ACS長期抗血小板治療中需關(guān)注的阿司匹林問題 PPT課件

ACS患者長期抗血小板治療中 需關(guān)注的問題,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,從病理生理學(xué)機制出發(fā)： ACS的罪魁禍?zhǔn)资茄ㄐ纬?主要內(nèi)容,雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石長期抗血小板治療中需要關(guān)注的阿司匹林問題胃腸道不良反應(yīng)Hp感染患者劑量與風(fēng)險特殊人群 阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療,ACS患者中普遍存在的不穩(wěn)定斑塊,27 名 ACS患者. Angio + 3 vessel IVUS,4,ACS: 冰山之角,Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.,Presence of Multiple Coronary Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyperreactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI),5,急性心肌梗死后罪犯病變的自然演變,Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998;97:2633. 56例,6,ACS患者支架植入后罪犯病變血栓的演變,Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and in persistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,46例擇期PCI患者入選, 支架植入前及6個月后分別行血管鏡檢查,6個月后血栓仍持續(xù)存在的比例 BMS 29% DES 86%,7,ACS患者存在長期風(fēng)險，1年死亡率達(dá)15%,Fox KA, et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589.,GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14個國家113家醫(yī)院，共入選46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST壓低，44%無ST變化,ACS長期抗血小板治療至關(guān)重要,急性冠狀動脈綜合征（ACS） 患者常伴有多個易損和破裂斑塊，存在長期再發(fā)風(fēng)險抗血小板治療是ACS患者藥物治療的基石，無論在急性期還是長期維持治療均是必要的,Menozzi A,et al. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012;1327-42.,300.2015.011.001,9,雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石,自2001年CURE研究以來，雙聯(lián)抗血小板治療 阿司匹林+氯吡格雷便成為ACS患者抗血小板的常規(guī)方法,近年來不斷有研究結(jié)果證實雙聯(lián)抗血小板治療的獲益,權(quán)威指南不斷更新推薦雙聯(lián)抗血小板治療的基石地位,300.2015.011.002,CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.,ASA：阿司匹林 RRR：相對風(fēng)險降低,CURE：氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療12個月較ASA單抗治療顯著降低UA/NSTEMI患者累積風(fēng)險*達(dá)20%,隨訪時間（月）,累積風(fēng)險*發(fā)生率,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰劑,20%,*累積風(fēng)險：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中 CURE研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機雙盲平行對照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。 研究結(jié)果顯示：氯吡格雷治療12個月有效降低主要終點結(jié)果累積風(fēng)險發(fā)生率達(dá)20%,RRR,300.2015.011.003,11,PCI-CURE：氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療12個月較單用ASA顯著降低PCI患者累積風(fēng)險*達(dá)31%,PCI-CURE. Mehta SR, et al. Lancet. 2001; 358: 52733.,累積風(fēng)險*發(fā)生率,隨訪時間（天）,8.8%,12.6%,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰劑,31%,*累積風(fēng)險：心血管死亡、心梗、緊急靶血管血運重建 CURE研究中2658名接受PCI治療的UA/NSTEMI患者被隨機、雙盲分配到氯吡格雷治療組（n=1313)）或安慰劑治療組（n=1345）。主要復(fù)合終點為PCI術(shù)后30天內(nèi)心血管死亡、心?；蚓o急靶血管血運重建 研究結(jié)果顯示：阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療12個月顯著降低累積風(fēng)險發(fā)生率達(dá)31%；輕微出血為氯吡格雷組3.5% vs. 安慰劑組2.1%，P=0.03，但并未增加嚴(yán)重出血發(fā)生率。,ASA：阿司匹林,300.2015.011.004,12,雙聯(lián)抗血小板治療顯著降低ACS患者心血管事件風(fēng)險，且安全性良好,CURE研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機雙盲平行對照臨床研究，共納入12562例UA/NSTEMI患者。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復(fù)合終點；安全性相關(guān)結(jié)果為出血并發(fā)癥：致命性出血、嚴(yán)重（需要輸血2個單位）或輕微出血 COMMIT-CCS2研究入組45852例發(fā)病24h內(nèi)住院的中國急性心肌梗死患者，隨機分為阿司匹林+氯吡格雷組和阿司匹林+安慰劑組，主要終點為復(fù)合終點（死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中）；主要安全性終點為輸血、致命性出血或腦出血 CHARISMA研究共有15603例45歲及以上的受試者，同時具備下列納入標(biāo)準(zhǔn)：合并多種粥樣硬化危險因素；或具有明確的冠心病、腦血管病、有癥狀的外周動脈疾病。受試者被隨機分為阿司匹林（75162mg/d）安慰劑組，氯吡格雷（75mg/d）+阿司匹林（75162mg/d）組。主要療效終點為心肌梗死、卒中和血管性死亡。主要安全性終點為嚴(yán)重出血、中度出血、致命性出血和顱內(nèi)出血,CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502. Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-21. Bhatt DL, et al. Am Heart J. 2004;148(2):263268.,300.2015.011.005,權(quán)威指南一致推薦：不論是否接受PCI，均建議雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月,Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619.Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會. 中華心血管病雜志. 2012;40(5):353-67.,300.2015.011.006,14,穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈斑塊1/3易損、破裂,穩(wěn)定型心絞痛患者，n=67 使用IVUS和冠脈造影評估斑塊特征 易損斑塊特征：IVUS顯示的正性重構(gòu)和冠脈造影發(fā)現(xiàn)的斑塊復(fù)雜病變,斑塊穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定型心絞痛患者，n=113 使用3-血管IVUS評估斑塊破裂發(fā)生情況,斑塊破裂研究,1/3的患者會發(fā)生斑塊破裂,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-933,1/3的患者冠脈存在多個易損斑塊,冠心病患者使用阿司匹林的效益,BMJ 2002, 324:71-86,長期抗血小板治療中， 我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？,胃腸道不良反應(yīng),胃腸道不良反應(yīng),阿司匹林最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為：直接刺激：胃腸功能紊亂，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀胃粘膜損害：大劑量長期服用可引起胃炎、隱性出血、加重潰瘍形成和消化道出血，甚至危及生命,300.2015.011.007,阿司匹林抗血小板機制易引發(fā)胃腸道出血1, 2,1. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27:259-274. 2. Berger JS. Am J Cardiol 2013;112:737e745. 3. 馮雯, 等. Chin J Gastroenterol. 2011;1(16): 60-62.,阿司匹林可影響胃黏膜的防御因子，因而對其有損傷作用3： 抑制胃腸道環(huán)氧化酶1 (COX-1)，干擾黏膜前列腺素 (PG) 合成，進而減弱PG對胃黏膜的保護作用，引起黏膜損傷，甚至誘發(fā)或加重潰瘍和出血。 穿透胃腸黏膜上皮細(xì)胞膜，破壞黏膜屏障，產(chǎn)生直接損傷。 促進黏膜中性粒細(xì)胞浸潤，生長因子減少，從而導(dǎo)致黏液、黏膜上皮再生減少等，引起黏膜損傷。此外，阿司匹林還能刺激磷酸酯A2，增加胃黏膜白三烯等炎性介質(zhì)含量，加重炎癥反應(yīng)。,抗血小板作用,阿司匹林,抑制COX,PG合成減少,TxA2合成減少,系統(tǒng)性 胃毒性效應(yīng),胃腸出血風(fēng)險增高,300.2015.011.008,低劑量阿司匹林導(dǎo)致胃十二指腸黏膜損傷和潰瘍發(fā)生率增高,一項前瞻性、開放性研究對46例服用低劑量阿司匹林（100-325mg/天）超過3個月的無癥狀患者進行食管、胃十二指腸鏡檢查。結(jié)果顯示22名患者（47.83）患者發(fā)生潰瘍或糜爛，病變部位主要在胃部。其中：胃潰瘍14例；十二指腸潰瘍2例；胃及十二指腸潰瘍6例,Niv Y, et al. Dig Dis Sci. 2005; 50(1): 78-80.,患者數(shù),22/46名患者（47.83）發(fā)生潰瘍或糜爛,潰瘍或糜爛 潰瘍和糜爛 只有潰瘍 糜爛 胃潰瘍,十二指腸潰瘍 胃和十二指腸潰瘍 胃糜爛 十二指腸糜爛 胃和十二指腸潰瘍，糜爛 近期出血征象,300.2015.011.010,低劑量阿司匹林使胃腸道出血風(fēng)險增至1.8倍,Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.,非甾體類抗炎藥,低劑量阿司匹林,非阿司匹林抗血小板藥物,抗凝藥,藥物類型,一項病例對照研究入組1611例經(jīng)內(nèi)窺鏡證實胃十二指腸潰瘍患者，在內(nèi)窺鏡2周前服用低劑量阿司匹林、非甾體類抗炎藥、非阿司匹林抗血小板藥物、抗凝藥，之后對比病例組與對照組。 研究結(jié)果顯示：低劑量阿司匹林使胃腸道出血風(fēng)險增至1.8倍，并指出阿司匹林是胃十二指腸潰瘍患者消化道出血的危險因素,300.2015.011.009,抗血小板治療的出血并發(fā)癥：匯總分析,Serebruany VL, et al. Am J Hematol 2004, 75:40-47,6.05.04.03.02.01.00.0,阿司匹林 100mg13337,阿司匹林 100325mg43489,阿司匹林 325mg1409,雙嘧達(dá)莫3304,氯吡格雷18574,IV IIb/IIIa22501,口服 IIb/IIIa20529,出血事件發(fā)生率,患者例數(shù),51項臨床試驗、338 191例患者,長期抗血小板治療中， 我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？,Hp感染患者,服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者上消化道出血風(fēng)險增至4.7倍（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）,低劑量阿司匹林使Hp感染患者出血風(fēng)險增至4.7倍,Hp：幽門螺旋桿菌,LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786.,一項西班牙病例對照研究入組了因持續(xù)使用低劑量阿司匹林（325mg/天）而導(dǎo)致上消化道出血入院的患者，旨在評估服用低劑量阿司匹林后，Hp感染和其他臨床因素對上消化道出血產(chǎn)生的風(fēng)險。研究入組患者共計695人，其中，98位患者服用了低劑量阿司匹林而非其他非甾體類抗炎藥。對照組包括147位服用低劑量阿司匹林但未出現(xiàn)上消化道出血的患者 研究結(jié)果顯示：服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者上消化道出血風(fēng)險增至4.7倍。在服用低劑量阿司匹林患者群中，Hp感染是上消化道出血的獨立危險因素,300.2015.011.012,中國幽門螺旋桿菌科研協(xié)作組從2002-2004年對全國19個省、市、自治區(qū)26341例Hp陽性患者進行了大規(guī)模調(diào)查：,中國Hp總感染率不容忽視,Hp：幽門螺旋桿菌,中國Hp總感染率高達(dá) 56.22%,中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組. 現(xiàn)代消化及介入診療. 2010;15(5):265-10.,300.2015.011.013,長期抗血小板治療中， 我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？,劑量與風(fēng)險,阿司匹林劑量 阿司匹林 安慰劑 500-1500mg/天 14.5 17.2 19±3 160-325mg/天 11.5 14.8 26±3 75-150mg/天 10.9 15.2 32±6 75 mg/天 17.3 19.4 13±8其他劑量 12.9 16.0 23±2(P0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ATC薈萃分析顯示：阿司匹林的療效并未隨著劑量增大而增加,Antithrobotic trialistss Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,血管事件減少比例（%）,抗栓臨床試驗協(xié)作組薈萃分析（ATC），共入選197項抗血小板治療與對照組比較和90項不同抗血小板治療 比較的隨機臨床試驗，涉及135000例患者比較抗血小板治療和對照、77000例患者比較不同的抗血小板方 案。研究中的患者均為血管事件高?；颊撸譃?種主要類型：既往心肌梗死、急性心肌梗死、既往卒中/短 暫腦缺血發(fā)作、急性卒中和其他高危因素患者。試驗主要評估終點是嚴(yán)重血管事件（非致死性心肌梗死、非 致死性卒中或血管性死亡）,血管事件（%）,300.2015.011.014,27,ACS患者的出血風(fēng)險隨阿司匹林劑量的增加而增加,Peters RJ, et al. Circulation. 2003;108:16821687.,CURE研究共納入12562名ACS患者，服用阿司匹林75-325mg/天。此研究為2003年對2001年CURE研究的觀察分析文章，研究中根據(jù)阿司匹林的服用劑量，患者被分成3組：100mg/天、101-199mg/天、200mg/天 研究結(jié)果顯示：出血風(fēng)險隨阿司匹林劑量的加大而顯著增加,（%）,P0.0001,P=0.004,300.2015.011.015,長期抗血小板治療中， 我們需要關(guān)注的阿司匹林問題有哪些？,特殊人群,JPPP：低劑量阿司匹林顯著增加60歲以上患者胃腸道不良事件發(fā)生率,特殊人群 老年人,Ikeda Y, et al. JAMA Published online November 17, 2014.,+ 阿司匹林 (n=7323),- 阿司匹林 (n=7335),胃/腹部不適,燒心,胃十二指腸潰瘍,胃/腹部疼痛,胃腸道出血,糜爛性胃炎,反流性食管炎,惡心,胃/腹部壓力,日本一級預(yù)防項目（JPPP）研究是一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機、平行組試驗，共納入14464名年齡位于60-85歲之間，患有高血壓、血脂紊亂或糖尿病的患者，隨訪時間為6.5年。將患者按1:1比例隨機分為兩組：阿司匹林腸溶片100mg/天組和無阿司匹林組。研究復(fù)合主要終點為心血管死亡（心梗、卒中或其他心血管疾?。?、非致死性卒中（缺血性或出血性卒中，包括未明確的腦血管事件）和非致命心肌梗死,300.2015.011.017,特殊人群 高齡患者,高劑量阿司匹林在70歲以上人群中并發(fā)癥風(fēng)險大幅增加,無病史，對照 胃腸道不適，對照 無并發(fā)癥潰瘍，對照 并發(fā)癥潰瘍，對照,Patrono C, etal. N Engl J Med. 2005 Dec 1;353(22):2373-83.,一項意大利綜述，目的是結(jié)合目前了解的作為抗血小板藥物的阿司匹林的藥物作用機制與臨床研究和流行病學(xué)研究結(jié)果，重點指出阿司匹林在不同人群中的獲益與風(fēng)險 綜述指出：高劑量阿司匹林在70歲以上人群中收益缺乏評估，且并發(fā)癥風(fēng)險大幅增加,無病史，阿司匹林 胃腸道不適，阿司匹林 無并發(fā)癥潰瘍，阿司匹林 并發(fā)癥潰瘍，阿司匹林,年齡（年）,上消化道并發(fā)癥發(fā)生率1000人-年,300.2015.011.018,嚴(yán)重G6PD缺乏癥患者服用阿司匹林可能引發(fā)溶血1,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥2： 病因：位于X染色體的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶基因發(fā)生突變，屬先天遺傳缺陷 危害：可導(dǎo)致多種生化/臨床表現(xiàn)型的功能性變異，如增加紅細(xì)胞敏感性從而激活氧化物，導(dǎo)致溶血性貧血,特殊人群 G6PD缺乏癥患者,建議阿司匹林用藥前詢問患者有無G6PD缺乏癥家族史、疾病史，尤其高發(fā)地區(qū)更應(yīng)先檢測確定基因型，方可用藥,阿司匹林腸溶片說明書 Roca-Feltrer A, et al. PLoS ONE. 2014;9(12):e116143.doi:10.1371/journal.pone.0116143,300.2015.011.019,阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療,指南推薦的阿司匹林不耐受患者的抗血小板治療方案,1. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228. 2. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. 3. 抗血小板治療中國專家共識. 中華心血管雜志2013年3月第41卷第3期.,2013 ESC STEMI 指南2,阿司匹林不耐受的患者，可采用氯吡格雷替代,300.2015.011.026,1996年發(fā)表于柳葉刀的CAPRIE研究： 對比在高危缺血事件患者中氯吡格雷與阿司匹林的療效及安全性,CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.,300.2015.011.020,CAPRIE 研究設(shè)計,CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.,CAPRIE研究是一項隨機、雙盲、國際性臨床研究，共納入19185例動脈粥樣硬化患者，表現(xiàn)為新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死或癥狀性外周動脈疾病?；颊弑浑S機分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，隨訪時間長達(dá)3年，平均1.91年。主要療效終點為缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡復(fù)合終點。原發(fā)性顱內(nèi)出血和致命性出血為可能出現(xiàn)的不良事件，所以這幾點均包含在凈獲益評估內(nèi)。安全性方面的評估包括：皮疹、腹瀉、消化不良/惡心/嘔吐、任何與出血相關(guān)疾病、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、肝功能異常,隨機化患者總數(shù) n=19185,R,單用阿司匹林組（n=9586）,單用氯吡格雷組（n=9599）,劑量 75mg/天,劑量 325mg/天,300.2015.011.021,CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險達(dá)8.7%,月,缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險（%）,氯吡格雷,阿司匹林,相對風(fēng)險降低,8.7%,CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.,研究結(jié)果顯示：相比阿司匹林，氯吡格雷顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險達(dá)8.7%，P=0.043,300.2015.011.022,CAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風(fēng)險下降25%，胃部不適風(fēng)險下降15%,p0.05,CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.,2.66%,1.99%,25%,15%,p0.05,17.59%,15.01%,研究結(jié)果顯示：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風(fēng)險下降25%，胃部不適風(fēng)險下降15%,300.2015.011.023,CHARISMA亞組分析*：氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療2年較ASA單抗顯著降低主要終點事件+發(fā)生率達(dá)17.1%,主要終點事件發(fā)生率（%）,隨機化后時間（月）,安慰劑+ASA,氯吡格雷+ASA,相對風(fēng)險降低：17.1%,+主要終點事件：心血管死亡、心梗、卒中 *CHARISMA亞組包括9478名曾患心梗、缺血性卒中或合并外周動脈疾病的患者 CHARISMA研究是一項隨機、雙盲、多中心、國際、安慰劑對照研究。研究共入組15603名未出現(xiàn)持續(xù)缺血事件但患有冠狀動脈、腦、外周動脈疾病，或存在多種動脈粥樣硬化危險因素的患者，旨在評估氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療的療效及安全性 亞組分析結(jié)果顯示：氯吡格雷治療2年以上，顯著降低曾患心梗、缺血性卒中或合并外周動脈疾病患者主要終點事件發(fā)生率達(dá)17.1%,17.1%,Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828.,300.2015.011.024,39,CHARISMA亞組分析*：氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療2年較ASA單抗不增加嚴(yán)重出血發(fā)生率,嚴(yán)重出血發(fā)生率,HR 1.12, 95% CI (0.81, 1.53) P=0.50,Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828.,*CHARISMA亞組包括9478名曾患心梗、缺血性卒中或合并外周動脈疾病的患者 CHARISMA研究是一項隨機、雙盲、多中心、國際、安慰劑對照研究。研究共入組15603名未出現(xiàn)持續(xù)缺血事件但患有冠狀動脈、腦、外周動脈疾病，或存在多種動脈粥樣硬化危險因素的患者，旨在評估氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療的療效及安全性 亞組分析結(jié)果顯示：氯吡格雷治療2年以上，不增加嚴(yán)重出血發(fā)生率達(dá),300.2015.011.025,40,氯吡格雷長期治療新證據(jù),41,Circ Cardiovasc Interv. 2016;9:e002816.,觀察性研究：由醫(yī)生選擇藥物,42,兩組基線資料基本一致,43,病變及介入治療情況基本一致,44,氯吡格雷組MACE顯著減少！,45,兩組主要出血事件無顯著差異,46,總結(jié),雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者治療的基石,1,ACS長期抗血小板治療過程中，需關(guān)注阿司匹林引起的胃腸道不良反應(yīng)，以及特殊人群的治療方案,3,權(quán)威指南推薦：不論是否接受PCI，均建議雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月；阿司匹林不能耐受者，可用氯吡格雷替代,2,300.2015.011.027,謝謝聆聽！,