傳染病學抗菌藥物的臨床合理應用.ppt

抗菌藥物的臨床使用,溫醫(yī)大附屬第二醫(yī)院感染內科 金玲湘,青霉素的發(fā)現(xiàn)-醫(yī)學奇跡 開創(chuàng)了疾病治療的新紀元,1928年的一天，弗萊明在他的一間簡陋的實驗室里研究葡萄球菌。由于蓋子沒有蓋好，他發(fā)覺培養(yǎng)細菌用的瓊脂上附了一層青霉菌，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了 英國細菌學家弗萊明與錢恩和霍華德.弗羅里，1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎,磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn),1932年，德國合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料 同年，德國生物化學家杜馬克發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，使用“百浪多息”，結果女兒得救。 令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內才能殺死鏈球菌，而在試管內則不能。 分解出“氨苯磺胺”,1937年“磺胺吡啶”，1939年“磺胺噻唑”，1941年“磺胺嘧啶” 1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。,一、抗菌藥物的定義和范疇,什么是抗菌藥物？ 指具有殺菌或抑菌活性，用來治療病原微生物如各種細菌、真菌及支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等感染的藥物，包括各種抗生素、磺胺類、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類、抗結核和抗真菌等化學藥物，主要供全身使用如口服、肌注、靜滴等，部分也局部應用 與抗生素的區(qū)別？微生物的產(chǎn)物及其衍生物 在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用,二、抗菌藥物的臨床應用原則,（一）細菌性感染是抗菌藥物應用的唯一指征： -“用”和“不用” 1、有感染或懷疑感染的 2、預防性應用抗菌藥物： 非手術患者 外科圍手術期,非手術患者預防性抗菌藥物的應用： 昏迷、中性粒細胞缺乏、免疫缺陷者 風心患者拔牙等（爭議） 目的：防止1、2種細菌感染 避免聯(lián)合應用,外科圍術期預防用藥： 清潔切口：一般不需預防性應用 術前0.5-2h內給藥，手術時間超過3小時或失血量大于1500ml，術中給第2劑，全身應用為主。 總的預防用藥時間原則不超過24h，個別延長到48h。,（二）用什么抗菌藥物： 1、感染的部位和類型： 2、感染病原菌的種類和敏感性 3、藥物的藥理學特征和不良反應 4、患者的生理、病理和免疫狀態(tài),1、感染的部位和類型： 感染的部位：呼吸道，消化道和泌尿生殖道，其他（血流 神經(jīng)系統(tǒng) 皮膚軟組織 腹腔 心臟等） 感染發(fā)生的場所：社區(qū)獲得性感染 院內獲得性感染 （患者 細菌 耐藥）,2、感染病原菌的種類和敏感性 經(jīng)驗性治療：基礎疾病 病情的嚴重性 感染部位 發(fā)病場所-可能是什么細菌？G+ G-還是復數(shù)菌感染？是否是耐藥細菌（結合本地區(qū)）？ 目標性治療：有標本必留 有標本必送 降階梯治療：抗菌藥物實行三級管理（非限制、限制和特殊）,臨床標本的正確采集,（1）部位準確：痰清潔口腔，咳深部痰 “合格痰液” （2）時間恰當：痰、尿清晨； 敗血癥寒戰(zhàn)時或體溫升高時，抗菌藥物使用前 （3）標本足量：血培養(yǎng)成人10ml，嬰幼兒1-3ml 2次以上（同時不同部位或間隔30-60分鐘） （4）即采即送,3、藥物的藥理學特征和不良反應 抗菌藥物的藥效學（抗菌譜和抗菌活性） 人體藥代動力學（吸收 分布 代謝和排除）,抗菌藥物分類 青霉素 頭孢菌素類 頭霉素 -內酰胺類 單環(huán)類 不典型：碳青霉烯類 -內酰胺酶抑制劑及復方制劑 氨基糖苷類 大環(huán)內酯類 抗生素 四環(huán)素類 氯霉素類 惡唑烷酮類 糖肽類 抗感染藥物 林可霉素 克林霉素 其他：利福霉素類 磷霉素 喹諾酮類 硝咪唑類 合成抗細菌藥 磺胺類 呋喃類 抗真菌抗生素 抗真菌藥物 合成抗真菌藥 抗病毒藥 抗原蟲藥,天然青霉素：青霉素鈉鹽/鉀鹽 （除葡萄球菌外的G+球菌 奈瑟菌 梅毒 鉤體 氣性壞疽 炭疽等） 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 （鄰氯西林）、雙氯西林（產(chǎn)酶的葡萄球菌） 廣譜氨基青霉素： 氨芐西林、阿莫西林 （廣譜，尤其對流感嗜血桿菌，腸球菌 部分腸道桿菌 耐藥較高包括志賀菌和沙門菌） 廣譜羥芐青霉素： 羥芐西林 替卡西林 廣譜磺基青霉素： 磺芐西林 廣譜酰脲類青霉素： 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林 （抗假單孢菌）,青霉素類,1代 頭孢唑啉、頭孢拉定 頭孢氨芐等 2代 頭孢呋辛 頭孢替安 頭孢克羅 （銅綠假單胞菌 不動桿菌基本耐藥） 3代 頭孢他啶和頭孢哌酮（抗銅綠假單孢菌） 頭孢曲松（半衰期長） 頭孢噻肟 （除頭孢哌酮外血腦屏障通透率高；腸球菌無效） 4代 頭孢吡肟、頭孢匹羅 （多頭孢菌素酶穩(wěn)定，但對ESBL不穩(wěn) 定，抗假單胞菌活性） 5代 頭孢匹普 頭孢洛林（抗MRSA）國外 （根據(jù)藥學特征進行分代，總體其廣譜 G+菌 G-菌）,頭孢菌素類,頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性 第一代頭孢菌素 頭孢唑啉 第二代頭孢菌素 頭孢呋辛 第三代頭孢菌素 頭孢噻肟 頭孢哌酮 頭孢曲松 頭孢他啶 第四代頭孢菌素 頭孢吡肟,碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽?美羅培南 比阿培南等（廣譜G+G-和厭氧菌；抗菌強對頭孢菌素 酶和ESBL穩(wěn)定，抗假單胞菌） 厄他培南（無抗假單胞菌），近年來出現(xiàn)耐藥的 KPC,CAB等 單環(huán)-內酰胺類：氨曲南(窄譜抗菌，G+和厭氧菌無效， 對內酰胺酶穩(wěn)定，但對ESBL不穩(wěn)定） 頭霉素類：頭孢美唑 頭孢西丁 （其母核第7位碳有甲氧基 側鏈，對內酰胺酶穩(wěn)定，對ESBL耐受為 70%；廣譜，厭氧菌有效） 拉氧頭孢：與頭霉素類似。 -內酰胺酶抑制劑的復合劑（舒巴坦 他唑巴坦 克拉維酸 頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深） 哌拉西林/他唑巴坦（特治星） （不可逆競爭性抑制內酰胺酶的活性，舒巴 坦抗不動桿菌活性）,不典型 -內酰胺類,氨基糖苷類,水溶性好，在堿性環(huán)境中作用強 抗菌譜廣 需注射給藥，因胃腸吸收差 血清蛋白結合率低，原型經(jīng)腎排出，腎毒性 部分和完全交叉耐藥 神經(jīng)肌肉接頭有阻滯作用，禁止與林可霉素同用 聽神經(jīng)毒性，小兒醫(yī)源性耳聾,常用品種名稱 藥效學特點 氨基糖苷類 主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌 鏈霉素 只用于治療結核、鼠疫和布氏菌（聯(lián)合） 慶大霉素 用于治療嚴重G-桿菌感染，耐藥高 妥布霉素 抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大 阿米卡星 對耐慶大、妥布霉素的細菌有效，對鈍化酶 穩(wěn)定，對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌有效 異帕米星 與阿米卡星類似 依替米星 耐藥高 奈替米星 耐藥高,常用品種名稱 藥效學特點 喹諾酮類 第三代 其結構中引入了氟原子，稱氟喹諾酮類 對G-桿菌具強大抗菌活性，對G+球菌亦有良好作用 用于衣原體、支原體、軍團菌及分枝桿菌的感染 口服吸收好，組織分布廣，在中樞 前列腺組織達有效濃度 影響軟骨發(fā)育，孕婦 哺乳期婦女和新生兒慎用 諾氟沙星 氧氟沙星 環(huán)丙沙星 左氟沙星 第四代 對G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強 莫西沙星，又稱呼吸喹諾酮類藥物 第一代和第二代已淘汰（奈定酸，吡哌酸）,新大環(huán)內酯類,對胃酸穩(wěn)定，口服吸收好：羅紅霉素 克拉霉素 阿奇霉素：半衰期長，抗菌藥物的后效應，每日一次，組織濃度高如前列腺 肺 扁桃體，抗菌譜拓寬（除了G+菌，還有軍團菌 淋球菌 李斯特菌 支原體 衣原體 非結核分枝桿菌等有效。 不良反應少 紅霉素的高耐藥,四環(huán)素類,抗菌譜廣，對各種細菌 支原體 衣原體 立克次體 螺旋體等有作用 四環(huán)素影響骨骼發(fā)育，“四環(huán)素牙” 高耐藥率，基本淘汰 ； 金霉素外用 米諾環(huán)素：MRSA 不動桿菌 軍團菌 立克次體 布氏桿菌 霍亂 鼠疫等 替加環(huán)素：四環(huán)素衍生物，廣譜，抗菌強，對MRSA CAB KPC 嗜麥芽窄食單胞菌有效，但銅綠假單胞菌無效（復雜腹腔感染，SSSI，CAP等）,糖肽類,萬古霉素 去甲萬古霉素和替考拉寧 耐藥的G+，如MRSA MRCNS 腸球菌及PRSP的感染。 口服治療艱難梭菌所致的偽膜性腸炎,硝基咪唑類,甲硝唑 替硝唑 奧硝唑等 厭氧菌 滴蟲 阿米巴原蟲和藍氏賈第鞭毛蟲的感染 口服可用于治療艱難梭菌導致的偽膜性腸炎，幽門螺桿菌感染，牙周炎等 婦產(chǎn)科，普外科等,磺胺類,復方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）：肺孢子蟲性肺炎（AIDS），弓形蟲，奴卡菌和嗜麥芽窄食單孢菌。其他因耐藥高已少用 柳氮磺胺吡啶（SASP）：炎癥性腸病，風濕性疾病 外用：燒傷病人，磺胺嘧啶銀等,常用品種名稱 藥效學特點 氯霉素類 用于細菌性腦膜炎、厭氧菌感染、立克次體 及眼科感染 林可霉素 克林霉素 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染 磷霉素 抗菌譜廣、安全性好、耐藥不高 利福平類 用藥抗結核主要重要的藥物，但對葡萄球菌與奈瑟菌有效,抗真菌藥物,深部真菌感染 兩性霉素B ：廣譜，強大，隱球菌 曲霉菌 組織胞漿菌 毛霉菌 芽生菌等，但副作用性大，不良反應多，小劑量開始 兩性霉素脂質體安全性提高 吡咯類：咪唑啉酮康唑 咪康唑 克霉唑（淺表真菌感染，外用，皮膚科） 三唑類氟康唑（念珠菌 隱球菌等），伊曲康唑（曲霉菌 芽生菌 組織胞漿菌；皮膚科足癬等），伏立康唑（曲霉菌，某些念珠菌如克柔念珠菌，滑念珠菌等，足放線菌屬和鐮刀菌屬；廣譜，安全高） 棘白菌素類：卡泊芬凈 米卡芬凈 安尼芬凈等，廣譜 念珠菌 曲霉 肺孢子菌等有效，但新型隱球菌無效, 分布 （1）骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類及磷霉素 （2）前列腺：氟喹諾酮類、四環(huán)素類及SMZ （3）血/腦屏障：氯、青、鏈、氟康唑 排泄 大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：-內酰胺類大多數(shù)品種、 氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達高濃度 某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內酯類、林可霉素類、 利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達高濃度,抗菌藥物藥代/藥效動力學的臨床意義 Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關系，包括血藥濃度與抗菌作用的關系。 PK/Pd的結合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。,最小抑菌濃度MIC （minimum inhibitory concentration),在特定環(huán)境下孵育24小時，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測定體外抗菌活性。,常用藥代/藥效動力學參數(shù)及其單位 參數(shù) 中文名 TMIC 血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間 Cmax:MIC 血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比 AUC:MIC 藥時曲線下面積與最低抑菌濃度之比 （AUIC）,PK/PD 藥時曲線與抗菌作用模式,抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式圖,抗生素后效應（post-antibiotic effect，PAE）,是指細菌在接觸抗菌藥物后雖然抗菌藥物血清濃度降至MIC以下或已消失后，但對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應。,T-C,34,1、濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標是： C max/MIC810，或AUC/MIC 100125時可或良好療效，亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。 2、時間依賴型抗菌藥主要參數(shù)指標是： % TMIC 4050，即血藥濃度達到或超過MIC 的時間達到兩次給藥間期的4050，細菌清除率可達85以上，預期可達到理想的臨床療效。TMIC達到給藥間期的60-70%，預期可達最佳細菌學療效。,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,4、患者的生理、病理和免疫狀態(tài),使用抗菌藥物是還應注意患者的肝腎功能，不同年齡（新生兒、老年人），是否妊娠等來選擇判斷；血液透析或腹膜透析的影響,新生兒的生理特點及用藥注意點,（1）新生兒的生理特點： 體內酶系統(tǒng)不足或缺乏 血漿蛋白與藥物的結合能力弱 細胞外液容積較大 腎功能發(fā)育不全 （2）新生兒應用抗菌藥物的注意點： 首選-內酰胺類抗生素 青霉素過敏者可選用大環(huán)內酯類 慎用氨基糖苷類氟喹諾酮類 不用氯霉素、磺胺藥 不宜肌肉注射,老年人的生理特點及用藥注意點,（1）老年人的生理特點： 脂肪增多水份減少 血漿白蛋白水平降低 肝血流量減少 腎臟萎縮腎功能減退 （2）老年人應用抗菌藥物的注意點： 選用殺菌劑：-內酰胺類磷霉素 劑量宜偏?。喊被擒疹愐字露@ 大劑量青霉素易致青霉素腦病,哺乳期婦女抗菌藥物的應用,（1）哺乳期不應服用或服用后宜停止哺乳的藥物 磺胺藥異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等 氯霉素四環(huán)素紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2 （2）哺乳期可應用的抗菌藥物 青霉素頭孢菌素類：乳汁中濃度較低 氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收,聯(lián)合應用抗菌藥物的指征： 病因未明的嚴重感染 單一藥物不能控制的嚴重感染 （敗血癥、細菌性心內膜炎、化膿性腦膜炎） 多種細菌引起的混合感染 （需氧菌+厭氧菌，G+球菌+G-桿菌） 二重感染（細菌+真菌） 需長期用藥且細菌易產(chǎn)生耐藥的感染（結核病） 以兩聯(lián)為宜，且相互間具協(xié)同或相加作用,宿主、藥物和病原體 三者之間的相互關系,抗菌藥物的臨床應用原則,細菌感染是抗菌藥物應用的唯一指征 確定感染的類型、明確感染病原、了解患者的病理生理狀況與藥物特點、制訂正確的用藥方案（合理的使用抗菌藥物） 抗菌藥物的預防性應用 抗菌藥物的臨床應用策略（降階梯、短程、聯(lián)合應用、減少細菌耐藥-抗菌藥物的限制 抗菌藥物的輪換 策略性抗菌藥物的干預和多樣性使用等）,謝 謝 ！,