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新藥注冊分類 一類 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復方制劑； （6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。 二類 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 三類 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： （1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥 。 四類 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其 藥理作用的原料藥及其制劑。 五類 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 六類 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 新手遇到幾個問題，向各位前輩請教一下： 1、仿制藥注冊直接報生產(chǎn)，中試3批，驗證3批，現(xiàn)場核查3批，一共需要做9批對吧？重慶CTD格式研討班一位老師講的名詞解釋中“注冊批：在申報注冊前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品”，加上這3批的話一共需要做12批還是這3批就是指現(xiàn)場核查抽樣的3批？ 2、中試3批是要在符合GMP的中試車間中進行？ 中試規(guī)模是大生產(chǎn)規(guī)模的十分之一？制劑處方量的10倍以上？固體口服制劑10萬片？這3個說法應該是哪一個？ 3、關于報產(chǎn)的工藝驗證3批，報產(chǎn)3批，和動態(tài)現(xiàn)場檢查3批 這幾個概念我是真的弄糊涂了有的法規(guī)文件上說工藝驗證3批和動態(tài)現(xiàn)場檢查3批可以合二為一，就是說只要三批就可以了，但是在研討班講義上又有CDE的老師說必須經(jīng)過工藝驗證才能通過現(xiàn)場檢查。 1.中試三批，也是屬于小試研究至放大的工藝技術轉變，是在小試基礎上驗證你實驗參數(shù)的穩(wěn)定性及放大的可行性，是屬研究的范疇，不做為核查之中的樣品；中試所做的樣品提供給制劑做樣品及分析檢驗研究用，但專家核查時，還是會看你中試所做樣品的去向的。2.中試三批沒必要再GMP的中試車間進行，只要你所用的設備跟你即將在GMP車間生產(chǎn)用的設備一致性就可以了，如果有GMP條件的中試車間最好。中試規(guī)模應該是你即將在今后大生產(chǎn)的批量。在中試研究過程中，可以逐步將用量放大即可。而生產(chǎn)用量是根據(jù)制劑規(guī)模用量而定。3.對于第三點，CDE老師說的是對的，現(xiàn)在必須要有工藝驗證，必須有相應的文件，產(chǎn)品，產(chǎn)品的分析檢驗，相關的制劑用量的去向，原輔料的詳情等情況都必須要有，所以不能偷懶，必須把工藝研究透徹，才能在大生產(chǎn)中做到順順利利！ 小試，然後中試三批（生產(chǎn)能力的十分之一或10萬片，理論上應該是按照兩者中較大的批量來做），中試產(chǎn)品是可以用來做穩(wěn)定研究，方法學驗證和質量標準的；工藝驗證，顧名思義，就是驗證你的工藝在實際產(chǎn)生中是否合適，是否需要再調(diào)整，理論上，中試三批和驗證三批是不應該合併在一起的，但實際上，因為仿製工藝已經(jīng)較為成熟，生產(chǎn)產(chǎn)品穩(wěn)定，國家局也默認可以合併在一起的（畢竟驗證批是拿到生產(chǎn)批件之前的產(chǎn)品，法律上不允許買賣，只能等到期銷毀）。動態(tài)三批就是等上交檢查申請後，藥監(jiān)局派人現(xiàn)場核查一批，其餘兩批提交報告。之後就等生產(chǎn)批件，然後簽署驗證保證書咯。東西太多，樓主實實在在跟完一個項目就知道了。 FDA常用詞匯 A Accelerated: 加速條件 Accuracy: 準確性 AIP（Application Integrity Policy）: 申請完全政策制裁 ANDA（Abbreviation New Drug Application）:仿制藥或仿制新藥申請 API（Active Pharmaceutical Ingredient）:原料藥或活性藥。原簡稱BPC（Bulk Pharmaceutical Chemical）,現(xiàn)常用API。在藥典和一些論文中也常用Drug Substance 或Substance 來代表原料藥。 Appearance: 外觀 Assay:含量 Assessment: 藥廠自我評估（廠家組織進行的對藥廠本身設施有關文件的模擬FDA檢查） Audit:審查（預審查，多用于美方原料藥用戶，在FDA和PAI之前到藥廠進行現(xiàn)場預檢查） Auditor:審核員 Audit trail: 審計蹤跡 B Basket:籃子式 Batch production records: 批生產(chǎn)紀錄 Batch records:批號（量）紀錄（即batch production and control records 批量生產(chǎn)和檢驗紀錄） BPC:（Bulk Pharmaceutical chemical）原料藥 Bracketing stability design:穩(wěn)定性試驗的括號分組設計 Blend uniformity: 均勻度 C Calibration: 校正或校準（對設備，儀器和衡器等的準確度進行校正） Certification of Areas for GMP compliance: (檢驗企業(yè)實施現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管路規(guī)范部門的標準操作規(guī)程) CFR 21 Part 11（Code of federal Registry Part11）：聯(lián)邦法規(guī)法典標題21第11部分 CGMP（Current Good Manufacturing Practice）：現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 Change control form：也簡稱CCF 變更控制表 Change control：變更控制 Cleaning validation：清潔驗證 CMC（Chemistry and manufacture control）化學和生產(chǎn)的控制 Compliance：符合性 Compatibility：共存性或兼容性 Content uniformity test: 產(chǎn)品含量均勻性測定 Container closure system: 容器封閉系統(tǒng) COA（Certification of analysis ）：分析合格證書，檢驗報告或檢驗報告單 D Delayed release：延期放行 Design qualification: 設計確認 Dissolution test：溶出度測試 Deviation records：偏差紀錄 DMF（drug master file）:藥物主文件或原料藥檔案 Drug product：成品藥 Drug substance：原料藥 E EIR（Establishment inspection report）：確定檢查報告 Electronic signature：電子簽名 Equipment qualification：對設備，設施，儀器等性能的鑒定 Excipients：賦形劑或輔料 Excit meeting：現(xiàn)場檢查結束會 Extended release: 緩慢釋放 EMEA（The European Medicines Evaluation Agency）:歐洲醫(yī)藥評審委員會 F Finished pharmaceuticals （drug product, finishes product, finished dosage form）:制劑藥（成品藥）其定義位已原料藥為起始物料，加一定的賦形劑，制成具有一定劑型可直接用于治療的藥劑。 Flow-through cell：流暢式 G GLP（Good Laboratory Practice）:藥品非臨床研究質量管理規(guī)范 GMP（Good Manufacturing Practice）:藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 Gowning Procedure：穿著工作服要求的標準操作規(guī)程 Guideline：指導文件或指南 I ICH (International Conference on Harmonization)：國際協(xié)調(diào)會 Import Detection：海關扣押或進口扣押 Impurity / Degradation Product：雜質或降解產(chǎn)物 IND（Investigational New Drug）：研究中新藥 In-house standards：內(nèi)控標準 L LIMS（Laboratory Information Management System）：實驗室信息管理系統(tǒng) Laboratory equipment calibration program：實驗室儀器校準程序 Limit of detection：檢測限 Limit of Quantitation：定量限度 Linearity：線性關系 Long term：常周期 M Major change：主要變更 Manufacture process：生產(chǎn)流程 Master production and control records：產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)范和檢驗記錄 Master formulas：產(chǎn)品規(guī)范配方 Master production instruction：產(chǎn)品生產(chǎn)指令 Maximum daily dose：每日所允許最大劑量 Matrixing design studies：陣列式穩(wěn)定性測試設計方案 Major amendment：主要維修 Method validation protocol：方法驗證方案 Microbiologic test：微生物測定 Minor amendment：次要維修（次要修改函） N NDA（New Drug Application）：新藥申請 NF（National formula）：國家處方匯集 O OOS（Out Of Specification）：未達到測試標準的數(shù)據(jù)或結果 Operational qualification：運行確認 Operational Personnel Qualification：操作人員資格鑒定 Organizational Structure：企業(yè)組織結構 Organizational Charts：企業(yè)組織結構圖 P PAI(Pre-approval Inspection):批準前現(xiàn)場檢查 Paddle：劃槳式 PK（Pharmacokinetics）：藥物動力學 PD（Pharmacodynamic）：藥效學 Photodiode Array Detector：光電子二極管列陣監(jiān)測器 Potency：效力或效量 Pre-Clinic Study：臨床前的研究 Process validation：工藝驗證 Products annual review：年度產(chǎn)品回顧 Product recalls：產(chǎn)品回收/產(chǎn)品召回 先背一段書：注冊管理辦法附件2中關于臨床研究的要求： 　　1.屬注冊分類1和2的，應當進行臨床試驗。 　?。?）臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求； 　　（2）臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求： 　　I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。 　?。?）避孕藥的I期臨床試驗應當按照本辦法的規(guī)定進行；II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；III期臨床試驗完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；IV期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。 　　2.屬注冊分類3和4的，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經(jīng)周期的開放試驗。 　　屬于下列二種情況的，可以免予進行人體藥代動力學研究： 　　（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑； 　?。?）不吸收的口服制劑。 　　3.屬注冊分類5的，臨床試驗按照下列原則進行： 　　（1）口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例； 　?。?）難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對； 　　（3）緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和必要的治療學相關的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對； 　?。?）注射劑應當進行必要的臨床試驗。需要進行臨床試驗的，單一活性成份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；多組份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；脂質體、微球、微乳等注射劑，應根據(jù)注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。 　　4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。 　　需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。 由上，我認為不需要臨床研究（含生物等效）的藥物有如下類型： 1、不需要用工藝確保質量的仿制注射劑，如普通溶液型的注射液，凍干粉針等；反之，需要用工藝確保質量的注射劑需要進行臨床研究，如脂質體、脂肪乳等 2、口服制劑： （1）口服溶液劑，以及實際形成溶液形式給藥的其他口服固體制劑，如能完全溶于水的泡騰片、能完全溶于水的顆粒劑等； （2）不吸收，也不通過吸收起作用，而是在胃腸道起局部作用的口服固體制劑，如蒙脫石散、活性炭片、胰酶片等 3、其他情況：如局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑（滴眼劑等等） 人與人之間的距離雖然摸不著，看不見，但的的確確是一桿實實在在的秤。真與假，善與惡，美與丑，盡在秤桿上可以看出；人心的大小，胸懷的寬窄，撥一撥秤砣全然知曉。 　　人與人之間的距離，不可太近。 　　與人太近了，常?？慈瞬磺?。一個人既有優(yōu)點，也有缺點，所謂人無完人，金無赤足是也。初識時，走得太近就會模糊了不足，寵之；時間久了，原本的美麗之處也成了瑕疵，嫌之。 　　與人太近了，便隨手可得，有時得物，據(jù)為己有，太過貪財；有時得人，為己所用，也許貪色。貪財也好，貪色亦罷，都是一種貪心。 　　與人太近了，最可悲的就是會把自己丟在別人身上，找不到自己的影子，忘了回家的路。 　　這世上，根本沒有零距離的人際關系，因為人總是有一份自私的，人與人之間太近的距離，易滋生事端，恩怨相隨。所以，人與人相處的太近了，便漸漸相遠。 　　人與人之間的距離也不可太遠。 　　太遠了，就像放飛的風箏，過高斷線。 　　太遠了，就像南徙的大雁，失群哀鳴。 　　太遠了，就像失聯(lián)的旅人，形單影只。 　　人與人之間的距離，有時，先遠后近；有時，先近后遠。這每次的變化之中，總是有一個難以忘記的故事或者一段難以割舍的情。 　　有時候，人與人之間的距離，忽然間近了，其實還是遠；忽然間遠了，肯定是傷了誰。 　　人與人之間的距離，如果是一份信箋，那是思念；如果是一個微笑，那是寬容；如果是一句問候，那是友誼；如果是一次付出，那是責任。這樣的距離，即便是遠，但也很近。 　　最怕的，人與人之間的距離就是一句失真的讒言，一個不屑的眼神，一疊誘人的紙幣，或者是一條無法逾越的深谷。這樣的距離，即便是近，但也很遠。 　　人與人之間最美的距離，就是不遠不近，遠中有近，近中有遠，遠而不離開，近而不相丟。 　　太遠的距離，只需要一份寬容，就不會走得太遠而行同陌人；太近的距離，只需要一份自尊，就不會走得太近而丟了自己。不遠不近的距離，多像一朵艷麗的花，一首悅耳的歌，一首優(yōu)美的詩。 　　人生路上，每個人的相遇、相識，都是一份緣，我們都是相互之間不可或缺的伴。 人與人之間的距離雖然摸不著，看不見，但的的確確是一桿實實在在的秤。真與假，善與惡，美與丑，盡在秤桿上可以看出；人心的大小，胸懷的寬窄，撥一撥秤砣全然知曉。 　　人與人之間的距離，不可太近。 　　與人太近了，常?？慈瞬磺?。一個人既有優(yōu)點，也有缺點，所謂人無完人，金無赤足是也。初識時，走得太近就會模糊了不足，寵之；時間久了，原本的美麗之處也成了瑕疵，嫌之。 　　與人太近了，便隨手可得，有時得物，據(jù)為己有，太過貪財；有時得人，為己所用，也許貪色。貪財也好，貪色亦罷，都是一種貪心。 　　與人太近了，最可悲的就是會把自己丟在別人身上，找不到自己的影子，忘了回家的路。 　　這世上，根本沒有零距離的人際關系，因為人總是有一份自私的，人與人之間太近的距離，易滋生事端，恩怨相隨。所以，人與人相處的太近了，便漸漸相遠。 　　人與人之間的距離也不可太遠。 　　太遠了，就像放飛的風箏，過高斷線。 　　太遠了，就像南徙的大雁，失群哀鳴。 　　太遠了，就像失聯(lián)的旅人，形單影只。 　　人與人之間的距離，有時，先遠后近；有時，先近后遠。這每次的變化之中，總是有一個難以忘記的故事或者一段難以割舍的情。 　　有時候，人與人之間的距離，忽然間近了，其實還是遠；忽然間遠了，肯定是傷了誰。 　　人與人之間的距離，如果是一份信箋，那是思念；如果是一個微笑，那是寬容；如果是一句問候，那是友誼；如果是一次付出，那是責任。這樣的距離，即便是遠，但也很近。 　　最怕的，人與人之間的距離就是一句失真的讒言，一個不屑的眼神，一疊誘人的紙幣，或者是一條無法逾越的深谷。這樣的距離，即便是近，但也很遠。 　　人與人之間最美的距離，就是不遠不近，遠中有近，近中有遠，遠而不離開，近而不相丟。 　　太遠的距離，只需要一份寬容，就不會走得太遠而行同陌人；太近的距離，只需要一份自尊，就不會走得太近而丟了自己。不遠不近的距離，多像一朵艷麗的花，一首悅耳的歌，一首優(yōu)美的詩。 　　人生路上，每個人的相遇、相識，都是一份緣，我們都是相互之間不可或缺的伴。