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1、抗磷脂抗體綜合征,楊程德 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院,已完成的研究,抗磷脂綜合征(APS ): 反復動脈、靜脈血栓 習慣性流產(chǎn) 血小板減少 抗磷脂抗體 (aPL) a. 抗心磷脂抗體 (aCL) b. 狼瘡抗凝物 (LAC),歷史回顧,Hughes等（1983）報道BFP-STS、LA與APS 臨床表現(xiàn)相關，建立了ELISA方法檢測aPL,1955年發(fā)現(xiàn) 狼瘡抗凝物（LA),1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學試驗 假陽性（BFP-STS）,1987年正式命名APS,1906年發(fā)現(xiàn)心磷脂,1990年發(fā)現(xiàn)2-GP,目前發(fā)現(xiàn)多種與磷脂 結(jié)合的血漿蛋白,帶負電、兩性、中性等 多種磷脂,1986年一度被稱為
2、抗心磷脂抗體綜合征,抗磷脂抗體概念的演變,1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學試驗假陽性 1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA) 心磷脂 (1983 Harris ) 1990年B2糖蛋白-1 凝血酶原 / 凝血酶 蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin 其他血漿凝血因子,可能的發(fā)病機制,aPL對EC的影響 aPL促進凝血,臨床表現(xiàn),APS的血栓臨床表現(xiàn) 累及血管 臨床表現(xiàn) 靜脈 肢體 深靜脈血栓;血栓性靜脈炎 腦 中樞靜脈竇血栓 肝臟 大靜脈 Budd-Chaiaris綜合證 小靜脈 肝腫大;酶升高 腎臟 腎靜脈血栓 腎上腺 中央靜脈血栓;出血;梗死 Addisons病;腎上腺機能減退 肺 肺血
3、管栓塞;毛細血管炎;肺出血;肺高壓 大靜脈 上/下腔靜脈綜合征 皮膚 網(wǎng)狀青紫;皮下結(jié)節(jié) 眼 視網(wǎng)膜靜脈血栓,動脈 肢體 缺血;壞疽 腦 大血管 中風;短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddons 綜合征 小血管 急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆 心臟 大血管 心肌梗塞;靜脈搭橋術后再梗塞 小血管 急性 循環(huán)衰竭;心臟停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心動過緩 腎臟 大血管 腎動脈血栓;腎梗塞 小血管 腎血栓性微血管病 肝臟 肝梗塞 主動脈 主動脈弓 主動脈弓綜合征 腹主動脈 跛行 皮膚 指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑 眼 視網(wǎng)膜動脈和小動脈血栓,14,14,研究內(nèi)容,C4d的腎臟沉積與狼瘡性腎炎
4、腎小球微血栓,研究結(jié)果,免疫組化結(jié)果判定：在光鏡下觀察陽性部位顯示棕褐色。,圖2 補體片段C4d腎小球沉積的光鏡下表現(xiàn) 400,A：腎小球無C4d沉積；B：輕度到中度腎小球C4d沉積；C：重度腎小球C4d沉積,15,研究內(nèi)容,LN患者腎小球C4d沉積與血清IgG型抗2GPI抗體,15,Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010,實驗室診斷,aCL LA Anti-b2GP1 Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .,APS的分類,原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（PAPS) 繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS) 惡性抗磷脂綜合征（
5、）,原發(fā)性APS的分類標準 （Asherson,1988年）,臨床 靜脈血栓 動脈血栓 習慣性流產(chǎn) 血小板減少 實驗室 IgG-aCL（中、高水平） IgM-aCL (中、高水平） 狼瘡抗凝物(LA)陽性 確診條件 1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標 2、aPL2次陽性，時間間隔3月 3、隨訪5年以上，排除繼發(fā)于SLE或其他自身免疫病,APS的分類標準 （1999年Sapporo-international Walson et al）,臨床標準 血管栓塞 1) 任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓1次 2）由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外） 3）組織病理證實
6、-血栓形成的血管無明顯的炎癥改變 異常妊娠 1) 1次無法解釋的形態(tài)學正常（B超/胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠10周以后死亡， 2）34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生1次的早產(chǎn)（胎兒形態(tài)正常） 3） 3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構或激素異常以及父母的染色體的原因 實驗室檢查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平） 2次，時間間隔6周；Beta2-GP1依賴的aCL陽性 2） LA 陽性 狼瘡抗凝物(LA)陽性2次，時間間隔6周 確診條件 1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標,問題,老年人群常有血栓和aCL陽性-診斷標準的特異性較差 APS的患
7、者可能存在其他遺傳和獲得性的引起血栓的因素 僅有anti-b2GP1抗體陽性而aCL陰性的患者如何診斷? Yang etal. Rheumatology Int 1998.,APS的分類標準（Sapporo修正標準） （2006年Sydney-11th international APS）,臨床標準 血管栓塞 任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓1次；由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實-血栓形成的血管無明顯的炎癥改變 異常妊娠 a) 1次無法解釋的形態(tài)學正常（B超/胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠10周以后死亡， b）34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生1
8、次的早產(chǎn)（胎兒 相態(tài)正常） c） 3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構或激素異常以及父母的染色體的原因 實驗室檢查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平40GP/MP） 2次，時間間隔6周； 2） LA 陽性 狼瘡抗凝物(LA)陽性2次，時間間隔6周;3) IgG/IgM 類anti-Beta2-GP1(+) 確診條件 1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標,標準的附注,診斷時要避免aPL陽性與臨床表現(xiàn)間的時間少于12周或大于5年 有關血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素 如有以下因素應標明：男55；女65；高血壓；糖尿病；高
9、LDL；低HDL；吸煙；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1實驗標準；IIa: LA; IIb: ACL；IIc：anti-beta2-GP1,Sydney-11th international APS的有一些觀點,建議不用Secondary APS. 因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease Probable APS: 1）aPL（+）無診斷標準上的臨床表現(xiàn) 2）有臨床表現(xiàn)但無標準上的aPL (+) ,其他種aPL(+),問題1-APS是獨立的疾病？,APS絕大多數(shù)是繼發(fā)于SLE，許多原發(fā)性APS在以后出現(xiàn)SLE的表現(xiàn)
10、我們115例APS的分析，83.5%-SLE 13.5%為原發(fā)（其中今年又有3例符合SLE） APS為SLE的forerunner? Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-328,Sydney-11th international APS的有一些觀點,原發(fā)和繼發(fā)APS在APS方面的表現(xiàn)上無明顯區(qū)別 建議不用Secondary APS. 因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。Coexistence with SLE /othe
11、r disease,問題2-非APS分類標準的癥狀？,盡管沒被列入分類標準，有以下情況應考慮APS可能： 心臟瓣膜病網(wǎng)狀青斑血小板減少腎臟病神經(jīng)精神癥狀,問題3-針對凝血相關因子的抗體的意義？,aCL、B2GP1抗體均未較合理的解釋Ab-血栓的機制 針對凝血過程中一些因子的抗體的體內(nèi)外研究已經(jīng)證實-Ab可以誘發(fā)血栓,Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258 Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178 Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）
12、,CAPS 的分類標準 Asherson，Lupus (2003) 12, 530534.,1)累及3個或以上的器官/組織（有相應的影像學依據(jù)；腎臟累及定義為肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h） 2)同時或一周內(nèi)相繼出現(xiàn) 3)至少有1個器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據(jù) 4)aPL陽性的實驗室依據(jù)（標準同APS的標準） 確診的CAPS : 符合4條 可能的CAPS: 1)4條，除了累及器官為2個 2)4條，除了實驗室檢查的aPL（）次間隔1W 但在1月內(nèi),CAPS發(fā)生前-血栓累及的部位,CAPS血栓累及的部位,Peripheral thrombosis 34
13、% Cerebral 60% Cardiac 52% Pulmonary 66% Abdominal 86% Skin 47% Other manifestations 25%,可能的誘發(fā)因素,治療思路,分析19962009年在上海仁濟醫(yī)院收集的174例APS患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查特點。 歐洲13個國家20個研究中心入組的1000例APS患者進行比較 （ARTHRITIS & RHEUMATISM，2002，10191027；Lupus ，2009， 889893 ）,本組SAPS男/女比為1/10.9，PAPS中男/女比為1/1.8； 以SAPS為主 歐洲組SAPS男/女比為1/8.6，
14、PAPS中男/女比為1/3.5； 以PAPS為主。,一般情況,143例SAPS合并其他自身免疫病情況,系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS138例，占全組APS的79.3%,惡性抗磷脂綜合征7例，占全組APS的4.0%,血管栓塞,141例APS患者的 血栓發(fā)生部位,分布廣泛,141例APS血栓患者,44%2處部位血栓,31.9%2次血栓,45例復發(fā)血栓患者,腦梗死16例,深靜脈血栓11例,肺栓塞5例,同類血管29例(64.4%),PAPS血栓復發(fā)患者比例高于SAPS,血栓復發(fā) PAPS 41.9% SAPS 23.8%,均P 0.05,同類血管發(fā)復血栓 PAPS 29.0% SAPS 14.0%,易多處受
15、累，常復發(fā),中國組,%,27.6,19.8,27.6,38.9,6.3,14.1,5.7,2.7,歐洲組,年齡50歲的APS患者腦梗死發(fā)生率較50歲患者高,11例肺栓塞，6例為首發(fā)癥狀,7例病理證實腎小球微血栓 最常見的APS累及腎臟表現(xiàn),中國組和歐洲組APS主要血栓事件的比較,治 療,常用藥物-華法令,華法令是維生素k的拮抗劑，使肝僅能合成凝血因子、的前體蛋白，這些前體蛋白僅有其抗原活性而無凝血活性，所以對已形成的凝血因子無影響，需等體內(nèi)原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。 半衰期是33小時，一般要服12-24小時才能起作用， 要從小劑量逐漸增加，初期給2.5-5mg/d，維持量因人而異。
16、華法令用PT監(jiān)測，用國際標準化比率（international normalized ratio，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR控制在2.03.0之間是最佳治療強度，INR3.0出血風險增加。 華法令可以通過胎盤，妊娠期使用會導致胎兒華法令綜合征，使用時還需注意藥物的相互作用， 華法令過量可用維生素k治療。,阿斯匹林,血小板被激活是APS病人高凝狀態(tài)的發(fā)生機制之一。 75-325mg/d的小劑量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低風險的孕婦中用小劑量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能預防母親妊娠期血栓的發(fā)生。其它還可以選用潘生丁、噻氯匹定和血小板b/a受
17、體拮抗劑等。,肝素或低分子量肝素,肝素在體內(nèi)外均抗凝作用，對凝血的每一步幾乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即發(fā)生，血液凝固時間、凝血酶時間和凝血酶原時間都被延長。低分子量肝素是一種有較好應用前景的藥物,其療效至少與一般肝素相同,且每日一次,極少引起出血, 不需用實驗室指標監(jiān)測,因其不能通過胎盤屏障,對胎兒影響極小。,羥基氯喹,可能可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法為0.2-0.4/d。該藥物在治療繼發(fā)性APS時，特別是在繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡樣疾病(lupus like disease )時，可以有助于控制疾病的活動。,aPL陽性的無癥狀患者的治療,目前認為aPL陽性的無癥
18、狀患者臨床上可以不治療或選擇用小劑量阿斯匹林進行預防性治療。 至今仍未有充分的資料表明小劑量阿斯匹林可以預防血栓的發(fā)生。但有些研究表明，給予高滴度的aPL陽性的無癥狀患者口服小劑量阿斯匹林可以降低血栓的發(fā)生率。 戒煙和不用口服避孕藥對于降低血栓的發(fā)生有重要意義。 一些前瞻性的研究認為羥基氯喹可以降低血栓的發(fā)生率，其機理可能與其可以降低疾病的活動度和aPL滴度相關。,血栓的治療,急性期(早期)、器官血循環(huán)重建、和預防血栓再形成的治療。-類同其他相關學科的原則 急性期(早期) 可應用肝素阻斷血栓的繼續(xù)形成,常采用皮下注射肝素每6小時5000U, 或靜脈間歇性應用肝素5000U,使患者血液的部分凝血
19、活酶時間維持在正常值的22.5倍, 盡早采取溶栓治療,其對于心腦等重要器官的功能恢復尤為重要。在病情得到及時控制后,可根據(jù)累及的器官情況而采取不同的介入治療如血管成型術或冠狀動脈搭橋術等。 預防血栓的再形成,流產(chǎn)的治療,aPL(+)而無任何臨床癥狀的初孕婦，一般主張給予小劑量阿斯匹林治療 aPL(+)且既往有血栓史的初孕婦，主張給予阿斯匹林加肝素治療 APS 引起多次流產(chǎn)患者-阿斯匹林及肝素,一般認為APS的診斷確立后(孕前) 即可用阿斯匹林治療,一但確認妊娠即用阿斯匹林75mg/d及小劑量肝素(25005000U皮下注射2次/d),使凝血酶原時間延長1.5倍。維持到分娩前2448小 時.如無效可聯(lián)合應用IVIgG。,APS伴中、高滴度aPL患者的治療方案,引自Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome（Kelley風濕病學第6版），略作修改。 注：ASA：阿斯匹林；INR：國際標準化比率,謝謝,
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