兒科學(xué)課件：11 遺傳性疾病

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1、遺傳性疾病遺傳性疾病Genetic Disease 概述概述所有妊娠中大約所有妊娠中大約2-3%2-3%是遺傳病，可導(dǎo)致以后的殘疾、是遺傳病，可導(dǎo)致以后的殘疾、智力低下和早期死亡智力低下和早期死亡新生兒出生缺陷約占活產(chǎn)嬰兒的新生兒出生缺陷約占活產(chǎn)嬰兒的1.3%1.3%，其中其中70%-70%-80%80%為遺傳因素所致為遺傳因素所致英國一項調(diào)查顯示英國一項調(diào)查顯示: :人口遺傳病患病率人口遺傳病患病率7979從世界發(fā)展規(guī)律來看，當(dāng)一個國家或地區(qū)的嬰兒死從世界發(fā)展規(guī)律來看，當(dāng)一個國家或地區(qū)的嬰兒死亡率降至亡率降至4040左右時（左右時（20042004年我國農(nóng)村為年我國農(nóng)村為24.6,24.6,

2、城市為城市為10.110.1），出生缺陷和遺傳病就會成為顯著），出生缺陷和遺傳病就會成為顯著問題。問題。 OMIMOMIM統(tǒng)計：已確定的單基因病統(tǒng)計：已確定的單基因病- -41744174種種（截至（截至20142014年年8 8月月2020日日http:/omim.org/statistics/entries http:/omim.org/statistics/entries 遺傳病的定義遺傳病的定義遺傳病：遺傳?。篏enetic diseaseGenetic disease，由遺傳物質(zhì)異，由遺傳物質(zhì)異常改變所致的疾病常改變所致的疾病遺傳?。哼z傳病：Inherited diseaseInhe

3、rited disease，遺傳自上一，遺傳自上一代的遺傳物質(zhì)異常所致疾病代的遺傳物質(zhì)異常所致疾病Genetic disease Genetic disease Inherited disease Inherited disease遺傳的分子基礎(chǔ)遺傳的分子基礎(chǔ)染色體染色體 (46, XY/46, XX)chromosome DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)雙螺旋結(jié)構(gòu) 人類基因組人類基因組human genome30億個堿基對億個堿基對, 組成約組成約3萬個結(jié)構(gòu)基因萬個結(jié)構(gòu)基因線粒體線粒體DNA DNA ( (mitochondrial DNA, mtDNA)mtDNA)線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特征：的結(jié)

4、構(gòu)特征： （1 1）含）含16569bp16569bp的雙鏈閉環(huán)的雙鏈閉環(huán)DNADNA分子分子 （2 2）編碼）編碼1313種蛋白質(zhì)（均是呼吸鏈復(fù)合物的亞單種蛋白質(zhì)（均是呼吸鏈復(fù)合物的亞單 位）、位）、2222種種t RNAt RNA、2 2種種r RNAr RNA mt DNAmt DNA突變率高，約為核突變率高，約為核DNADNA的的1010倍以上倍以上遺傳性疾病分類遺傳性疾病分類1、染色體病、染色體病chromosomal disorder如如:Down syndorme2、單基因病、單基因病 single mutant gene diseases如如:遺傳代謝病遺傳代謝病3、多基因病、

5、多基因病polygenic diseases如如:孤獨癥、孤獨癥、ADHA4、線粒體病、線粒體病mitochondrial diseases 如：如： MELAS、Leigh 病病遺傳性疾病提綱遺傳性疾病提綱一、染色體病一、染色體病 21-21-三體綜合征三體綜合征二、單基因病二、單基因病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃匀?、線粒體病三、線粒體病 MELAS MELAS綜合征綜合征染色體病染色體病 chromosomal disorder定義：由于染色體定義：由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所所 導(dǎo)致的疾病。導(dǎo)致的疾病。染色體病約有染色體病約有120余種余種發(fā)病率發(fā)病率 0

6、.5%1.0% 在早期自發(fā)性流產(chǎn)兒中，在早期自發(fā)性流產(chǎn)兒中，50%由于由于染色體異常所致。染色體異常所致。數(shù)目異常數(shù)目異常 abnormalities of chromosome number 增多增多 如：如：Down Syndrome, 21-三體三體減少減少 如：如：Turner Syndrome, 45, X0 發(fā)生機(jī)制：染色體減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離發(fā)生機(jī)制：染色體減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離 而不能平均分配到而不能平均分配到2個子細(xì)胞內(nèi)。個子細(xì)胞內(nèi)。結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)異常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體、等臂

7、染色體缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體、等臂染色體 如：如： Cri-du-chat Syndrome， 5p- （貓叫綜合征）（貓叫綜合征） 發(fā)生機(jī)制：染色體發(fā)生斷裂發(fā)生機(jī)制：染色體發(fā)生斷裂染色體病的病因染色體病的病因染色體病的分類染色體病的分類常染色體病常染色體病 1 22 號染色體異常號染色體異常21-三體三體Down syndrome5P- Cri-du-chat syndrome 性染色體病性染色體病性染色體異常性染色體異常45, X0Turner syndrome (先天性卵巢發(fā)育不全癥）先天性卵巢發(fā)育不全癥）47, XXYKlinefelter syndrome （先天性睪丸發(fā)

8、育不全癥）（先天性睪丸發(fā)育不全癥）先天性卵巢發(fā)育不全癥先天性卵巢發(fā)育不全癥Turner SyndromeTurner Syndrome 染色體核型：染色體核型：45，X21-三體綜合征三體綜合征 ( Down Syndrome)別名：唐氏綜合征、先天愚型別名：唐氏綜合征、先天愚型常染色體畸變（第常染色體畸變（第21對染色體）對染色體）小兒染色體病中最常見的一種小兒染色體病中最常見的一種人類畸形中最常見的類型人類畸形中最常見的類型60%的患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)，活嬰的患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)，活嬰中的發(fā)生率為中的發(fā)生率為1/600-80021-21-三體綜合征的臨床表現(xiàn)三體綜合征的臨床表現(xiàn) 特

9、殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側(cè)上斜、特殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側(cè)上斜、 塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小頭塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小頭 手寬厚、指短、小指內(nèi)彎手寬厚、指短、小指內(nèi)彎 體格發(fā)育遲緩、智力低下、骨齡落后體格發(fā)育遲緩、智力低下、骨齡落后 皮膚紋理皮膚紋理-通貫掌通貫掌 常伴先天性心臟病、泌尿道畸形等其他畸形常伴先天性心臟病、泌尿道畸形等其他畸形 免疫功能低下，易患各種感染免疫功能低下，易患各種感染 白血病的發(fā)生率較正常小兒高白血病的發(fā)生率較正常小兒高10-3010-30倍倍21-21-三體綜合征的診斷三體綜合征的診斷 -主要依靠染色體核型分析主要依靠染色體核型分析(karyotyp

10、e analysis)(karyotype analysis)21-三體型三體型 占占 95%, 核型為核型為 47 XX/XY， +21 雙親細(xì)胞核型正常雙親細(xì)胞核型正常易位型易位型 占占 3%4%, 46XX/XY, -14, +t (14q；21q) 親代中有親代中有14/21易位染色體攜帶易位染色體攜帶者者嵌合型嵌合型 占占 1%, 患者體內(nèi)有正常和患者體內(nèi)有正常和21-三體兩種細(xì)三體兩種細(xì) 胞系胞系, 核型為核型為46XX/47XX，+21 21-三體綜合征的核型，三體綜合征的核型， 21三體型三體型 21-三體綜合征核型，三體綜合征核型， D/G易位型（易位型（ 14/21易位）易

11、位） 21-三體綜合征核型，三體綜合征核型，G/G易位型（易位型（21/21易位）易位） 21-三體綜合征的治療三體綜合征的治療早期教育與訓(xùn)練早期教育與訓(xùn)練合理營養(yǎng)合理營養(yǎng)合并癥的治療合并癥的治療如：先天性心臟病手術(shù)矯正如：先天性心臟病手術(shù)矯正 甲低甲低-補(bǔ)充甲狀腺素補(bǔ)充甲狀腺素胡一舟胡一舟21-21-三體綜合征三體綜合征發(fā)生染色體病的危險因素發(fā)生染色體病的危險因素母親妊娠時年齡過大母親妊娠時年齡過大放射線輻射放射線輻射病毒感染病毒感染化學(xué)污染化學(xué)污染遺傳因素遺傳因素染色體核型分析的指征染色體核型分析的指征1.畸形死胎畸形死胎2.嬰兒和兒童嬰兒和兒童多種先天畸形多種先天畸形原因不明的智力運動障

12、礙原因不明的智力運動障礙外生殖器發(fā)育異常外生殖器發(fā)育異常體格發(fā)育異常（身材矮小或巨大體格發(fā)育異常（身材矮小或巨大)3.青春期青春期青春期發(fā)育延遲青春期發(fā)育延遲原發(fā)性閉經(jīng)原發(fā)性閉經(jīng)矮小矮小染色體微缺失染色體微缺失/重復(fù)重復(fù) 包括一組疾病：染色體上發(fā)生了微小的缺失或重包括一組疾?。喝旧w上發(fā)生了微小的缺失或重復(fù)，一般小于復(fù)，一般小于5Mb，利用常規(guī)光學(xué)顯微鏡不能發(fā)，利用常規(guī)光學(xué)顯微鏡不能發(fā)現(xiàn)現(xiàn) 又稱緊鄰多基因異常綜合征（又稱緊鄰多基因異常綜合征（contiguous gene contiguous gene syndromesyndrome，CGSCGS）：數(shù)個相鄰的基因同時發(fā)生拷）：數(shù)個相鄰的基

13、因同時發(fā)生拷貝數(shù)的改變（缺失或重復(fù)）貝數(shù)的改變（缺失或重復(fù)） 患兒常見智力低下伴微小畸形患兒常見智力低下伴微小畸形染色體微缺失染色體微缺失/ /重復(fù)的診斷方法重復(fù)的診斷方法FISH (fluorescence in situ hybridization)FISH (fluorescence in situ hybridization)技術(shù)技術(shù)：利用熒光標(biāo)記的利用熒光標(biāo)記的DNADNA探針與染色體進(jìn)行雜交，分析染探針與染色體進(jìn)行雜交，分析染色體的結(jié)構(gòu)色體的結(jié)構(gòu)多重連接依賴的探針擴(kuò)增（多重連接依賴的探針擴(kuò)增（Multiplex ligation-Multiplex ligation-depende

14、nt probe amplificationdependent probe amplification，MLPAMLPA）法）法：在一：在一個單反應(yīng)體系中完成多個核苷酸片段的擴(kuò)增反應(yīng)并進(jìn)個單反應(yīng)體系中完成多個核苷酸片段的擴(kuò)增反應(yīng)并進(jìn)行熒光半定量分析，操作簡單，耗時短、成本低。雖行熒光半定量分析，操作簡單，耗時短、成本低。雖不能用于確診亞端粒重組（仍需不能用于確診亞端粒重組（仍需FISHFISH驗證），但仍然驗證），但仍然是經(jīng)濟(jì)快速的篩查方法是經(jīng)濟(jì)快速的篩查方法微陣列比較基因組雜交（微陣列比較基因組雜交（array-based comparative array-based comparativ

15、e genomic hybridizationgenomic hybridization，array-CGHarray-CGH）：在同一反應(yīng)：在同一反應(yīng)體系可同時檢測所有染色體片段的拷貝數(shù)改變，分辨體系可同時檢測所有染色體片段的拷貝數(shù)改變，分辨率可小于率可小于1Mb1Mb，可同時發(fā)現(xiàn)亞端粒及中間重組，其缺，可同時發(fā)現(xiàn)亞端粒及中間重組，其缺點為價格昂貴、陽性結(jié)果仍需其它方法驗證點為價格昂貴、陽性結(jié)果仍需其它方法驗證26遺傳性疾病提綱遺傳性疾病提綱一、染色體病一、染色體病 21-21-三體綜合征三體綜合征二、單基因病二、單基因病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃匀?、線粒體病三、線粒體

16、病 原因原因:染色體染色體 上單一基因或兩個等位基因上單一基因或兩個等位基因 突變突變 種類種類:現(xiàn)已確定的單基因病有現(xiàn)已確定的單基因病有4000余種余種如如: 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?線粒體病線粒體病單基因病單基因病single mutant gene diseases單基因病的遺傳方式單基因病的遺傳方式孟德爾遺傳孟德爾遺傳mendelian inheritance 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 autosomal recessive inheritance 如如: 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥, 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳 autosom

17、al dominant inheritance 如如: 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 X-連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 X-linked recessive inheritance 如如: Duchenne肌營養(yǎng)不良肌營養(yǎng)不良 X-連鎖顯性遺傳連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance 如如: 低血磷性抗維生素低血磷性抗維生素D佝僂病佝僂病 Y-連鎖遺傳連鎖遺傳 Y-linked inheritance 如如: 無精子因子無精子因子非孟德爾遺傳非孟德爾遺傳 線粒體病線粒體病 mitochondrial diseases 如如: 線粒體腦肌病線粒體腦肌病 (ME

18、LAS)苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 (phenylketonuria, PKU)(phenylketonuria, PKU) 本病是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷本病是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所導(dǎo)致的較為常見的常染色體隱性遺傳所導(dǎo)致的較為常見的常染色體隱性遺傳病病 PKUPKU是遺傳代謝病和新生兒篩查領(lǐng)域最成是遺傳代謝病和新生兒篩查領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種功、最經(jīng)典的病種 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 46% 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸Phenylalanine 四氫生物蝶呤（四氫生物蝶呤（BH4） tyroxine苯丙酮酸苯丙酮酸 多巴多巴 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯 乙 酸

19、苯 乙 酸 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 腎上腺素腎上腺素 苯丙氨酸的生化代謝途徑苯丙氨酸的生化代謝途徑遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因 1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏(1) 苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（PKU）：經(jīng)典型）：經(jīng)典型PKU，占，占95%以上以上(2) 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 2. 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥：異型缺乏癥：異型PKU，占，占1%5% 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 *四氫蝶呤合成酶四氫蝶呤合成酶 墨蝶呤還原酶墨蝶呤還原酶 四氫蝶呤還原酶四氫蝶呤還原酶 *二氫蝶啶還原酶二氫蝶啶還原酶 蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶甲

20、醇胺脫水酶PKU的遺傳特點的遺傳特點 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 父母為表型正常的雜合子父母為表型正常的雜合子(我國人群雜合子的我國人群雜合子的比例為比例為1/601/30)，患兒為純合子，患兒為純合子 男女發(fā)病率大致相同男女發(fā)病率大致相同 苯丙氨酸羥化酶基因位于染色體苯丙氨酸羥化酶基因位于染色體12q22-24，由，由13個外顯子組成個外顯子組成, 全長約全長約90kb 世界范圍已報告了世界范圍已報告了400余種該基因突變余種該基因突變愛爾蘭愛爾蘭1/4404德國德國 1/6971美國美國1/10059日本日本1/73000我國我國1/16500PKU發(fā)病率發(fā)病率PKU的臨床表現(xiàn)的臨床

21、表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)損害 智力損害（進(jìn)行性）：生后智力損害（進(jìn)行性）：生后3-6月出現(xiàn)，如不治療將造成月出現(xiàn)，如不治療將造成中度至極重度智力低下（中度至極重度智力低下（mental retardation) 近半數(shù)合并癲癇近半數(shù)合并癲癇(epilepsy)，其中嬰兒痙攣癥占，其中嬰兒痙攣癥占1/3 精神行為異常精神行為異常: 煩躁、易激惹、多動等煩躁、易激惹、多動等 黑色素缺乏黑色素缺乏: 皮膚白皙、頭發(fā)黃、虹膜色澤變淺皮膚白皙、頭發(fā)黃、虹膜色澤變淺 (fair skin, blond hair) 常有鼠尿味常有鼠尿味 (mousy odor) : 尿和汗液中苯乙酸增多尿和汗液中苯乙酸增

22、多 易合并濕疹、嘔吐、腹瀉易合并濕疹、嘔吐、腹瀉 PKU , 11月月 PKU , 1歲歲PKU的診斷的診斷1. 臨床表現(xiàn)與體征臨床表現(xiàn)與體征 Mental retardation epilepsy Fair skin, blond hair Mousy odor值得注意的是患兒在新生兒期和嬰兒早值得注意的是患兒在新生兒期和嬰兒早期臨床表現(xiàn)不典型期臨床表現(xiàn)不典型2、實驗室檢查、實驗室檢查 血苯丙氨酸測定血苯丙氨酸測定, 多在多在20 mg/dl以上以上 (正常正常2mg/dl) 部分患兒：尿三氯化鐵試驗部分患兒：尿三氯化鐵試驗陽性陽性 2, 4-二二 硝基苯肼試驗陽性硝基苯肼試驗陽性 血漿和尿

23、液氨基酸、有機(jī)酸分析血漿和尿液氨基酸、有機(jī)酸分析 基因診斷基因診斷 輔助檢查輔助檢查: 智測、智測、EEG、頭顱、頭顱CT、MRIPKU的鑒別診斷的鑒別診斷Differential diagnosis for PKU1. 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 （ hyperphenyalaninemia） 血血苯丙氨酸濃度苯丙氨酸濃度420mg/dl 苯丙氨酸負(fù)荷試驗苯丙氨酸負(fù)荷試驗 phenylalanine loading test2. 異型異型PKU （BH4 deficiency） 尿蝶呤譜分析尿蝶呤譜分析 urinary pterine analysis BH4負(fù)荷試驗負(fù)荷試驗 BH4 lo

24、ading test 酶學(xué)分析酶學(xué)分析enzyme study 基因診斷基因診斷gene diagnosis 遺傳性高苯丙氨酸血癥的分類遺傳性高苯丙氨酸血癥的分類 分分 型型 原原 因因 癥癥 狀狀 治治 療療 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下智力低下 飲食控制飲食控制（經(jīng)典型（經(jīng)典型PKU) 驚厥驚厥 黑色素缺乏黑色素缺乏 BH4缺乏缺乏 癥癥 四氫喋呤合成酶四氫喋呤合成酶 肌張力異常肌張力異常 BH4（異型（異型PKU） 二氫喋啶還原酶二氫喋啶還原酶 驚厥、智力低下驚厥、智力低下 L-多巴多巴 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 黑色素缺乏黑色素缺

25、乏 5-羥色氨酸羥色氨酸 5歲歲BH4 缺乏癥缺乏癥智力低下智力低下癲癇癲癇痙攣性癱瘓痙攣性癱瘓PKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食Institute a diet low in phenylalanine1.限制天然蛋白質(zhì)攝入，控制苯丙氨酸攝限制天然蛋白質(zhì)攝入，控制苯丙氨酸攝 入量入量 限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、 奶類、谷物、豆類奶類、谷物、豆類PKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食2. 補(bǔ)充特殊蛋白質(zhì)補(bǔ)充特殊蛋白質(zhì) (1.5 - 3.0 g/kg.d)低或無苯丙氨酸奶粉低或無苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸

26、粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉PKU的治療的治療低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食3. 補(bǔ)充機(jī)體所需的苯丙氨酸，保證熱量、補(bǔ)充機(jī)體所需的苯丙氨酸，保證熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素維生素、礦物質(zhì)、微量元素 - 天然低蛋白食品天然低蛋白食品如：如：母乳（苯丙氨酸含量相當(dāng)于牛奶的母乳（苯丙氨酸含量相當(dāng)于牛奶的1/3）蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果- 人工低蛋白食品人工低蛋白食品淀粉面、低蛋白點心淀粉面、低蛋白點心PKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食4. 定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，有定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，有計劃的調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制

27、計劃的調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)范圍（在適當(dāng)范圍（2-6 mg/dl）各年齡階段蛋白質(zhì)、苯丙氨酸需要量及個各年齡階段蛋白質(zhì)、苯丙氨酸需要量及個體耐受量不同體耐受量不同5. PKU治療時間：至少到治療時間：至少到6歲，最好終生治療歲，最好終生治療 PKU的預(yù)后的預(yù)后取決于治療早晚和飲食控制取決于治療早晚和飲食控制 - 生后三個月內(nèi)開始治療者，智商平均可達(dá)生后三個月內(nèi)開始治療者，智商平均可達(dá)100- 1歲以內(nèi)治療者，智商多在歲以內(nèi)治療者，智商多在60 以上以上 - 1歲后治療者，智商多在歲后治療者，智商多在60 以下以下 早期發(fā)現(xiàn)是挽救患兒的關(guān)鍵，新生兒篩查早期發(fā)現(xiàn)是挽救患兒的關(guān)鍵，新生

28、兒篩查是最根本的措施。已有是最根本的措施。已有30余個國家將此病列為余個國家將此病列為法定篩查疾病。法定篩查疾病。PKU的新生兒篩查的新生兒篩查生后生后72小時，充分哺乳后小時，充分哺乳后 足跟血（足跟血（100微升）微升） Guthrie 法法干燥濾紙血片干燥濾紙血片枯草桿菌增殖抑制試驗枯草桿菌增殖抑制試驗 我國篩查覆蓋率我國篩查覆蓋率10% 北京、上海、廣州篩查覆蓋率北京、上海、廣州篩查覆蓋率95%肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃訦epatolenticular Degeneration (Wilson disease )-遺傳性銅蓄積性疾病遺傳性銅蓄積性疾病肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳與生化特點肝豆?fàn)詈俗?/p>

29、性的遺傳與生化特點 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病 人群致病基因攜帶率為人群致病基因攜帶率為1/90, 發(fā)病率為發(fā)病率為1/5萬萬 病因為病因為P型銅轉(zhuǎn)運型銅轉(zhuǎn)運ATP酶缺乏酶缺乏 致病基因致病基因 (ATP7B) 定位于染色體定位于染色體13q14.3, 基因全長基因全長80kb, 已發(fā)現(xiàn)至少已發(fā)現(xiàn)至少200種突變種突變 該基因的缺陷可導(dǎo)致銅經(jīng)膽汁排泄障礙及銅與脫輔該基因的缺陷可導(dǎo)致銅經(jīng)膽汁排泄障礙及銅與脫輔基銅藍(lán)蛋白的結(jié)合障礙基銅藍(lán)蛋白的結(jié)合障礙 病人體內(nèi)銅蓄積，血清銅藍(lán)蛋白病人體內(nèi)銅蓄積，血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)降低降低肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病經(jīng)過肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病經(jīng)過

30、 起病隱匿，個體差異大起病隱匿，個體差異大 發(fā)病年齡發(fā)病年齡360歲，兒童期和青年期發(fā)病者占多數(shù)歲，兒童期和青年期發(fā)病者占多數(shù) 發(fā)病及病程經(jīng)過與銅（發(fā)病及病程經(jīng)過與銅（copper)在體內(nèi)蓄積過程有關(guān)在體內(nèi)蓄積過程有關(guān)無癥狀期無癥狀期嬰幼兒時期嬰幼兒時期肝損害期肝損害期學(xué)齡前成人學(xué)齡前成人肝外癥狀期肝外癥狀期肝外臟器損害癥狀肝外臟器損害癥狀 神經(jīng)、血液、角膜、神經(jīng)、血液、角膜、 腎臟、骨骼、內(nèi)分泌等腎臟、骨骼、內(nèi)分泌等 肝豆?fàn)詈俗冃缘牟±砀淖兏味範(fàn)詈俗冃缘牟±砀淖?肝臟肝臟早期肝細(xì)胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞早期肝細(xì)胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞死，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)肝臟纖維化和肝硬化，與慢

31、死，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)肝臟纖維化和肝硬化，與慢性活動性肝炎相似。性活動性肝炎相似。 腦腦 主要病變在基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀主要病變在基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀核），可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡核），可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡下見神經(jīng)元減少、軸索變性、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。下見神經(jīng)元減少、軸索變性、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)1. 肝損害：肝損害：subacute or chornic heptitis, heptomegaly, cirrhosis2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)損害 錐體外系癥狀：錐體外系癥狀：dysarthria, dyston

32、ia， intention tremor 智力倒退、行為異常智力倒退、行為異常 驚厥驚厥 seizure肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)3. 溶血性貧血溶血性貧血: hemolysis4. 腎損害：腎損害：hematuria, protinuria5. 骨關(guān)節(jié)損害骨關(guān)節(jié)損害: 骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛6. 角膜色素環(huán)角膜色素環(huán)（Kayser-Fleisher 環(huán)環(huán) ）7. 其他其他: 內(nèi)分泌功能失調(diào)，女孩可有月經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，女孩可有月經(jīng) 延遲或月經(jīng)失調(diào)延遲或月經(jīng)失調(diào)肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃灶^顱頭顱MRI改變改變肝豆?fàn)詈俗冃缘膶嶒炇覚z查肝豆?fàn)詈俗冃缘膶嶒炇覚z查1.

33、1. 血清銅藍(lán)蛋白降低血清銅藍(lán)蛋白降低 95%95%的患者降低，的患者降低，20%20%的雜合子也降低的雜合子也降低2. 242. 24小時尿銅增高小時尿銅增高 正常人正常人50100100g g/24h/24h3. 3. 肝組織銅含量增加肝組織銅含量增加 正常肝銅含量正常肝銅含量20-4520-45g/g/克干重克干重 患者多患者多250 250 g/g/克干重克干重, ,部分部分雜合子也增高雜合子也增高4. 4. 基因診斷基因診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷 臨床出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應(yīng)考慮本病的可能臨床出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應(yīng)考慮本病的可能Clinical suspicion1、原因不明的急性或

34、慢性肝病、原因不明的急性或慢性肝病2、錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3、Coombs試驗陰性的急性血管內(nèi)溶血試驗陰性的急性血管內(nèi)溶血4、原因不明的血尿、原因不明的血尿5、原因不明的骨關(guān)節(jié)疼痛、原因不明的骨關(guān)節(jié)疼痛肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷符合以下符合以下4項中的任何項中的任何2項可確診：項可確診：1、角膜、角膜K-F環(huán)陽性；環(huán)陽性；2、血清銅藍(lán)蛋白降低；、血清銅藍(lán)蛋白降低；3、 24小時尿銅小時尿銅 100100g g；4 4、 肝組織銅含量肝組織銅含量250 g/250 g/克干重?？烁芍?。肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煾味範(fàn)詈俗冃缘闹委?、低銅飲食、低銅飲食減少銅攝入

35、減少銅攝入 限制高銅食品，如動物內(nèi)臟、水生貝殼類、堅限制高銅食品，如動物內(nèi)臟、水生貝殼類、堅果、巧克力、豆類、蘑菇等果、巧克力、豆類、蘑菇等2、銅螯合劑、銅螯合劑促進(jìn)銅排泄促進(jìn)銅排泄 青霉胺（青霉胺（penicillamine)，合用維生素，合用維生素B6 曲恩?。ㄇ魍。╰rientine) 3、鋅鹽、鋅鹽減少銅吸收減少銅吸收 葡萄糖酸鋅、硫酸鋅葡萄糖酸鋅、硫酸鋅4、對癥治療、對癥治療 左旋多巴、安坦左旋多巴、安坦5、肝移植、肝移植肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)后肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)后 未經(jīng)治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡未經(jīng)治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡 青霉胺等銅青霉胺等銅螯合劑的治療能阻止病情進(jìn)展，螯

36、合劑的治療能阻止病情進(jìn)展，早期治療可避免嚴(yán)重后遺癥早期治療可避免嚴(yán)重后遺癥 癥狀前早期診斷和治療可預(yù)防病損的發(fā)生癥狀前早期診斷和治療可預(yù)防病損的發(fā)生 早期診斷和治療可使患者獲得與正常人早期診斷和治療可使患者獲得與正常人相似的生活質(zhì)量和壽命相似的生活質(zhì)量和壽命肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳咨詢肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳咨詢 對本病患者的同胞兄弟姐妹應(yīng)進(jìn)行系對本病患者的同胞兄弟姐妹應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)檢查，以確定或最終除外本病統(tǒng)檢查，以確定或最終除外本病遺傳代謝病的種類遺傳代謝病的種類氨基酸氨基酸苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥碳水化合物碳水化合物 糖原累積癥糖原累積癥有機(jī)酸有機(jī)酸 甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥尿素尿素先天性高氨血癥先天性

37、高氨血癥蛋白蛋白家族性高脂蛋白血癥家族性高脂蛋白血癥脂質(zhì)脂質(zhì)尼曼尼曼- -匹克病匹克病金屬金屬肝豆?fàn)詈俗冃?，肝豆?fàn)詈俗冃?，MenkesMenkes病病嘌呤嘌呤Lesch-NyhanLesch-Nyhan綜合征綜合征色素色素卟啉病卟啉病激素激素先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥遺傳性疾病提綱遺傳性疾病提綱一、染色體病一、染色體病 21-21-三體綜合征三體綜合征二、單基因病二、單基因病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃匀?、線粒體病三、線粒體病 MELASMELAS綜合征綜合征線粒體病線粒體?。∕itochondrial Diseases)線粒體?。河捎诰€粒體功能異常所導(dǎo)致

38、的一組疾病線粒體病：由于線粒體功能異常所導(dǎo)致的一組疾病既可以由線粒體既可以由線粒體DNA(mtDNA)DNA(mtDNA)也可以由核也可以由核DNA(nDNADNA(nDNA）缺陷所致缺陷所致具有表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性具有表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性2022-6-26線粒體病的分類線粒體病的分類呼吸鏈功能障礙（呼吸鏈功能障礙（Diseases of the Diseases of the mitochondrial respiratory chainmitochondrial respiratory chain）線粒體蛋白轉(zhuǎn)入障礙（線粒體蛋白轉(zhuǎn)入障礙（Diseases caused Diseases

39、 caused by impaired mitochondrial protein by impaired mitochondrial protein importimport）線粒體動力學(xué)異常疾病（線粒體動力學(xué)異常疾?。―iseases Diseases caused by aberrant mitochondrial caused by aberrant mitochondrial dynamicsdynamics）2022-6-26呼吸鏈功能障礙呼吸鏈功能障礙 呼吸鏈功能障礙呼吸鏈功能障礙線粒體線粒體DNADNA突變（突變（Mutations in mtDNAMutations in m

40、tDNA）* *核核DNADNA突變（突變（Mutations in nDNAMutations in nDNA） 編碼呼吸鏈亞單位基因突變編碼呼吸鏈亞單位基因突變 編碼輔助蛋白的基因突變編碼輔助蛋白的基因突變 基因組間通訊障礙基因組間通訊障礙 影響線粒體呼吸鏈脂質(zhì)環(huán)境的突變影響線粒體呼吸鏈脂質(zhì)環(huán)境的突變2022-6-26呼吸鏈構(gòu)成和功能呼吸鏈構(gòu)成和功能2022-6-26 線粒體線粒體DNADNA2022-6-26線粒體是唯一的含有線粒體是唯一的含有能自我復(fù)制的、多拷貝能自我復(fù)制的、多拷貝環(huán)狀雙鏈環(huán)狀雙鏈DNADNA的細(xì)胞器的細(xì)胞器線粒體線粒體DNADNA（mtDNAmtDNA）長長16569

41、bp16569bp，含，含3737個基個基因（因（2 2個個rRNArRNA基因基因, 22, 22個個tRNAtRNA基因基因, 13, 13個結(jié)構(gòu)個結(jié)構(gòu)基因編碼呼吸鏈酶亞單基因編碼呼吸鏈酶亞單位）位）線粒體線粒體DNADNA突變的遺傳特點突變的遺傳特點母系遺傳（母系遺傳（maternal inheritancematernal inheritance）異質(zhì)性異質(zhì)性( heteroplasmy( heteroplasmy）閾值效應(yīng)（閾值效應(yīng)（threshold effectthreshold effect）2022-6-26線粒體線粒體DNADNA突變的遺傳特點突變的遺傳特點母系遺傳（母系遺

42、傳（Maternal inheritanceMaternal inheritance）受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全部來自卵子，受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全部來自卵子，精子的線粒精子的線粒體基因被降解，因此體基因被降解，因此子代的子代的mtDNAmtDNA均來自母方均來自母方線粒體線粒體DNADNA的的疾病均由母親傳給子代，不論男疾病均由母親傳給子代，不論男女女均可受累；均可受累；不會由父親傳給子代不會由父親傳給子代與與X X連鎖遺傳不同的是母系遺傳時兩性均等受連鎖遺傳不同的是母系遺傳時兩性均等受累累2022-6-26線粒體線粒體DNA突變的遺傳特點突變的遺傳特點異質(zhì)性異質(zhì)性( heteroplasmy( hete

43、roplasmy）人體每個細(xì)胞都有數(shù)千個人體每個細(xì)胞都有數(shù)千個mtDNAmtDNA拷貝拷貝 。細(xì)胞分裂時細(xì)胞分裂時mtDNAmtDNA是是隨機(jī)分配給子代細(xì)胞。在正常組織細(xì)胞，所有隨機(jī)分配給子代細(xì)胞。在正常組織細(xì)胞，所有mtDNAmtDNA分子是分子是一樣的，此為同質(zhì)性一樣的，此為同質(zhì)性(homoplasmy)(homoplasmy)；致病性突變通常僅累；致病性突變通常僅累及部分而非全部及部分而非全部mtDNAmtDNA，即野生型和突變型即野生型和突變型mtDNAmtDNA可存在于可存在于同一細(xì)胞中，同一細(xì)胞中，此為異質(zhì)性此為異質(zhì)性(heteroplasmy)(heteroplasmy)閾值效應(yīng)

44、（閾值效應(yīng)（threshold effectthreshold effect）即即mtDNAmtDNA突變的表型依賴于突變的表型依賴于細(xì)胞、組織、機(jī)體中細(xì)胞、組織、機(jī)體中突變型與野突變型與野生型生型mtDNAmtDNA基因組的相對比例，當(dāng)突變型基因組的相對比例，當(dāng)突變型mtDNAmtDNA基因組達(dá)到基因組達(dá)到一定比例時，才有一定比例時，才有細(xì)胞、組織甚至機(jī)體細(xì)胞、組織甚至機(jī)體功能受損的表型出功能受損的表型出現(xiàn)。現(xiàn)。2022-6-26線粒體病的發(fā)病機(jī)制線粒體病的發(fā)病機(jī)制基因突變造成線粒體氧化磷酸化酶的功能缺陷，基因突變造成線粒體氧化磷酸化酶的功能缺陷，導(dǎo)致線粒體功能障礙，降低了氧攝取、呼吸鏈的導(dǎo)

45、致線粒體功能障礙，降低了氧攝取、呼吸鏈的電子流以及電子流以及ATPATP合成，出現(xiàn)無氧代謝增加、氧自合成，出現(xiàn)無氧代謝增加、氧自由基產(chǎn)生過多和細(xì)胞凋亡由基產(chǎn)生過多和細(xì)胞凋亡導(dǎo)致線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體基因的突變導(dǎo)致線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體基因的突變和核基因的突變和核基因的突變mtDNAmtDNA突變所致的線粒體病不超過突變所致的線粒體病不超過10-15%10-15%，故大，故大部分患者為核基因缺陷所致部分患者為核基因缺陷所致2022-6-26常見線粒常見線粒體突變相體突變相關(guān)綜合征關(guān)綜合征2022-6-26MELAS 綜合征綜合征 MELAS(Mitochondrial encepha

46、lomyopathy with MELAS(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)lactic acidosis and stroke-like episodes)綜合綜合征，又稱征，又稱線粒體腦病乳酸酸中毒卒中樣發(fā)作綜線粒體腦病乳酸酸中毒卒中樣發(fā)作綜合征合征 mtDNA :3243 A mtDNA :3243 AG G 突變突變最常見，約占最常見，約占80%80%2022-6-26MELAS 綜合征綜合征臨床特點臨床特點反復(fù)卒中樣發(fā)作（有反復(fù)卒中樣發(fā)作（有CTCT或或MRIM

47、RI證實的腦局灶異常）證實的腦局灶異常）至少以下兩條：至少以下兩條：智力發(fā)育落后智力發(fā)育落后、驚厥、驚厥、反復(fù)反復(fù)頭痛頭痛以及以及嘔吐嘔吐多在多在1515歲前起病歲前起病生后數(shù)年內(nèi)僅表現(xiàn)為運動和認(rèn)知功能發(fā)育輕度遲緩生后數(shù)年內(nèi)僅表現(xiàn)為運動和認(rèn)知功能發(fā)育輕度遲緩以以后逐漸發(fā)現(xiàn)身材矮小后逐漸發(fā)現(xiàn)身材矮小、消瘦、消瘦、癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作、智力低下進(jìn)智力低下進(jìn)行性加重行性加重，部分病人有多毛，部分病人有多毛反復(fù)出現(xiàn)頭痛、嘔吐、反復(fù)出現(xiàn)頭痛、嘔吐、急性偏癱（可兩側(cè)交替發(fā)生），急性偏癱（可兩側(cè)交替發(fā)生），部分病人有偏盲及皮質(zhì)盲部分病人有偏盲及皮質(zhì)盲隨卒中隨卒中樣樣發(fā)作的次數(shù)增加，發(fā)作的次數(shù)增加，智力低下智力低

48、下進(jìn)行性加重進(jìn)行性加重疲勞、感染、發(fā)熱或情緒應(yīng)激可加重癥狀疲勞、感染、發(fā)熱或情緒應(yīng)激可加重癥狀2022-6-26MELAS 實驗室檢查實驗室檢查急性發(fā)作期血、急性發(fā)作期血、腦脊液腦脊液乳酸增乳酸增高高CTCT或或MRIMRI可見廣泛的卒中樣病變，其特征是腦內(nèi)病變所可見廣泛的卒中樣病變，其特征是腦內(nèi)病變所在部位與血管供血區(qū)不符合，可出現(xiàn)在大腦灰、白質(zhì)以在部位與血管供血區(qū)不符合，可出現(xiàn)在大腦灰、白質(zhì)以及腦干，一定時間后可消散，多遺留輕度萎縮，以后可及腦干，一定時間后可消散，多遺留輕度萎縮，以后可在其他部位再次出現(xiàn)類似病變在其他部位再次出現(xiàn)類似病變腦血管相關(guān)檢查（如腦血管相關(guān)檢查（如MRAMRA）并

49、未發(fā)現(xiàn)血管狹窄或閉塞。）并未發(fā)現(xiàn)血管狹窄或閉塞。mtDNA 3243 AmtDNA 3243 AG G突變最常見，其他位點突變也有報道突變最常見，其他位點突變也有報道。由于血白細(xì)胞中的突變基因組比肌肉中低，因此肌肉。由于血白細(xì)胞中的突變基因組比肌肉中低，因此肌肉mtDNAmtDNA分析更容易檢出突變分析更容易檢出突變2022-6-261例例MELAS綜合征患兒頭顱綜合征患兒頭顱MRI改變：改變：Flair相顯示左側(cè)相顯示左側(cè)顳、頂、枕葉高信號顳、頂、枕葉高信號肌肉活檢：破碎樣紅纖維肌肉活檢：破碎樣紅纖維(RRF)(RRF)MELAS MELAS 診斷診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)4040歲以前發(fā)作的卒中

50、歲以前發(fā)作的卒中以驚厥和或癡呆為特征的腦病以驚厥和或癡呆為特征的腦病，早期發(fā)育早期發(fā)育正常、反復(fù)頭痛發(fā)作或反復(fù)嘔吐更支持診斷正常、反復(fù)頭痛發(fā)作或反復(fù)嘔吐更支持診斷乳酸酸中毒和或骨骼肌破碎樣紅纖維乳酸酸中毒和或骨骼肌破碎樣紅纖維頭顱影像學(xué)：頭顱影像學(xué)：與血管供血區(qū)不符與血管供血區(qū)不符的卒中樣改的卒中樣改變，變，同期同期做做腦血管相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)血管狹窄腦血管相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)血管狹窄或閉塞或閉塞線粒體線粒體DNADNA發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 3243 A 3243 AG G突變突變（占（占80%80%）可）可確診確診2022-6-26MELASMELAS的治療的治療 線粒體?。òň€粒體病（包括MELAS)MELA

51、S)目前尚無特效治療方法目前尚無特效治療方法 輔酶輔酶Q10Q10、肉堿、維生素、肉堿、維生素C C、維生素、維生素K3K3對改善線對改善線粒體功能有一定幫助粒體功能有一定幫助 維生素維生素B1B1、B2B2對于復(fù)合物對于復(fù)合物I I缺陷所致的線粒體缺陷所致的線粒體功能障礙有幫助功能障礙有幫助MELASMELAS的預(yù)后的預(yù)后預(yù)后不良，多發(fā)展為四肢癱、視聽預(yù)后不良，多發(fā)展為四肢癱、視聽功能功能下降及智力倒退，常在發(fā)病數(shù)年內(nèi)死亡下降及智力倒退，常在發(fā)病數(shù)年內(nèi)死亡確定診斷對于開展遺傳咨詢非常重要，確定診斷對于開展遺傳咨詢非常重要，但產(chǎn)前診斷還較為困難但產(chǎn)前診斷還較為困難2022-6-26遺傳性疾病小結(jié)遺傳性疾病小結(jié)一、染色體病一、染色體病 21-21-三體綜合征三體綜合征二、單基因病二、單基因病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃匀⒕€粒體病三、線粒體病 MELAS MELAS綜合征綜合征北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科張月華北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科張月華