接受化療的乙肝患者的抗病毒處理.ppt

接受化療的乙肝患者的抗病毒處理 一 慢性乙型肝炎概述 LavanchyD JViralHepatitis 2004 11 97 107 9 74 in1992 7 18 in2006 2008年 病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病 年發(fā)病數(shù)140 7萬全國每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例 中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀 乙肝病毒的病原學(xué) 乙型肝炎病毒 HBV 屬嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae 基因組長約3 2kb 為部分雙鏈環(huán)狀DNA 中華醫(yī)學(xué)會 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 中華醫(yī)學(xué)會 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 乙肝的實驗室診斷 HBV感染 攜帶者 慢性乙肝 HBeAg 慢乙肝 乙肝肝硬化 乙肝相關(guān)肝癌 隱匿性慢性乙肝 HBV攜帶者 非活動性HBsAg攜帶者 輕 中 重 活動期和靜止期 代償期 失代償期 HBeAg 慢乙肝 急性乙肝 最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償 肝硬化 HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間 慢性乙型肝炎的總體治療目標 中華醫(yī)學(xué)會 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進展的主要病因 抗病毒治療可以顯著降低肝癌發(fā)生率 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況 聚乙二醇干擾素 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 1219921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韋 聚乙二醇干擾素 2a 阿德福韋酯 拉米夫定 IFN 2b USFDASFDA 替諾福韋克立夫定恩曲他濱帕拉德福韋 核苷 酸 類似物的作用機制 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 不同藥物治療1年HBVDNA檢測不到的比例HBeAg陽性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率 非頭對頭研究數(shù)據(jù) EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法 且非頭對頭比較 因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用 應(yīng)慎重對待 患者比例 治療1年時 不同藥物治療1年HBVDNA檢測不到的比例HBeAg陰性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率 非頭對頭研究數(shù)據(jù) 不同藥物治療1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率 EASLCPGs ManagementofchronichepatitisB JHepatol2009 50 227 42 不同藥物治療1年HBsAg消失率 3 0 2 3 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss 4 0 0 1 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss DienstagJ NEnglJMed2008 359 1486 HBeAg HBeAg 治療過程監(jiān)測 抗病毒治療相關(guān)的不良反應(yīng) 干擾素流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱 寒戰(zhàn) 頭痛 肌肉酸痛和乏力等一過性骨髓抑制 主要表現(xiàn)為外周血白細胞 中性粒細胞 和血小板減少精神異常 可表現(xiàn)為抑郁 妄想癥 重度焦慮等精神病癥狀 核苷 酸 類似物血清肌酸激酶升高 以替比夫定更為多見 血清肌酐 尿素氮升高 以阿德福韋更為多見 乳酸酸中毒 少見 中華醫(yī)學(xué)會 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 目前抗病毒藥物特點比較 二 接受化療的乙肝患者的抗病毒處理有關(guān)指南的意見 一 美國肝病學(xué)會實踐指南慢性乙型肝炎 2009年更新 1 HCC篩查的建議 HCC高危的HBV攜帶者如亞裔男性40歲以上和女性50歲以上者 肝硬化患者 HCC家族史者 非洲20歲以上非洲人 以及任何40歲持續(xù)或間隔ALT升高和 或HBVDNA 2 000IU mL的患者應(yīng)每6 12個月接受一次超聲檢查 對有HCC高危因素的 生活在超聲不易進行超聲檢查地區(qū)的HBV攜帶者 應(yīng)考慮使用AFP定期篩查 2 關(guān)于需接受免疫抑制性或細胞毒性治療的HBV攜帶者的治療建議 在開始化療或免疫抑制治療之前 HBV感染高?；颊邞?yīng)進行HBsAg和抗 HBc檢測 在開始腫瘤化療或一定療程免疫抑制治療之前 建議對HBV攜帶者進行預(yù)防性抗病毒治療 a HBVDNA基線水平 2 000IU mL的患者應(yīng)繼續(xù)治療到化療或免疫抑制治療結(jié)束后6個月 b HBVDNA基線水平高 2 000IU mL 的患者應(yīng)繼續(xù)治療直到達到如免疫功能正常的患者一樣的治療終點 c 假如預(yù)期治療療程短 12月 以及基線血清HBVDNA檢測不到 可以選用拉米夫定或替比夫定 拉米夫定證據(jù)級別I 替比夫定證據(jù)級別 d 預(yù)期療程較長時 優(yōu)先使用替諾福韋或恩替卡韋 e 考慮到骨髓抑制作用 應(yīng)避免使用IFN 二 免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法 EASL慢性乙型肝炎臨床管理指南 HBV陽性患者接受化療或免疫抑制療法時 HBV再活動危險性很高 尤其單用利妥昔單抗或合用激素時 所有準備接受化療和免疫抑制治療的患者 在開始治療前應(yīng)篩選HBsAg和抗HBc抗體 高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗 對HBsAg陽性準備接受化學(xué)和免疫抑制劑治療的患者 應(yīng)檢測HBVDNA水平并于治療期間給予核苷類似物 無論HBVDNA水平如何 以防患于未然 直至治療結(jié)束后12個月 預(yù)防性治療的多數(shù)經(jīng)驗來自拉米夫定 它可滿足低HBVDNA水平和低耐藥風(fēng)險的患者 對那些HBVDNA高水平的患者 仍推薦應(yīng)用具有強效抗病毒作用 低耐藥的核苷類似物治療即恩替卡韋或替諾福韋 HBsAg陰性但抗HBc抗體陽性 血清HBVDN 檢測不到 需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者 應(yīng)通過監(jiān)測ALT和HBVDN 密切觀察 一旦確定HBV復(fù)發(fā) 在ALT升高前即給予核苷類似物治療 接受來自未免疫供者骨髓移植的患者 推薦預(yù)防性應(yīng)用核苷類似物 抗HBc陽性供肝接受者應(yīng)接受核苷類似物聯(lián)合HBIg預(yù)防治療 聯(lián)合預(yù)防療法的最佳期限尚不清楚 三 化療期間HBV再活動 化療期間HBV再活動的自然史 LauGKK HepatolInt 2008 2 152 162 化療期間HBV再活動的后果 病毒暴露后的周數(shù) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 化療 不同HBV狀態(tài)的化療患者的肝炎 LokASetal Gastroenterology1991 活動性感染HBsAg 曾經(jīng)感染HBsAg Anti HBc 沒有HBV感染HBsAg Anti HBc HBsAg 的實體瘤患者化療期間的HBV再活動 Yeoetal JMedVirol2000 ALT升高34 78 44 HBV再活動15 34 44 6 15 2 15 2 15 3 15 2 15 淋巴瘤 胃腸道癌癥 乳腺癌 肺癌 其他腫瘤 化療和免疫抑制劑治療的HBV患者的特點 HBV再活動危險高 CHB患者在進行癌癥化療或免疫抑制劑治療期間 HBV再活動伴失代償?shù)陌l(fā)生率為20 50 HCC患者經(jīng)動脈化療栓塞后的HBV再活動率為34 血清HBVDNA ALT 大多數(shù)情況下肝炎的突發(fā)為無癥狀性 但臨床可觀察到突發(fā)黃疸 甚至肝功能失代償和死亡通常出現(xiàn)在化療周期的頭2 3個周期 AASLD2009 EASL2009 APASL2008 HBV再活動的危險因素 LauGKK HepatolInt 2008 2 152 162 HBsAg陽性患者化療或免疫抑制劑治療期間HBV再活動的危險因素 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 推薦的處理原則 對于因其他疾病而接受化療 免疫抑制劑 特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素 治療的患者 應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg 若為陽性 即使HBVDNA陰性和ALT正常 也應(yīng)在治療前1周開始服用LAM或其他核苷類似物 在化療和免疫抑制劑治療停止后 應(yīng)根據(jù)患者病情決定LAM停藥時間 II 1 II 3 對LAM耐藥者 可加用或換用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 酸 類似物 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 推薦的用藥方案 基線HBVDNA 2000IU ml的患者 在完成化療或免疫抑制劑治療后應(yīng)當繼續(xù)治療6個月 基線HBVDNA水平較高 2000IU ml 的患者 應(yīng)當持續(xù)治療直至達到和免疫功能正?；颊咄瑯拥闹委熃K點 對于預(yù)期療程 12個月的患者 可以選用LAM 或替比夫定 對于預(yù)期療程更長的患者 應(yīng)優(yōu)先選用ADV或ETV ETV比ADV起效更快 可能是更合適的選擇 干擾素有骨髓抑制作用 應(yīng)當避免選用 慢性乙型肝炎防治指南 2008更新草案 化療期間HBV再活動預(yù)防治療與延期治療 新加坡Uni醫(yī)院35例HBsAg 患者NHL12例 實體瘤33例均接受細胞毒藥物化療隊列研究 非隨機化 預(yù)防治療 n 16 開始化療時即開始LAM治療延期治療 n 19 ALT 5xULN時開始LAM治療每月監(jiān)測ALT LimLLetal AlimentPharmacolTher2002 16 1939 44 p 0 05 p 0 02 化療期間HBV再活動預(yù)防治療與延期治療 LimLLetal AlimentPharmacolTher2002 16 1939 44 化療期間HBV再活動預(yù)防治療與延期治療 香港PrinceofWales醫(yī)院接受化療的258例HBsAg 患者NHL45例 乳腺癌81例 結(jié)腸癌67例 婦科腫瘤25例 肺癌13例65例接受LAM預(yù)防治療 193例為對照 YeoWetal JClinOncol2004 22 927 34 預(yù)防治療與提前治療 香港QueenMary醫(yī)院30例HBsAg NHL患者隨機化研究 1 1 預(yù)防治療 n 15 化療前1周開始LAM治療化療結(jié)束后6周停止LAM治療 WCC 4x109 l提前治療 n 15 ALT前出現(xiàn) DNA即開始LAM治療化療后6周停止LAM治療 WCC 4x109 l每2周監(jiān)測一次 ALT和HBVDNA LauGKetal Gastroenterology2003 125 1742 9 LauGKetal Gastroenterology2003 125 1742 9 預(yù)防治療與提前治療 提前治療的問題 預(yù)防治療與提前治療 對所有HBsAg 患者進行預(yù)防 更加經(jīng)濟 安全 不能預(yù)防所有的肝衰竭 死亡僅適于 極低危險 者未接受甾體類固醇 細胞毒性藥物 抗CD20等基線HBVDNA ALT正常基線無纖維化 需行肝活檢 費用昂貴監(jiān)測HBVDNA的費用是LAM預(yù)防治療的4倍 21項研究符合預(yù)先制定的標準 2項RCT 14項前瞻性 5項回顧性隊列研究 17項在東亞 2項在土耳其 1項在以色列 1項在意大利313例患者接受LAM提前治療532例患者為對照 7項研究為LAM延期治療 14項研究未予LAM治療 KatzetalinJViralHep2008 15 89 102 關(guān)于LAM治療HBsAg 化療患者的薈萃分析 KatzetalinJViralHep2008 15 89 102 關(guān)于LAM治療HBsAg 化療患者的薈萃分析 化療期間HBV再活動特殊問題 LAM預(yù)防治療后的晚期再活動 LAM預(yù)防治療延遲HBV再活動 香港QueenMary醫(yī)院46例HBsAg 患者NHL33例 其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤13例 LAM預(yù)防治療至化療后12周監(jiān)測再活動每2周隨訪一次ALT DNA 共12周 隨后每4周一次隨訪期 26個月 6 76 再活動的危險預(yù)防治療期間 0 46預(yù)防治療結(jié)束后 11 46 HuiCKetal Gut2005 54 1597 1603 HuiCKetal Gut2005 54 1597 603 LAM預(yù)防治療撤藥后的高HBVDNA水平者易發(fā)生再活動延長LAM預(yù)防治療時間看延遲HBV再活動發(fā)生的風(fēng)險 LAM耐藥的化療患者 加用ADV防止HBV再活動 EnomotoMetal JAmGastroenterol2004 99 1619 20 Per z Rold nFetal NEJM2005 352 310 1 CortelezziAetal JClinicVirol2006 35 467 9 FouillardLetal BoneMarrowTrans2008 inpress Yeo 2004 預(yù)防和延期治療相比 258例接受化療的HBsAg 患者 隊列研究 非匹配 延期治療 1997 2000年8月 n 193 ALT和 DNA時開始用拉米夫定治療預(yù)防 2000年9月 2001年11月 n 65 化療前1周 化療后8周應(yīng)用拉米夫定治療每月1次監(jiān)測ALT HBVDNA 預(yù)防與搶先治療相比 30例HBsAg 的非霍奇金淋巴瘤患者 隨機化研究 1 1 拉米夫定預(yù)防 化療前1周 化療后6周 WCC 4拉米夫定搶先治療 HBVDNA pl 1log開始用拉米夫定半個月1次監(jiān)測ALT HBVDNAALT搶先治療組7 15例患者的ALT升高 2例急性肝衰竭 Lau 2004 預(yù)防與搶先治療相比 30例HBsAg 的非霍奇金淋巴瘤患者 隨機化研究 1 1 拉米夫定預(yù)防 化療前1周 化療后6周 WCC 4拉米夫定搶先治療 HBVDNA pl 1log開始用拉米夫定半個月1次監(jiān)測ALT HBVDNAALT搶先治療組7 15例患者的ALT升高 2例急性肝衰竭 Lau 2004 結(jié)論 接受化療 類固醇激素或抗CD20單抗 Rituximab 的慢性HBV攜帶者 有HBV再活動的高度危險HBV再活動的發(fā)病率和死亡率都很高拉米夫定可有效治療HBV再活動 化療期間使用拉米夫定是安全的拉米夫定預(yù)防 化療前0 7天開始 可防止HBV再活動 比搶先治療或延期治療的效果都好 也更合算化療之后應(yīng)當繼續(xù)用拉米夫定治療至少6周 四 接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者我國專家建議 HBsAg陽性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療 約20 50 可發(fā)生不同程度的HBVDNA水平升高 部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等 重者可發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡 核苷 酸 類似物預(yù)防性治療可減少HBV再活動 對于HBsAg攜帶者 無論其HBVDNA水平 在應(yīng)用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療前2 4周均應(yīng)用核苷 酸 類似物預(yù)防治療 如患者基線HBVDNA 5log10拷貝 ml 可考慮于免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療結(jié)束后6個月停用預(yù)防治療 如患者HBVDNA 5log10拷貝 ml 則應(yīng)繼續(xù)治療直至達到一般患者抗病毒治療停藥標準 方可考慮停藥 預(yù)防用藥應(yīng)選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物 如LAM LdT與ETV 五 結(jié)論 腫瘤患者化療前2 4周均必須應(yīng)用核苷 酸 類似物預(yù)防治療 THANKYOU