生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥PPT演示課件
生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥,.,,有關(guān)生長(zhǎng)的基本知識(shí)
生長(zhǎng)的評(píng)估
矮小癥的定義以及病因
生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的診斷與治療
爭(zhēng)議與進(jìn)展,講座綱要,.,一、有關(guān)生長(zhǎng)的基本知識(shí),生長(zhǎng)發(fā)育均受基因調(diào)控
生長(zhǎng):器官與個(gè)體的長(zhǎng)大
有形態(tài)的變化
可以測(cè)量
發(fā)育:組織、器官功能的
成熟與完善,,.,,,,,,,生活環(huán)境
居住條件、陽(yáng)光、空氣、水、
生活習(xí)慣、文化教養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、
醫(yī)療保健服務(wù)等,營(yíng)養(yǎng)
適當(dāng)?shù)牧颗c比例
使生長(zhǎng)潛力充分發(fā)揮,疾病
急性疾病使體重下降,
慢性疾病影響身高和體重,母親情況
營(yíng)養(yǎng)、情緒、疾病(高血壓、妊娠毒血癥、
糖尿病、感染)、畸形(子宮、胎盤(pán)異常)、
藥物攝入、X線、酒、煙、尼古丁等,遺傳
(種族、家族、性成熟的遲早、
對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求、對(duì)疾病的抵抗等。
人體高度70~80%取決于遺傳潛力),,,,,,,激素
生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、
腎上腺皮質(zhì)激素、性激素
(雌性激素、雄性激)等,.,生長(zhǎng)激素分泌軸,.,GH軸,.,激素對(duì)生長(zhǎng)的作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,兒童不同生長(zhǎng)發(fā)育期激素對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的作用,.,Knemometer 測(cè)下肢長(zhǎng)度,嬰兒身長(zhǎng)測(cè)量,兒童身高測(cè)量,.,☆ 身高的增加/單位時(shí)間
(cm/year)
☆ 身高百分位數(shù)的改變
(與同年齡、性別兒童的比較)
☆ 身高的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS)
SDS=(患兒身高-正常兒童身高)/正常兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差
☆ 生長(zhǎng)速度的改變
(與同年齡、性別兒童的比較)
☆ 生長(zhǎng)速度的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS)
SDS=(患兒生長(zhǎng)速度-正常兒童生長(zhǎng)速度)/正常兒童生長(zhǎng)
速度的標(biāo)準(zhǔn)差,二、生長(zhǎng)的評(píng)估指標(biāo),.,正常生長(zhǎng)曲線,男,女,,生長(zhǎng)曲線:不同年齡的生長(zhǎng)軌跡.,.,,,,,2個(gè)快速生長(zhǎng)期
嬰兒期,青春發(fā)育期,.,GH分泌型式緊密隨著睡眠期,6歲男孩
24小時(shí)GH譜,a 巨人癥
生長(zhǎng)速度 7 cm/年,b 正常高個(gè)
生長(zhǎng)速度 7 cm/年,c GHD
生長(zhǎng)速度 3 cm/年,d GH神經(jīng)分泌異常
生長(zhǎng)速度 4 cm/年,.,不同年齡正常人血清hGH基礎(chǔ)值,.,正常兒童不同青春期SM-C水平,.,190例兒童血IGFBP-3水平,190例正常兒童血IGF-1BP3水平與青春發(fā)育期之關(guān)系,.,身高正常的判斷方法,標(biāo)準(zhǔn): 與同齡、同性別、同種族
正常兒群體身高比較計(jì)算
標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS)
> 2SD >1SD 均數(shù) < -1SD < -2SD
高大 中上 中等 中下 矮小
百分位法(%)
97 ---- 75 ---- 50 ---- 25 ---- 3
高大 中上 中等 中下 矮小,三、矮小癥的定義以及病因,中國(guó)矮小癥患病率,,,,.,矮小癥的病因構(gòu)成,.,.,.,生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥診斷與治療,.,Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing,Survey of IGHD
in School Children of Beijing Measurement of Height,.,生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD),.,生長(zhǎng)障礙的診斷步驟,問(wèn)病史
胎齡、娩出方式、身長(zhǎng)、體重、有無(wú)窒息、畸形
胎次、產(chǎn)次、妊娠及生產(chǎn)史,
孕期健康,飲酒、吸煙史,感染
家族中父母及其他成員的身高情況,父母的青春發(fā)育史
患兒有無(wú)不良精神心理因素
喂養(yǎng)和食欲情況
以往測(cè)量的身高記錄,繪制生長(zhǎng)曲線,.,一般檢查
生長(zhǎng)曲線,家系圖
性征、性腺和超聲波檢查
BA
內(nèi)分泌激素(激發(fā)試驗(yàn),IGF-1,IGF-BP3,
甲功等)
MRI(垂體不發(fā)育,發(fā)育不良,空蝶鞍、視中
隔發(fā)育不全等)
染色體
疑為青春發(fā)育延遲性矮小及性腺功能障礙
者進(jìn)行LHRH激發(fā)試驗(yàn)或HCG激發(fā)試驗(yàn),運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)
睡眠試驗(yàn)
GHRH興奮試驗(yàn)
胰島素低血糖刺激試驗(yàn)(胰島素試驗(yàn))
左旋多巴刺激試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)左旋多巴試驗(yàn))
精氨酸試驗(yàn)
其他試驗(yàn),GH藥物激發(fā)試驗(yàn),.,GH峰值判斷,< 5µg/L 全部缺乏
5~10 µg/L 部分缺乏
? 10 µg/L 正常
< 10 µg/L
IGF-1 ?,GHD,,.,各種GH試驗(yàn)的比較,GH測(cè)試評(píng)價(jià),篩查試驗(yàn):
運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 容易做、可靠性低
L-dopa 特異性低
可樂(lè)定 敏感性低
確診試驗(yàn):
精氨酸
ITT
glucagon,.,GHD診斷思路,正常 IGF-1, IGFBP-3 低
不是GHD GH激發(fā)試驗(yàn) 可能GH1或GHD
GH正常 GH<10?g/L
正常矮小 GH高 GHD
或GHND、ISS
GH1
(Laron 侏儒),,,,,,,,,,,.,548例中國(guó)GHD患者,一般情況
男性/女性 437/111
診斷時(shí)年齡(歲) 12.1± 4.6
診斷時(shí)身高SDS - 4.6± 1.7,,,Organic
27(5%),Idiopathic
521(95%),Etiological
Classification,.,Etiology of 27 Organic GHD,,.,521例IGHD患者男女比例及年齡、身高SDS,.,雙胎之一是GHD,.,IGHD 垂體柄斷裂MRI冠狀位圖,.,Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pituitary Stalk Transection,* P<0.05, compare GHD with normal and transected pituitary stalk,.,垂體柄斷裂與身高SDS和L-多巴試驗(yàn)GH峰值之關(guān)系,.,1956年首次從人垂體中提取phGH
1958年用于臨床治療GHD病人
1984年發(fā)現(xiàn):phGH治療后發(fā)生慢病毒腦炎,被禁止使用。
1979年采用基因重組技術(shù),rhGH問(wèn)世。
80年代開(kāi)始用于臨床
目前國(guó)內(nèi)已生產(chǎn)至少5種rhGH,.,.,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的rhGH十大適應(yīng)癥,______________________________________________
適應(yīng)癥 批準(zhǔn)時(shí)間
———————————————————————
GHD患兒的長(zhǎng)期治療 1995.3.25
AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦 1996.8.23
PWS患兒的長(zhǎng)期治療 2000.6.20
IUGR出生后持續(xù)矮小 2001.7.25
成人GHD的替代治療 2001.7.25
Turner綜合征伴生長(zhǎng)障礙的治療 2003.7.25
特發(fā)性矮小 2003.7.25
短腸綜合征 2003.12.1
兒童腎移植前腎衰相關(guān)的生長(zhǎng)障礙 2005.6.28
SHOX基因但不伴GHD的患兒 2006.11.1
———————————————————————,.,生長(zhǎng)激素缺乏癥,目的:追趕生長(zhǎng)
恢復(fù)并保持正常生長(zhǎng)速度
獲得“青春期猛長(zhǎng)”時(shí)機(jī)
達(dá)到理想成人最終身高
劑量:0.5-0.7IU/kg/W
每日睡前皮下注射1次。
療程:開(kāi)始治療年齡越小,療效越好
一般持續(xù)到骨骺愈合,.,GHD治療,Lawson wilkins 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物和治療委員會(huì)
J Pediatr 2003,143:415-21,FDA批準(zhǔn)劑量0.18~0.3mg/kg/wk,有效:第一年GV
— 比原GV加倍(如BA已>12歲)
— 比原GV↑3cm/年
— △SDS 0.25
— IGF-1↑→正常,,.,基本療效評(píng)估概念,PAH---預(yù)測(cè)成年身高
FAH---最終成年身高
接近成人身高(NAH,Near Adult Height)的定義:
女性NAH:在年齡18歲以上
或者年齡在14歲以上
加上Tanner分期4期以上時(shí)的身高
男性NAH:在年齡20歲以上
或者年齡在16歲以上
加上Tanner分期4或5期以上時(shí)的身高,.,成年終身高的組成,出生時(shí),50cm;1歲時(shí),75cm
2歲后,生長(zhǎng)速度約5cm/y
青春期前,占身高80%
青春期,占身高20%
男性終身高比女性高約12cm。
(其中50%由于男孩青春發(fā)育晚一些,另外的50%由于青春期的生長(zhǎng)幅度要大些),.,基本療效評(píng)估概念,最終成人身高
(FAH,F(xiàn)inal Adult Height):
指的是生長(zhǎng)速度小于1cm/年,
男孩而言骨齡大于17歲,
女孩骨齡大于15歲時(shí)的身高。,.,.,日本1959GHD中生長(zhǎng)速度與hGH劑量關(guān)系,.,Genotropin 注射次數(shù)對(duì)未治GHD兒童生長(zhǎng)速度的影響,.,生長(zhǎng)激素治療的推薦劑量,病種 劑量(mg/kg/周) (u/kg/日)
GHD 0.23 0.1
ISS 0.33 0.14
特納 0.33 0.14
IUGR 0.48 0.2
CRF(腎衰) 0.33 0.14,,.,陶??
部分性GHD
女 10.5歲
開(kāi)始rhGH治療
父 H164cm
母 H156cm
TH 153.5cm,GH0.1u/kg,.,組別 例數(shù) 治療前 治療后
身高 GV 身高 GV
(cm) (cm/年) (cm) (cm/年)
協(xié)和 63 119.7 2.9?0.9 126.0 14.0?3.2
上海 55 116.0 2.9?0.8 123?14 13.2?3.5
北京兒童20 104.7 2.7?0.8 111.3 13.3?1.5,,,,國(guó)產(chǎn)rhGH治療GHD療效(6個(gè)月),.,*p<0.05, 與治療前比較,.,*p<0.05, 與治療前比較,.,rhGH(珍怡)治療GHD的促生長(zhǎng)效果,*p<0.05, 與治療前比較,.,Genotropin治療3年生長(zhǎng)速度與治療年限關(guān)系,.,長(zhǎng)期rhGH治療GHD效果
GV △SDS
(cm/yr)
第1年 10-12 0.77± 0.58
第2-3年 7-9 0.5
第4年 5-6
(達(dá)正常青春前期GV,無(wú)追趕性生長(zhǎng))
FAH 達(dá)一般人群-0.7 ~-1.5SD,,,,.,rhGH治療GHD的臨床療效,.,影響GHD療效的因素,影響FAH的相關(guān)因素(人群-0.7~-1.5SDS)
正相關(guān) 負(fù)相關(guān)
與治療開(kāi)始的Ht 開(kāi)始治療的年齡
第1年GV 開(kāi)始治療時(shí)的BA
療程 青春期發(fā)動(dòng)年齡
靶身高
出身時(shí)身高,.,hGH療效欠佳的原因,治療的順應(yīng)性不好
制劑或注射技術(shù)不好
亞臨床甲減的影響
同時(shí)有全身慢性疾病
治療期間同時(shí)應(yīng)用藥理劑量糖皮質(zhì)激素
脊柱曾經(jīng)進(jìn)行放射性治療
骨骺已經(jīng)閉和
其他等等,.,GH治療的安全性,GHD TS ISS
GH治療人數(shù) 333 304 276
病人年 1232 1219 1212
不良事件 n (%) n (%) n (%)
中耳炎 95(29) 133(44) 22(8)
甲低 78(23) 50(16) 2(0.7)
糖代謝異常 1(0.3) 1(0.3) 2(0.7)
高血壓 1(0.3) 15(5) 1(0.4)
脊柱側(cè)凸 5(2) 1(0.3) 8(3)
骨骺脫位 1(0.3) 0(0) 1(0.4),,,,,.,rhGH治療生長(zhǎng)激素缺乏癥甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率,.,rhGH治療后GHD甲低發(fā)生機(jī)理,rhGH治療后
? 隱匿的下丘腦甲低明顯化
? 外周T4向T3的轉(zhuǎn)化增加
? 治療前TSH對(duì)TRH反映已存在異常,Month TSH response to TRH(AUC, M±SD)
FT4 Normal FT4 Subnormal
0 634 ±327 1730 ±1047*
6 889 ±558 1484 ±914*
12 644 ±417 1556 ±1077*,FT4<0.8ng/dl 8( 45.0%)TT4<47ng/ml 4 (22.5%)FT3<1.4pg/ml 0(0%)TT3<0.94ng/ml 0(0%),.,GH治療的安全性,GH治療5年間GS、INS、HbA1c 的變化情況,.,rhGH抗體,國(guó)外資料示rhGH抗體產(chǎn)生在5%-30%,不影響患者身高的增長(zhǎng)
國(guó)內(nèi)資料示治療3-6個(gè)月時(shí)約有1/3左右患者產(chǎn)生rhGH抗體,但未影響療效,.,特發(fā)性顱內(nèi)高壓,椐美國(guó)國(guó)家生長(zhǎng)協(xié)會(huì)資料:有20例(1994.6前)可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉(zhuǎn)移所致
出現(xiàn)頭痛應(yīng)予注意,癥狀輕者可繼續(xù)應(yīng)用,同時(shí)給予乙酰唑胺緩解,并監(jiān)測(cè)視野和眼底變化
危險(xiǎn)因素:GHD合并肥胖、Turner綜合征、腎病及應(yīng)用藥理劑量類(lèi)固醇激素者,.,GH其它適應(yīng)癥應(yīng)用中的不良副反應(yīng),Prader-willi 綜合征
— 5/675 PWS死亡
— 呼吸問(wèn)題或不明原因猝死
— 均為重度肥胖
∴重度肥胖,原有呼吸道通氣障礙慎重
重癥疾病分解代謝亢進(jìn)(成人)
— 增加死亡率
— GHD伴分解代謝亢進(jìn)時(shí)GH治療建議暫停,,其他副作用,注射局部出現(xiàn)紅斑或紅鐘,一般2-3天消退,
長(zhǎng)則2周
個(gè)別出現(xiàn)短期肝功能損害(停藥后恢復(fù))
水、鈉潴留表現(xiàn)
股骨頭骨骺滑脫的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群
色素痣增多2倍,但未發(fā)現(xiàn)惡變現(xiàn)象
男性乳房發(fā)育,多為自限性
鼻炎、關(guān)節(jié)痛、脊柱側(cè)彎等,.,爭(zhēng)議與進(jìn)展,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),GH激發(fā)試驗(yàn)不是金標(biāo)準(zhǔn),GH激發(fā)峰值(μg/L),,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),84例正常兒童,青春期志愿者,J Clin Endocr Metab 1997, 82: 2987,GH激發(fā)峰值(運(yùn)動(dòng),Arg, Ins),,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2032,幼年診斷 GHD459例(文獻(xiàn)匯總)
兒童后期/ 青春期再作激發(fā),轉(zhuǎn)為正常者,,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),相關(guān)文獻(xiàn)1991~1997匯總
幼年診斷GHD,兒童后期青春期
成年期 再激發(fā),相當(dāng)部分轉(zhuǎn)為正常,Hor Res 1998, 49(Suppl 2): 41,,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),— ISS臨床試驗(yàn)(美)
GH“正常”,峰值>7ng/ml,---中山一院
結(jié)合IGF-1,GV,臨床特征,ROC
特異度,靈敏度最高點(diǎn),7ng/ml,,中華內(nèi)分泌代謝雜志2004, 20:227 Horm Res 1998, 49(Suppl2): 41,—激發(fā)值切點(diǎn)10ng/ml武斷,不合理
GH測(cè)定技術(shù)因素,診斷試劑盒,多克隆/單克隆
實(shí)驗(yàn)室設(shè)備,方法,同一標(biāo)本所得差異大
全世界相同切點(diǎn)??! 武斷,不合理,.,GHD接受rhGH治療
白血病&實(shí)體腫瘤風(fēng)險(xiǎn),1959~1985 英PhGH-GHD,4例結(jié)腸癌,霍杰金病
~1995 世界范圍39例白血病
GH ? 惡性腫瘤
— 發(fā)生率同一般人群
— 腫瘤發(fā)生者半數(shù)有腫瘤
風(fēng)險(xiǎn)因素:放療,化療 免疫抑制劑,,,.,GH治療ISS惡性病風(fēng)險(xiǎn),美 71例 GH 0.22mg/kg/wk
1例 GH 6.4年腹部結(jié)締組織小圓形細(xì)胞癌,
停GH4年死亡
歐 239例,GH 0.24mg/kg/wk(低)
0.37mg/kg/wk(高)
低劑量GH4~5月 1例霍杰金病ⅢB期,,.,GH-IGF-1與腫瘤風(fēng)險(xiǎn),避免防范措施,— 不用
有腫瘤高危因素
放療,化療,免疫抑制史
Fancony 貧血,Bloom綜合征,神經(jīng)纖維瘤,
Down‘s綜合征
乙肝大三陽(yáng) 肝癌潛在危險(xiǎn)!
— 使用中
監(jiān)測(cè)血IGF-1在同齡上限之下
高者停用
顱咽管瘤,安全,不引起復(fù)發(fā),,.,增加GH劑量存在的問(wèn)題
代價(jià)大:治療5年??5.9cm
?1cm ?27368歐元
5500(GHD) ?150524000歐元
?副作用:血糖? ?DM
?成人期腫瘤? IGF-1 ? IGFBP3 ?
?其它:顱內(nèi)高壓、青春前
關(guān)節(jié)痛、水腫(少見(jiàn)),,.,rhGH應(yīng)用生長(zhǎng)遲緩20年啟示,有效
正常診斷
— 部分性GHD ~I(xiàn)SS鑒別
正確劑量
取決診斷
SGA可免去GH激發(fā),一律用大劑量
把握個(gè)體差異,,.,專(zhuān)業(yè)嚴(yán)格隨訪
— Ht Wt 評(píng)估有效性
— IGF-1監(jiān)測(cè) 有效/腫瘤風(fēng)險(xiǎn)
— 無(wú)效/ 效差
影響因素排查:營(yíng)養(yǎng),技術(shù)問(wèn)題
皮質(zhì)醇替代合理性
調(diào)整劑量
診斷重新評(píng)估,rhGH應(yīng)用生長(zhǎng)遲緩20年啟示,,.,rhGH應(yīng)用生長(zhǎng)遲緩20年啟示,— 認(rèn)真聽(tīng)取每一可能的不良反應(yīng)
rhGH治療——
復(fù)雜的臨床過(guò)程
價(jià)格昂貴,長(zhǎng)療效
— 必需由經(jīng)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練的專(zhuān)科醫(yī)生處方
及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理副反應(yīng),,.,知識(shí)決定高度,能力決定高度,我們很難成為他們,.,謝謝!,.,