抗磷脂抗體綜合征.ppt

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1、抗磷脂抗體綜合征,楊程德 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院,已完成的研究,抗磷脂綜合征(APS ): 反復(fù)動(dòng)脈、靜脈血栓 習(xí)慣性流產(chǎn) 血小板減少 抗磷脂抗體 (aPL) a. 抗心磷脂抗體 (aCL) b. 狼瘡抗凝物 (LAC),歷史回顧,Hughes等（1983）報(bào)道BFP-STS、LA與APS 臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了ELISA方法檢測(cè)aPL,1955年發(fā)現(xiàn) 狼瘡抗凝物（LA),1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗(yàn) 假陽(yáng)性（BFP-STS）,1987年正式命名APS,1906年發(fā)現(xiàn)心磷脂,1990年發(fā)現(xiàn)2-GP,目前發(fā)現(xiàn)多種與磷脂 結(jié)合的血漿蛋白,帶負(fù)電、兩性、中性等 多種磷脂,1986年一度被稱(chēng)為

2、抗心磷脂抗體綜合征,抗磷脂抗體概念的演變,1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性 1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA) 心磷脂 (1983 Harris ) 1990年B2糖蛋白-1 凝血酶原 / 凝血酶 蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin 其他血漿凝血因子,可能的發(fā)病機(jī)制,aPL對(duì)EC的影響 aPL促進(jìn)凝血,臨床表現(xiàn),APS的血栓臨床表現(xiàn) 累及血管 臨床表現(xiàn) 靜脈 肢體 深靜脈血栓;血栓性靜脈炎 腦 中樞靜脈竇血栓 肝臟 大靜脈 Budd-Chaiaris綜合證 小靜脈 肝腫大;酶升高 腎臟 腎靜脈血栓 腎上腺 中央靜脈血栓;出血;梗死 Addisons病;腎上腺機(jī)能減退 肺 肺血

3、管栓塞;毛細(xì)血管炎;肺出血;肺高壓 大靜脈 上/下腔靜脈綜合征 皮膚 網(wǎng)狀青紫;皮下結(jié)節(jié) 眼 視網(wǎng)膜靜脈血栓,動(dòng)脈 肢體 缺血;壞疽 腦 大血管 中風(fēng);短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddons 綜合征 小血管 急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆 心臟 大血管 心肌梗塞;靜脈搭橋術(shù)后再梗塞 小血管 急性 循環(huán)衰竭;心臟停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心動(dòng)過(guò)緩 腎臟 大血管 腎動(dòng)脈血栓;腎梗塞 小血管 腎血栓性微血管病 肝臟 肝梗塞 主動(dòng)脈 主動(dòng)脈弓 主動(dòng)脈弓綜合征 腹主動(dòng)脈 跛行 皮膚 指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類(lèi)血管炎樣斑 眼 視網(wǎng)膜動(dòng)脈和小動(dòng)脈血栓,14,14,研究?jī)?nèi)容,C4d的腎臟沉積與狼瘡性腎炎

4、腎小球微血栓,研究結(jié)果,免疫組化結(jié)果判定：在光鏡下觀(guān)察陽(yáng)性部位顯示棕褐色。,圖2 補(bǔ)體片段C4d腎小球沉積的光鏡下表現(xiàn) 400,A：腎小球無(wú)C4d沉積；B：輕度到中度腎小球C4d沉積；C：重度腎小球C4d沉積,15,研究?jī)?nèi)容,LN患者腎小球C4d沉積與血清IgG型抗2GPI抗體,15,Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010,實(shí)驗(yàn)室診斷,aCL LA Anti-b2GP1 Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .,APS的分類(lèi),原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（PAPS) 繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS) 惡性抗磷脂綜合征（

5、）,原發(fā)性APS的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) （Asherson,1988年）,臨床 靜脈血栓 動(dòng)脈血栓 習(xí)慣性流產(chǎn) 血小板減少 實(shí)驗(yàn)室 IgG-aCL（中、高水平） IgM-aCL (中、高水平） 狼瘡抗凝物(LA)陽(yáng)性 確診條件 1、病程中至少有一個(gè)臨床表現(xiàn)及一個(gè)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性指標(biāo) 2、aPL2次陽(yáng)性，時(shí)間間隔3月 3、隨訪(fǎng)5年以上，排除繼發(fā)于SLE或其他自身免疫病,APS的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) （1999年Sapporo-international Walson et al）,臨床標(biāo)準(zhǔn) 血管栓塞 1) 任何組織或器官的動(dòng)、靜脈和小血管血栓1次 2）由影像/多普勒/組織病理證實(shí)的血栓形成（淺表V血栓除外） 3）組織病理證實(shí)

6、-血栓形成的血管無(wú)明顯的炎癥改變 異常妊娠 1) 1次無(wú)法解釋的形態(tài)學(xué)正常（B超/胎兒直接檢驗(yàn)）的胎兒在妊娠10周以后死亡， 2）34周由于嚴(yán)重的先兆子癇/胎盤(pán)功能不全而發(fā)生1次的早產(chǎn)（胎兒形態(tài)正常） 3） 3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因 實(shí)驗(yàn)室檢查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平） 2次，時(shí)間間隔6周；Beta2-GP1依賴(lài)的aCL陽(yáng)性 2） LA 陽(yáng)性 狼瘡抗凝物(LA)陽(yáng)性2次，時(shí)間間隔6周 確診條件 1、病程中至少有一個(gè)臨床表現(xiàn)及一個(gè)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性指標(biāo),問(wèn)題,老年人群常有血栓和aCL陽(yáng)性-診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性較差 APS的患

7、者可能存在其他遺傳和獲得性的引起血栓的因素 僅有anti-b2GP1抗體陽(yáng)性而aCL陰性的患者如何診斷? Yang etal. Rheumatology Int 1998.,APS的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（Sapporo修正標(biāo)準(zhǔn)） （2006年Sydney-11th international APS）,臨床標(biāo)準(zhǔn) 血管栓塞 任何組織或器官的動(dòng)、靜脈和小血管血栓1次；由影像/多普勒/組織病理證實(shí)的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實(shí)-血栓形成的血管無(wú)明顯的炎癥改變 異常妊娠 a) 1次無(wú)法解釋的形態(tài)學(xué)正常（B超/胎兒直接檢驗(yàn)）的胎兒在妊娠10周以后死亡， b）34周由于嚴(yán)重的先兆子癇/胎盤(pán)功能不全而發(fā)生1

8、次的早產(chǎn)（胎兒 相態(tài)正常） c） 3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因 實(shí)驗(yàn)室檢查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平40GP/MP） 2次，時(shí)間間隔6周； 2） LA 陽(yáng)性 狼瘡抗凝物(LA)陽(yáng)性2次，時(shí)間間隔6周;3) IgG/IgM 類(lèi)anti-Beta2-GP1(+) 確診條件 1、病程中至少有一個(gè)臨床表現(xiàn)及一個(gè)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性指標(biāo),標(biāo)準(zhǔn)的附注,診斷時(shí)要避免aPL陽(yáng)性與臨床表現(xiàn)間的時(shí)間少于12周或大于5年 有關(guān)血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素 如有以下因素應(yīng)標(biāo)明：男55；女65；高血壓；糖尿病；高

9、LDL；低HDL；吸煙；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)；IIa: LA; IIb: ACL；IIc：anti-beta2-GP1,Sydney-11th international APS的有一些觀(guān)點(diǎn),建議不用Secondary APS. 因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease Probable APS: 1）aPL（+）無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)上的臨床表現(xiàn) 2）有臨床表現(xiàn)但無(wú)標(biāo)準(zhǔn)上的aPL (+) ,其他種aPL(+),問(wèn)題1-APS是獨(dú)立的疾??？,APS絕大多數(shù)是繼發(fā)于SLE，許多原發(fā)性APS在以后出現(xiàn)SLE的表現(xiàn)

10、我們115例APS的分析，83.5%-SLE 13.5%為原發(fā)（其中今年又有3例符合SLE） APS為SLE的forerunner? Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-328,Sydney-11th international APS的有一些觀(guān)點(diǎn),原發(fā)和繼發(fā)APS在APS方面的表現(xiàn)上無(wú)明顯區(qū)別 建議不用Secondary APS. 因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。Coexistence with SLE /othe

11、r disease,問(wèn)題2-非APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的癥狀？,盡管沒(méi)被列入分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，有以下情況應(yīng)考慮APS可能： 心臟瓣膜病網(wǎng)狀青斑血小板減少腎臟病神經(jīng)精神癥狀,問(wèn)題3-針對(duì)凝血相關(guān)因子的抗體的意義？,aCL、B2GP1抗體均未較合理的解釋Ab-血栓的機(jī)制 針對(duì)凝血過(guò)程中一些因子的抗體的體內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)-Ab可以誘發(fā)血栓,Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258 Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178 Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）

12、,CAPS 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) Asherson，Lupus (2003) 12, 530534.,1)累及3個(gè)或以上的器官/組織（有相應(yīng)的影像學(xué)依據(jù)；腎臟累及定義為肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h） 2)同時(shí)或一周內(nèi)相繼出現(xiàn) 3)至少有1個(gè)器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據(jù) 4)aPL陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)（標(biāo)準(zhǔn)同APS的標(biāo)準(zhǔn)） 確診的CAPS : 符合4條 可能的CAPS: 1)4條，除了累及器官為2個(gè) 2)4條，除了實(shí)驗(yàn)室檢查的aPL（）次間隔1W 但在1月內(nèi),CAPS發(fā)生前-血栓累及的部位,CAPS血栓累及的部位,Peripheral thrombosis 34

13、% Cerebral 60% Cardiac 52% Pulmonary 66% Abdominal 86% Skin 47% Other manifestations 25%,可能的誘發(fā)因素,治療思路,分析19962009年在上海仁濟(jì)醫(yī)院收集的174例APS患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。 歐洲13個(gè)國(guó)家20個(gè)研究中心入組的1000例APS患者進(jìn)行比較 （ARTHRITIS & RHEUMATISM，2002，10191027；Lupus ，2009， 889893 ）,本組SAPS男/女比為1/10.9，PAPS中男/女比為1/1.8； 以SAPS為主 歐洲組SAPS男/女比為1/8.6，

14、PAPS中男/女比為1/3.5； 以PAPS為主。,一般情況,143例SAPS合并其他自身免疫病情況,系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS138例，占全組APS的79.3%,惡性抗磷脂綜合征7例，占全組APS的4.0%,血管栓塞,141例APS患者的 血栓發(fā)生部位,分布廣泛,141例APS血栓患者,44%2處部位血栓,31.9%2次血栓,45例復(fù)發(fā)血栓患者,腦梗死16例,深靜脈血栓11例,肺栓塞5例,同類(lèi)血管29例(64.4%),PAPS血栓復(fù)發(fā)患者比例高于SAPS,血栓復(fù)發(fā) PAPS 41.9% SAPS 23.8%,均P 0.05,同類(lèi)血管發(fā)復(fù)血栓 PAPS 29.0% SAPS 14.0%,易多處受

15、累，常復(fù)發(fā),中國(guó)組,%,27.6,19.8,27.6,38.9,6.3,14.1,5.7,2.7,歐洲組,年齡50歲的APS患者腦梗死發(fā)生率較50歲患者高,11例肺栓塞，6例為首發(fā)癥狀,7例病理證實(shí)腎小球微血栓 最常見(jiàn)的APS累及腎臟表現(xiàn),中國(guó)組和歐洲組APS主要血栓事件的比較,治 療,常用藥物-華法令,華法令是維生素k的拮抗劑，使肝僅能合成凝血因子、的前體蛋白，這些前體蛋白僅有其抗原活性而無(wú)凝血活性，所以對(duì)已形成的凝血因子無(wú)影響，需等體內(nèi)原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。 半衰期是33小時(shí)，一般要服12-24小時(shí)才能起作用， 要從小劑量逐漸增加，初期給2.5-5mg/d，維持量因人而異。

16、華法令用PT監(jiān)測(cè)，用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）評(píng)估。INR=患者PT/標(biāo)準(zhǔn)PT，如INR控制在2.03.0之間是最佳治療強(qiáng)度，INR3.0出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 華法令可以通過(guò)胎盤(pán)，妊娠期使用會(huì)導(dǎo)致胎兒華法令綜合征，使用時(shí)還需注意藥物的相互作用， 華法令過(guò)量可用維生素k治療。,阿斯匹林,血小板被激活是APS病人高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制之一。 75-325mg/d的小劑量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中用小劑量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能預(yù)防母親妊娠期血栓的發(fā)生。其它還可以選用潘生丁、噻氯匹定和血小板b/a受

17、體拮抗劑等。,肝素或低分子量肝素,肝素在體內(nèi)外均抗凝作用，對(duì)凝血的每一步幾乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即發(fā)生，血液凝固時(shí)間、凝血酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間都被延長(zhǎng)。低分子量肝素是一種有較好應(yīng)用前景的藥物,其療效至少與一般肝素相同,且每日一次,極少引起出血, 不需用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè),因其不能通過(guò)胎盤(pán)屏障,對(duì)胎兒影響極小。,羥基氯喹,可能可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法為0.2-0.4/d。該藥物在治療繼發(fā)性APS時(shí)，特別是在繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡樣疾病(lupus like disease )時(shí)，可以有助于控制疾病的活動(dòng)。,aPL陽(yáng)性的無(wú)癥狀患者的治療,目前認(rèn)為aPL陽(yáng)性的無(wú)癥

18、狀患者臨床上可以不治療或選擇用小劑量阿斯匹林進(jìn)行預(yù)防性治療。 至今仍未有充分的資料表明小劑量阿斯匹林可以預(yù)防血栓的發(fā)生。但有些研究表明，給予高滴度的aPL陽(yáng)性的無(wú)癥狀患者口服小劑量阿斯匹林可以降低血栓的發(fā)生率。 戒煙和不用口服避孕藥對(duì)于降低血栓的發(fā)生有重要意義。 一些前瞻性的研究認(rèn)為羥基氯喹可以降低血栓的發(fā)生率，其機(jī)理可能與其可以降低疾病的活動(dòng)度和aPL滴度相關(guān)。,血栓的治療,急性期(早期)、器官血循環(huán)重建、和預(yù)防血栓再形成的治療。-類(lèi)同其他相關(guān)學(xué)科的原則 急性期(早期) 可應(yīng)用肝素阻斷血栓的繼續(xù)形成,常采用皮下注射肝素每6小時(shí)5000U, 或靜脈間歇性應(yīng)用肝素5000U,使患者血液的部分凝血

19、活酶時(shí)間維持在正常值的22.5倍, 盡早采取溶栓治療,其對(duì)于心腦等重要器官的功能恢復(fù)尤為重要。在病情得到及時(shí)控制后,可根據(jù)累及的器官情況而采取不同的介入治療如血管成型術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)等。 預(yù)防血栓的再形成,流產(chǎn)的治療,aPL(+)而無(wú)任何臨床癥狀的初孕婦，一般主張給予小劑量阿斯匹林治療 aPL(+)且既往有血栓史的初孕婦，主張給予阿斯匹林加肝素治療 APS 引起多次流產(chǎn)患者-阿斯匹林及肝素,一般認(rèn)為APS的診斷確立后(孕前) 即可用阿斯匹林治療,一但確認(rèn)妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小劑量肝素(25005000U皮下注射2次/d),使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)1.5倍。維持到分娩前2448小 時(shí).如無(wú)效可聯(lián)合應(yīng)用IVIgG。,APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案,引自L(fǎng)ockshin MD. Antiphospholipid syndrome（Kelley風(fēng)濕病學(xué)第6版），略作修改。 注：ASA：阿斯匹林；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率,謝謝,