局部麻醉劑利多卡因的合成

綜合實(shí)驗(yàn)論文實(shí)驗(yàn)名稱：局部麻醉劑利多卡因的合成 學(xué)校：院系：班級(jí)：姓名：學(xué)號(hào)：指導(dǎo)老師：2015年11月16日星期二摘要本實(shí)驗(yàn)通過(guò)2,6-二甲基苯胺在冰醋酸作催化劑的條件下與α-氯乙酰氯通過(guò)一系列的反應(yīng)生成利多卡因分析利多卡因的性質(zhì)，測(cè)定利多卡因的熔點(diǎn)，通過(guò)1HNMR圖利多卡因進(jìn)行表征關(guān)鍵詞2,6-二甲基苯胺、α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺引言1. 利多卡因的特性功能利多卡因(Lidocaine)是臨床應(yīng)用較廣泛的局部麻醉藥物之一,同時(shí)也為抗心律失常藥,麻醉作用較強(qiáng),適用于表面麻醉、浸潤(rùn)麻醉、傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉,也用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動(dòng)過(guò)速,或洋地黃類中毒、心臟外科手術(shù)及心導(dǎo)管引起的室性心律失常[1] 劉翠,吐?tīng)柡橘I買提,穆赫塔爾伊米爾艾山.鹽酸利多卡因分析方法進(jìn)展[J].藥物分析雜志,2011,31(1): 204-209利多卡因局麻作用較普魯卡因強(qiáng),其維持時(shí)間較長(zhǎng),且有較強(qiáng)的組織穿透性和擴(kuò)散性;利多卡因作用與丙胺卡因(Prilocaine)相仿，但時(shí)間較短，在體內(nèi)降解代謝的部分較大；利多卡因作用快慢與布比卡因(Bupivacaine)相仿,而持續(xù)時(shí)間是布比卡因的二分之一。

其作用機(jī)制為當(dāng)局麻藥進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞后在膜內(nèi)側(cè)與鈉通道上的特異位點(diǎn)結(jié)合,阻斷鈉通道,鈉離子內(nèi)流被阻斷而產(chǎn)生局麻作用[1] 劉翠,吐?tīng)柡橘I買提,穆赫塔爾伊米爾艾山.鹽酸利多卡因分析方法進(jìn)展[J].藥物分析雜志,2011,31(1): 204-209大劑量可能引起呼吸困難和支氣管痙攣;導(dǎo)致心率加快和血壓降低;過(guò)量使用可以導(dǎo)致動(dòng)物的抽搐2. 合成利多卡因的方法1、 以2，6- 二甲基苯胺為原料，在醋酸-醋酸鈉的條件下與氯乙酰氯反應(yīng)生成α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺，再與二乙胺作用得到利多卡因；圖 1其路線如圖該反應(yīng)較為簡(jiǎn)單，但反應(yīng)不穩(wěn)定，生成大量白霧，實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象不易觀察，產(chǎn)品為細(xì)小白色粉末，不易干燥，收率也不高2、N,N一二乙氨基乙酸甲酚在甲醇鈉存在下與2,6-二甲基苯胺縮合,以合成利多卡因[2] 屠世忠,周克亮.合成利多卡因的新方法.醫(yī)藥工業(yè),1980,10:18-192]合成路線為：圖 23、通過(guò)2,6-二甲基苯胺與α-氯乙酰氯得到α-氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺，α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺再與二乙胺反應(yīng)合成利多卡因合成路線為：圖 3實(shí)驗(yàn)部分1. 實(shí)驗(yàn)原理本實(shí)驗(yàn)通過(guò)2,6-二甲基苯胺與α-氯乙酰胺在冰醋酸做催化劑的條件下反應(yīng)生成α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺，α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺與乙二胺在以甲苯為溶劑的條件下反應(yīng)合成利多卡因。

由中間產(chǎn)物α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺合成利多卡因：圖 42. 主要儀器與試劑l 主要實(shí)驗(yàn)儀器錐形瓶、溫度計(jì)、b型管、三角漏斗、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、顯微熔點(diǎn)儀、回流裝置、三口燒瓶、薄層色譜版l 主要實(shí)驗(yàn)試劑2,6-二甲基苯胺5.0mL，α-氯乙酰氯3.0mL，冰醋酸20mL，5%醋酸鈉（8.29gNaAc3H2O溶于91.7mLH2O配置），甲苯，二乙胺，二氯甲烷，乙醚，K2CO3，濃HCl（12.0mol/L），KOH（6.0mol/L）3. 實(shí)驗(yàn)步驟1. α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的合成干燥錐形瓶中加入5m L2, 6-二甲基苯胺的和20m L的冰醋酸，逐滴加入3.0m Lα-氯乙酰氯，約10-15min滴加完成將混合物加熱至45℃，保溫20分鐘在混合物中加入100m L 5％的醋酸鈉水溶液將反應(yīng)物冷卻到10℃以下，保持30min，有大量白色固體析出，抽濾，用水洗滌沉淀多次，至濾液為中性，收集沉淀，在105℃的烘箱中烘干80min，稱重并記錄用b型管測(cè)產(chǎn)物熔點(diǎn)，并記錄其熔程圖 52. 利多卡因的合成2, 6-二甲基苯胺向干燥潔凈的三口燒瓶中加入α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺，用50m L甲苯溶解后，再移取10m L二乙胺，緩慢加入到燒瓶中，混合。

利用該燒瓶搭建回流裝置，完成后開(kāi)始加熱，從開(kāi)始回流開(kāi)始計(jì)時(shí)，回流約2h每隔30min用薄層色譜板檢測(cè)一次反應(yīng)進(jìn)程，直到α-氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺斑點(diǎn)消失，說(shuō)明反應(yīng)完成，結(jié)束回流3.利多卡因的純化將混合物置于冰水浴中冷卻至5℃，將冷濾液置于分液漏斗中，用20m L 3mol／L的鹽酸萃取3次在水相中慢慢加入35mL 6mol/L的氫氧化鉀溶液，直至有沉淀生成，調(diào)節(jié)溶液的pH為8.5左右用30m L乙醚萃取該混合液三次，水洗滌有機(jī)層后,用無(wú)水碳酸鉀干燥30min用三角漏斗過(guò)濾，將利多卡因溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸法掉大部分乙醚，減壓抽干得白色粉末晶體，稱重4.結(jié)構(gòu)確證：熔點(diǎn)測(cè)定以及1HNMR分析取少量晶體與兩片載玻片之間，于顯微熔點(diǎn)儀下緩慢升溫，觀察熔化狀態(tài)，記錄熔程取適量晶體做1HNMR掃描，確證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)結(jié)果討論1、α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的合成l 在攪拌中加入α-氯乙酰氯的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：溶液由黃色迅速變?yōu)榱咙S色，在滴加滴定一段時(shí)間后，變?yōu)辄S色渾濁液，出現(xiàn)沉淀，沉淀逐漸增多，這是因?yàn)榈渭舆^(guò)慢，而溫度過(guò)低造成的l 將混合液置于45℃水浴保溫20min的現(xiàn)象：沉淀逐漸溶解，溶液為黃色，溶液逐漸變?yōu)闇\黃色。

l 測(cè)定產(chǎn)物的質(zhì)量并計(jì)算產(chǎn)率：測(cè)量次數(shù)123產(chǎn)物與紙共重（g）9.839.779.77圖 6則產(chǎn)物的質(zhì)量為：5.28gM（2,6-二甲基苯胺）=121M（α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=197.52,6-二甲基苯胺的密度為0.984g/mLm(2,6-二甲基苯胺)=0.9845.0=4.92g理論產(chǎn)率為：m1=4.92121197.5=8.03g則產(chǎn)率為w1=5.28g/8.03g=65.75%l 測(cè)熔點(diǎn)4次，記錄熔程：測(cè)量次數(shù)1234熔程℃143-144140-141142-143142-143圖 7因此，其熔程為142-143℃2、利多卡因的合成薄層色譜板檢驗(yàn)反應(yīng)進(jìn)程：次數(shù)1234現(xiàn)象圖 8由圖可看出，在第4個(gè)的薄層色譜板中α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的斑點(diǎn)基本消失，可知反應(yīng)進(jìn)行完全3、利多卡因的純化干燥過(guò)的溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，變?yōu)榘咨腆w，再次減壓蒸餾，稱重，直至兩次質(zhì)量的質(zhì)量相同，最后所得固體為白色粉末晶體瓶重：181.96g測(cè)量次數(shù)123產(chǎn)物與瓶共（g）188.19187.28187.28產(chǎn)物質(zhì)量（g）6.235.325.32圖 9由此可知產(chǎn)物的質(zhì)量為：5.32gM（α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=197.5M（利多卡因）=234m(α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=5.28g理論產(chǎn)量為：m=5.28197.5234=6.26g產(chǎn)率為：w2=5.326.26=84.98%因此，該實(shí)驗(yàn)的總產(chǎn)率為w=55.87%熔程的測(cè)定：其熔程為：65.5-65.9℃4. 結(jié)構(gòu)確證：熔點(diǎn)測(cè)定以及1HNMR分析1HNMR（600MHz,CDL3）δ:8.913(s，1H，苯環(huán)相連N上-H)7.054-7.079（s，3H，苯環(huán)-H）3.204（d，2H，J=1.8HZ，羰基相連C上-H）2.658-2.694（t，4H，J=22.805HZ，氨基相連亞甲基C上-H）2.224（s，6H，苯環(huán)相連甲基上）1.114-1.138（d，6H，J=15.603HZ，氨基相連甲基上-H）經(jīng)過(guò)對(duì)圖譜的分析，可以確定該化合物為利多卡因。