線粒體和過氧化物酶體.ppt

郭慧敏呂曉薇 線粒體和過氧化物酶體異常導致的病變 詞匯 Mitochondria線粒體exhibit呈現(xiàn)elevated高的metabolicrate代謝率respiratory呼吸的oxidize氧化initial最初的abnormality異常 反常impacted壓緊的 結(jié)實的severity嚴重infancy嬰兒期 seizures發(fā)作episodes發(fā)病 發(fā)作intolerance不耐受skeletalmusclefibers骨骼肌纖維peripheral外圍的aggregates聚集物inclusion包含物flavoprotein黃素蛋白enzymesuccinatedehydrogenes琥珀酸脫氫酶synthesis合成oxidativephosphorylation氧化磷酸化clinicalphenotype臨床表現(xiàn)inheritance遺傳exclusively排外的 專有的inheritedmaternally母系遺傳 heteroplasmy異質(zhì)體preponderance優(yōu)勢defective缺陷neurological神經(jīng)學上的onset開始Parkinson sdiseaseParkinson病 PD degenerativechanges質(zhì)變drugaddict吸毒者musculartremor肌肉震顫heroin海洛因contaminated污染的substantianigra黑質(zhì)visual視覺的liver肝臟peroxisomes過氧化物酶體organelles細胞器 import輸入cytosol細胞溶膠uptake吸收strain菌株isolate分離disruption解體adrenoleukodstrophy ALD 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良adrenalinsufficiency腎上腺皮質(zhì)功能不全 阿狄森病 Addison sdisease dysfunction功能障礙metabolize物質(zhì)交換myelinsheaths髓鞘retard遲延bonemarrowtransplantation骨髓移植genetherapy基因治療 線粒體的結(jié)構(gòu) 線粒體的功能 線粒體是真核生物氧化代謝的部位 是糖 脂肪和氨基酸最終氧化放能的場所 最終氧化的共同途徑是三羧酸循環(huán)和呼吸鏈的氧化磷酸化 真核細胞中碳水化合物代謝俯瞰 線粒體是呼吸作用的主要場所 我們來介紹一下存在于線粒體內(nèi)膜上的呼吸鏈的主要成分 復合物I 又稱NADH脫氫酶 功能是催化一對電子從NADH傳給CoQ 它是線粒體內(nèi)膜最大的復合物 是跨膜蛋白 也是呼吸鏈中了解最少的復合物 復合物 復合物又稱琥珀酸脫氫酶 功能是催化電子從琥珀酸傳遞給輔酶Q 復合物 復合物又稱CoQH2 細胞色素c還原酶復合物 復合物催化電子從輔酶Q向細胞色素c傳遞 并且每傳遞一個電子 同時傳遞四個氫到膜隙 復合物 復合物又稱細胞色素c氧化酶 主要功能是將電子從細胞色素c傳遞給氧分子 生成水 線粒體是半自主性的細胞器 它涉及到兩個彼此分開的遺傳系統(tǒng) 隨著人們對線粒體異常所引起的代謝紊亂研究的深入 發(fā)現(xiàn) 雖然呼吸鏈上90 的多肽是由核基因編碼的但更多的代謝紊亂是由mtRNA突變引起的 線粒體紊亂遺傳在許多方面與核遺傳不同 主要的兩方面是 1 在人類的胚胎中出現(xiàn)的線粒體全部來自于受精卵形成時的卵細胞中的線粒體 而精子卻沒有一點貢獻 所以線粒體遺傳是母系遺傳 2 核基因被多種DNA修復系統(tǒng)所保護 而線粒體中缺少這種保護系統(tǒng) 由于這種原因 在受到有機突變劑誘導時mtDNA突變的頻率比核DNA高出十倍 線粒體中有可能包含正常mtDNA和突變DNA的混合物 這種情形被稱做異質(zhì)體 研究表明 只有在特定的組織中大多數(shù)線粒體攜帶有缺陷的遺傳信息時 代謝紊亂的癥狀才會表現(xiàn)出來 由于這種可變性 攜帶相同DNA突變的家庭成員之間可能存在明顯不同的癥狀 攜帶突變DNA百分比高的個體忍受更多的病痛 過氧化物酶體 過氧化物酶體是由一層單位膜包裹的囊泡 通常比線粒體小 直徑約為 0 1 1 0微米過氧化物酶體普遍存在于真核生物的各類細胞中 但在肝和腎的細胞中數(shù)量特別多 過氧化物酶體含有豐富的酶類 目前已知有 余種 主要是氧化酶 過氧化氫酶和過氧化物酶 氧化酶 是過氧化物酶體中的主要酶類 各種氧化酶作用于不同的底物其共同特征是氧化底物的同時 將氧還原成過氧化氫 RH2 O2 R H2O2 過氧化氫酶 catalase 過氧化氫酶是過氧化物酶體的標志酶 約占過氧化物酶體酶總量的40 過氧化氫酶的作用是使過氧化氫還原成水 2H2O2 O2 2H2O 過氧化物酶體的功能 使毒性物質(zhì)失活對氧濃度的調(diào)節(jié)作用脂肪酸的氧化含氮物質(zhì)的代謝 過氧化物酶體和線粒體中氧濃度與呼吸速率的關(guān)系 線粒體突變誘發(fā)疾病 1962年 瑞典斯德哥爾摩大學的RolfLuft報道了異常線粒體的研究情況 這個線粒體是從一位長期疲勞身體虛弱的婦女身體中分離出來的 并且她的新陳代謝率和體溫比正常人略高 正常情況下 當ADP水平低時 孤立的線粒體停止氧化底物 相反 來自這位病人的線粒體確仍以一個較高的速率氧化底物 自從那篇文章發(fā)表后 線粒體的多種紊亂陸續(xù)被描述 并且這種紊亂的狀態(tài)可以追溯到其結(jié)構(gòu)和功能的畸變 這些紊亂中肌肉和神經(jīng)組織受影響最嚴重 因為這些組織對ATP的需求是最大的 根據(jù)受到影響的蛋白質(zhì)不同 線粒體突變引起的疾病根據(jù)病情的嚴重程度大概分為三種情況 1 導致幼年個體死亡2 失明 中風等癥狀3 體質(zhì)孱弱 不能運動或不能產(chǎn)生有活力的精子 病情嚴重者有明顯的肌纖維細胞異?，F(xiàn)象 并且線粒體在細胞中沿胞壁內(nèi)側(cè)聚集分布 有些人稱之為 parkinglot 停車場 見圖示 PD 帕金森氏病 又稱震顫麻痹 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 主要是因為位于中腦部位黑質(zhì)的細胞發(fā)生退化 當這些黑質(zhì)神經(jīng)元變性死亡至80 以上時 腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)化學傳導物質(zhì)多巴胺合成嚴重減少 不能維持調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能 抑制另一種神經(jīng)化學傳導物質(zhì)乙酰膽堿的能力降低 則乙酰膽堿的興奮作用相對增強 兩者化學物質(zhì)作用失衡的結(jié)果是出現(xiàn)了震顫麻痹 線粒體突變很可能在神經(jīng)和肌肉組織里積累很長時間 到中老年才發(fā)病 20世紀80年代初 一些年輕的吸毒者向醫(yī)院報告說自己有經(jīng)常的肌肉震顫 像老年人才得的帕金森病的早期癥狀 后來發(fā)現(xiàn)這些人自己由靜脈注射了一種被稱為是MPTP 1 甲基 4 苯基 1 2 3 4 四氫吡啶的 化合物污染了的合成海洛因 進一步的研究表明 MPTP能引起線粒體呼吸鏈上復合物I的損傷 從而引起大腦神經(jīng)細胞的死亡 其產(chǎn)生病變的區(qū)域也是黑質(zhì) 黑質(zhì) 在人腦的一個叫中腦的部位有一群神經(jīng)細胞 叫做黑質(zhì)神經(jīng)元 它們合成一種叫做 多巴胺 的神經(jīng)遞質(zhì) 其神經(jīng)纖維投射到大腦的其它一些區(qū)域 如紋狀體 對大腦的運動功能進行調(diào)控 研究PD病人黑質(zhì)細胞時發(fā)現(xiàn) 這些細胞里復合物I的活動能力顯著下降 這些都與腦細胞里mtDNA的異常有關(guān) ZS Zellweger綜合癥 ZS也是一種神經(jīng)性疾病 同時影響視覺 導致肺異常 是一種在嬰兒期致死的罕見的遺傳病 在1973年 SidneyGoldfischer及其同事在艾伯特 愛因斯坦醫(yī)學院最早報道了這種異常 過氧化物酶體突變疾病 病理學研究 1 過氧化物酶體并不是完全沒有 而是缺乏過氧化物酶體中所必需的酶 只呈現(xiàn)由膜包圍的空泡 2 不是不能合成這些酶 而是不能將合成的酶成功運輸?shù)竭^氧化物體內(nèi)部 多數(shù)存積在胞質(zhì)中而喪失了正常的生理作用 3 至少是11種不同的基因發(fā)生了突變 這些基因都是編碼關(guān)于過氧化物體酶的運輸?shù)鞍?4 這種基因 分別來源于酵母和人 的表達產(chǎn)物在運輸過程中有兩個作用 過氧化物體酶的受體 或運輸機制中的一部分 輔助運輸 缺失任何一種功能都會導致過氧化物體呈現(xiàn) 空泡 狀 ALD 腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥 ALD 全稱adrenoleukodsrtophy 是由于缺乏單一的一種酶所至 這是1993年電影Lorenzo soil的主題 癥狀 青少年時期發(fā)現(xiàn)患者腎上腺皮質(zhì)功能不全和神經(jīng)性功能障礙 致病機理 一種將超長鏈脂肪酸 VLCFAs 轉(zhuǎn)運進過氧化物酶體的膜蛋白的缺陷 導致VLCFAs的運輸受阻 它們將在大腦里積累 并破壞隔離神經(jīng)細胞的髓鞘 o LORENZO SOIL 根據(jù)發(fā)生在美國的一宗真實案例而改編 1984年 奧登夫婦的六歲兒子羅倫佐患上罕見的ALD癥 醫(yī)生宣布為無藥可治的絕癥 但其父母均不肯放棄希望 以各種方法挑戰(zhàn)醫(yī)學界的不足 并發(fā)明了一種特殊配方的油給羅倫佐食用 終于從死亡邊緣把他給救了回來 并且造福了其他同患此病癥的患病家屬 令人遺憾的是 隨后的研究并沒有有利的證據(jù)證明這種飲食的作用 于是這種飲食也不再被廣泛地提倡 目前有效的治療方法 1 骨髓移植2 基因治療3 服用一種降低VLCFAs水平的藥物 如lovastatin