì)胞腫瘤，瘤徑大于1cm或有壓迫癥狀者均應(yīng)手術(shù)切除，術(shù)后加用放療。瘤徑小于1cm者，則可采用刀。對(duì)無(wú)功能的垂體腫瘤者，只要沒(méi)有壓迫癥狀，可定期隨訪。對(duì)暫不作手術(shù)者可用溴隱亭以減少腫瘤的激素分泌，從而達(dá)到改善臨床癥狀的目的，但劑量要大，副作用大，不宜長(zhǎng)久應(yīng)用。四、其他腫瘤包括腎上腺皮質(zhì)腫瘤、類(lèi)癌、松果體瘤和脂肪瘤等，原則上都宜采取手術(shù)治療，但也要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性和腫瘤的功能來(lái)決定。藥物治療腎上腺皮質(zhì)有功能的腫瘤，可用腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇激素合成抑制劑，如美替拉酮（甲吡酮）、氨魯米特（氨基導(dǎo)眠能）、酮康唑等。對(duì)胸腺類(lèi)癌患者，有人主張?jiān)谧骷谞钆韵偾谐g(shù)時(shí)即將胸腺切除，以防后患；對(duì)已發(fā)生的胸腺瘤者則應(yīng)手術(shù)切除。【參考文獻(xiàn)】1. 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臨床表型的手術(shù)結(jié)果MEN-2A(1)有家族性甲狀腺髓樣癌，嗜鉻細(xì)胞瘤，甲狀旁腺增生或腺癌MEN-2A(2)家族性甲狀腺髓樣癌至少家族中有1人有嗜鉻細(xì)胞瘤，在所有有MEN-2風(fēng)險(xiǎn)的家族成員中，客觀證據(jù)不支持有甲狀旁腺增生或腺瘤MEN-2A(3)家族性甲狀腺髓樣癌，至少有1人患有甲狀旁腺增生或腺瘤，在所有有發(fā)生MEN-2風(fēng)險(xiǎn)的家族成員中客觀證據(jù)不支持有嗜鉻細(xì)胞瘤MEN-2B家族性甲狀髓樣癌，有或無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤，無(wú)甲狀旁腺增生或腺瘤家族性甲狀腺髓樣癌家族中至少有4個(gè)成員患有甲狀腺髓樣癌，沒(méi)有嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤的證據(jù)，包括有發(fā)生甲狀腺髓樣癌的家族成員在內(nèi)其他 (a) (b)家族中患甲狀腺髓樣癌者少于4人，生化篩查無(wú)1人有嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤的證據(jù)。篩查結(jié)果不能得到實(shí)驗(yàn)室證實(shí)。有些學(xué)者把FIMTC作為MEN-2中的一種類(lèi)型，有些人則把它作為變異型的一種。前者是根據(jù)病因，后者是根據(jù)表型?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】根據(jù)對(duì)MEN-2多個(gè)家族進(jìn)行連鎖分析，1993年已確定MEN-2綜合征的突變基因在10號(hào)常染色體的長(zhǎng)臂上，即10q11.24。為RET原癌基因（RET proto-oncogene），其表達(dá)產(chǎn)物為ret蛋白。RET原癌基因主要在胚胎神經(jīng)嵴的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤中表達(dá)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化和腎臟的生成起作用。RET原癌基因組有55kb，由21個(gè)外顯子和18個(gè)內(nèi)含子組成3，6。外顯子110負(fù)責(zé)編碼ret蛋白的細(xì)胞外區(qū)，其余的外顯子則負(fù)責(zé)編碼ret蛋白的細(xì)胞內(nèi)區(qū)和尾部3。ret蛋白存在于細(xì)胞膜表面，屬于酪氨酸激酶家族中的成員。沒(méi)有糖基化的ret蛋白分子量為120kD，糖基化的為170kD。ret蛋白的結(jié)構(gòu)已研究清楚，像其它酪氨酸激酶一樣在細(xì)胞外區(qū)有一類(lèi)粘附蛋白區(qū)（cadherin），接著為一富含半胱氨酸的細(xì)胞外區(qū)，細(xì)胞內(nèi)區(qū)為酪氨激酶1和2區(qū)。在富含半胱氨酸的細(xì)胞外區(qū)有5個(gè)半胱氨酸，其中4個(gè)由外顯子10編碼，它們的位點(diǎn)分別為609、611、618和628。另一個(gè)半氨酸由外顯子11編碼，位點(diǎn)在6343。98%的MEN-2的發(fā)病都是由于RET原癌基因有種系(germ-line)突變引起。在MEN-2A中最常見(jiàn)的突變?yōu)?34位的半胱氨酸被其它氨基酸取代，在FIMTC中以634的突變居多（占79%），其他少見(jiàn)的部位為外顯子13的768位、外顯子14的804位和630位和外顯子15的883位的突變2。在MEN-2B中則只有外顯子16的918位點(diǎn)有突變。所有引起MEN-2綜合征的RET原癌基因的突變均為單個(gè)堿基被取代的點(diǎn)突變，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他類(lèi)型突變。迄今所發(fā)現(xiàn)在MEN-2中的突變見(jiàn)表2-8-43,7,8。在Hirschsprung病（先天性巨結(jié)腸）中發(fā)現(xiàn)有密碼子10 TGC609TAC及TGC620CGC兩種突變，使在ret蛋白中的半胱氨酸分別被酪氨酸和精氨酸取代；而在MEN-2A/Hirschsprung表型中則有密碼子10、609位點(diǎn)有與Hirschsprung相同的突變，另外還有外顯子10 TGC618AGC突變，使ret蛋白在相應(yīng)位置的半胱氨酸被絲氨酸取代5。在國(guó)際RET突變合作分析中5，477個(gè)MEN-2家族中有6個(gè)家族為MEN-2A/Hirschsprung，其中在620（5個(gè)家族）和618位點(diǎn)（1個(gè)家族）有突變，而且都是TGCCGC，ret中相應(yīng)位置上原有半胱氨酸被精氨酸取代，有18個(gè)家族中為MEN-2A/CLA，且CLA可發(fā)生于MEN-2A確定前24年。在MEN-2B中未發(fā)現(xiàn)有CLA患者5。在MEN-2綜合征中，以外顯子634位點(diǎn)的突變最為常見(jiàn)，約占MEN-2綜合征總例數(shù)的80%94%，其中CGC和TAC兩種突變占634突變總數(shù)的76%以上。約52.1%的MEN-2A病人的突變?yōu)槊艽a子634半胱氨酸變?yōu)榫彼幔═GCCGC）5，而MEN-2B則只有密碼子918和883的突變。這些突變?yōu)樾律蛔儯╠e novo mutation）9。表2-8-4 MEN-2A、2B及FIMTC中已發(fā)現(xiàn)的突變 RET原癌基因突變 外顯子 密碼子位點(diǎn) 核苷酸突變 RET蛋白氨基酸的突變 原來(lái)氨基酸 取代氨基酸MEN-2A/FMTC10609TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸10611TGCCAC半胱氨酸酪氨酸TGCTGG半胱氨酸色氨酸10618TGCGGC半胱氨酸谷氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCAGC半胱氨酸絲氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸TGCTCC半胱氨酸絲氨酸TGCTGA半胱氨酸終止10620TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCTCC半胱氨酸絲氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸MEN-2A11634TGCGGC半胱氨酸谷氨酸TGCAGC半胱氨酸絲氨酸TGCCGC半胱氨酸精氨酸TGCTAC半胱氨酸酪氨酸TGCTCC半胱氨酸絲氨酸TGCTTC半胱氨酸苯丙氨酸TGCTGG半胱氨酸色氨酸FMTC13768GAGGAC谷氨酸門(mén)冬氨酸14804TTGGTC亮氨酸纈氨酸SMTC15883GTCTTC丙氨酸苯丙氨酸MEN-2B16918ATGAGG蛋氨酸蘇氨酸15883丙氨酸脯氨酸注：SMTC散發(fā)性甲狀腺髓樣癌，F(xiàn)MTC家族性甲狀腺髓樣癌一些研究表明：某些密碼子突變與表型之間存在相關(guān)關(guān)系。國(guó)際RET突變合作研究5發(fā)現(xiàn)，186個(gè)家族中160例患有MTC和嗜鉻細(xì)胞瘤，均有634位點(diǎn)突變，而43例未患嗜鉻細(xì)胞瘤的家族中只有18個(gè)家族有634位點(diǎn)突變，提示密碼子634突變與家族中嗜鉻細(xì)胞發(fā)生相連系。密碼子634半胱氨酸被精氨酸取代（TGCCGC），則與甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥相連系5。關(guān)于RET原癌基因突變?nèi)绾我餗EN-2綜合征中的各種腫瘤的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為是RET原癌基因中只要一個(gè)有突變即可導(dǎo)致ret受體復(fù)合物二聚體化和酪氨酸激酶的激活1。膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）是轉(zhuǎn)變生長(zhǎng)因子大家族中的一員，其受體為GDNF-。在沒(méi)有配體存在情況下，ret受體和GDNF-受體以非二聚體存在，在有配體存在時(shí)則GDNF與GDNF-受體結(jié)合，但GDNF也可與ret受體相互作用，結(jié)果使ret二聚體化而引起自身磷酸化和酪氨酸激酶的激活7，10。在634密碼子突變中，ret中的半胱氨酸被取代出來(lái)而無(wú)“搭檔”，這種無(wú)“搭檔”的半胱氨酸很易與另外一個(gè)具有相同突變的ret相互結(jié)合，從而使ret二聚體化而導(dǎo)致酪氨酸激酶的激活和自動(dòng)磷酸化3，8。而MEN-2B中則只有外顯子16的918和883位點(diǎn)突點(diǎn)，這種突變可直接使酪氨酸激酶激活8。由此看來(lái)，MEN-2各種表型的發(fā)病機(jī)制可能是不同的。【臨床表現(xiàn)】 MEN-2A發(fā)病年齡一般在3040歲，MEN-2B可在5歲后發(fā)病，也可早在1歲?？隙ɑ驍y帶者可遲至70歲才發(fā)病。MEN-2A和2B兩者都有甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤，這兩種腫瘤的臨床表現(xiàn)相同。MEN-2A中還有兩種變型；MEN-2B中有多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤和馬凡體型。下面介紹這些腫瘤臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)。一、甲狀腺髓樣癌1，7多為首先出現(xiàn)的腫瘤。在MEN-2A中發(fā)病年齡多在3040歲，而MEN-2B中則可早到6歲，且侵犯性大。不論那一型，甲狀腺髓樣癌的臨床特點(diǎn)相同：雙側(cè)甲狀腺均受累，病變?yōu)槎嘣钚?；發(fā)病過(guò)程為C細(xì)胞增生結(jié)節(jié)性增生癌，什么時(shí)候出現(xiàn)何種轉(zhuǎn)變不能確定，在組織學(xué)上可見(jiàn)前述多種病變同時(shí)存在；一般在轉(zhuǎn)變?yōu)榘r(shí)才發(fā)生轉(zhuǎn)移。最早轉(zhuǎn)移為鄰近淋巴結(jié)，也可通過(guò)血行發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如肝、肺和骨骼等；癌結(jié)節(jié)堅(jiān)實(shí)、質(zhì)硬、無(wú)壓痛、無(wú)包膜和形狀不規(guī)則，甲狀腺掃描為冷結(jié)節(jié)；血清降鈣素水平明顯升高可達(dá)1000pg/ml1；如果分泌其他肽類(lèi)激素如前列腺素和血管活性腸肽則有腹瀉、腹痛和顏面潮紅等臨床表現(xiàn)。二、嗜鉻細(xì)胞瘤4，7在MEN-2綜合征中，此種腫瘤很少發(fā)生在甲狀腺髓樣癌之前。臨床表現(xiàn)與散發(fā)性嗜鉻細(xì)胞相似，但具有后述特點(diǎn)：雖可限于一側(cè)，但雙側(cè)腎上腺受累者居多（67.8%）4。有些患者開(kāi)始為單側(cè)，但切除后，原來(lái)未發(fā)現(xiàn)腫瘤的一例，在術(shù)后10年內(nèi)又發(fā)生腫瘤；嗜鉻細(xì)胞瘤只發(fā)生于腎上腺內(nèi)，不發(fā)生在腎上腺髓質(zhì)外；腫瘤的形成過(guò)程與甲狀腺髓樣癌一樣；大多為良性，不發(fā)生轉(zhuǎn)移；早期尿中3-甲氧-4-羥基杏仁酸（VMA）可正常；晚期則尿中間腎上腺素、間去甲腎上腺素和VMA均可升高7；臨床表現(xiàn)與散發(fā)性相似。早期如果以分泌腎上腺素為主，則只有間歇性頭痛、心悸、情緒不穩(wěn)、不耐熱等，血壓升高少，甚至出現(xiàn)體位性低血壓。三、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥在MEN-2A綜合征中發(fā)生最少的腫瘤，其臨床表現(xiàn)與散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤相同，但有與MEN-1綜合征中的甲狀旁腺腺瘤相同的特點(diǎn)。四、苔蘚樣皮膚淀粉樣沉著癥7為MEN-2A的變異型表現(xiàn)。多發(fā)生于背部皮膚。在皮膚病變出現(xiàn)之前35年即有皮膚瘙癢，然后出現(xiàn)皮膚有苔蘚狀皮膚病變。皮膚活檢切片作免疫組化染色可見(jiàn)來(lái)自真皮的角質(zhì)蛋白（keratin）。其發(fā)病機(jī)制可能與從頸椎到第6胸椎神經(jīng)根感覺(jué)異常而導(dǎo)致激惹性和摩擦性淀粉樣物質(zhì)沉著。五、先天性巨結(jié)腸癥7，11稱(chēng)Hirschsprung病，為RET原癌基因在腸道有失活突變，使腸道失去神經(jīng)節(jié)支配。出生后12月即可發(fā)病，表現(xiàn)為便秘、腹脹、腹瀉、或兩者交替，可有嘔吐；體檢時(shí)有結(jié)腸脹氣。一般每13周排便一次。鋇灌腸檢查可見(jiàn)乙狀結(jié)腸遠(yuǎn)端細(xì)狹僵直，乙狀結(jié)腸近端及降結(jié)腸擴(kuò)張明顯，24小時(shí)后結(jié)腸內(nèi)仍有鋇劑殘留。六、多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤7見(jiàn)于MEN-2B病人，其甲狀腺髓樣癌的惡性程度高，早在1歲即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，存活時(shí)間較短。凡有多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤，都應(yīng)考慮有MEN-2B的可能，但在MEN-2B中，多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤也不是100%的病人都發(fā)生。此種腫瘤好發(fā)部位為口腔粘膜、唇、舌、眼瞼、角膜、皮膚及胃腸道粘膜等?；颊吲R床表現(xiàn)為唇增厚，凹凸不平；舌增厚，表面不光滑，高低不平，眼瞼外翻、角膜肥大增粗；胃腸粘膜多發(fā)性粘膜神經(jīng)瘤可引起便秘或腹瀉，X線鋇餐檢查顯示腸邊緣不整齊。七、馬凡體型表現(xiàn)體型瘦長(zhǎng)，四肢瘦長(zhǎng)，關(guān)節(jié)伸展過(guò)度，肌肉及皮下脂肪減少，足趾