鹽酸二甲雙胍 格列本脲 復(fù)方制劑審評(píng)工作協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議紀(jì)要

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1、發(fā)布日期 20020928 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià) >>綜合評(píng)價(jià) 標(biāo)題 鹽酸二甲雙胍格列本脲復(fù)方制劑審評(píng)工作協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議紀(jì)要 作者 審評(píng)管理與協(xié)調(diào)部 部門 正文內(nèi)容 鹽酸二甲雙胍格列本脲復(fù)方制劑審評(píng)工作協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議紀(jì)要 一、會(huì)議背景 1、本品的研發(fā)背景：鹽酸二甲雙胍和格列本脲的復(fù)方制劑由Bristol-Myers Squibb公司研制，于2000年8月由FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名 ""Gluconance"”。本品中格列本脲為磺酰脲類抗糖尿病藥物，其主要作用為 刺激胰島素分泌；鹽酸二甲雙

2、胍為雙胍類抗糖尿病藥物，主要作用于胰島外 組織，抑制腸吸收葡萄糖，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用，減少肝糖元異 生，從而達(dá)到降低血糖的作用，同時(shí)還具有降低胰島素抵抗的作用。本品中 兩種組分的作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同的作用，可有效地發(fā)揮控制 血糖作用。 本品國外上市的規(guī)格有鹽酸二甲雙胍/格列本脲： 250mg/1.25mg,500mg/2.5mg,500mg/5mg 的片劑。批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：1、作 為首選用于經(jīng)飲食控制和體育鍛煉不能有效控制血糖的2型糖尿病人；2、 作為二線藥物用于治療經(jīng)飲食、鍛煉、磺酰脲類藥物不能有效控制血糖的2 型糖尿病人；單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2

3、型糖尿病人。 2、本品的申報(bào)情況： 自2001年6月以來，我中心共承接復(fù)方鹽酸二甲雙胍片及膠囊（由格列本 脲與鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑）品種98個(gè)（以收審號(hào)計(jì)），目前已送局 27個(gè)，完成審評(píng)10個(gè)，發(fā)補(bǔ)7個(gè)，其余在審評(píng)中。 為保證審評(píng)工作質(zhì)量、統(tǒng)一審評(píng)尺度，保證審評(píng)工作的整體性、協(xié)調(diào)性， 管協(xié)部組織召開了本品審評(píng)協(xié)調(diào)會(huì)。 二、會(huì)議議題： 本次會(huì)議的議題主要圍繞二個(gè)方面展開： 1、藥學(xué)方面：名稱的規(guī)范性，規(guī)格的合理性，格列本脲粒度與吸收的關(guān)系以 及由此引發(fā)的制備工藝、溶出度技術(shù)要求，有關(guān)物質(zhì)技術(shù)要求。 2、臨床方面： ⑴如何進(jìn)行臨床研究：結(jié)合本品主藥之一格列本脲吸收問題

4、及糖尿病用藥的 評(píng)價(jià)特點(diǎn)，明確該類制劑宜進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)或是生物利用度研究。 ⑵對(duì)照藥的選擇：本品為復(fù)方制劑，且申報(bào)的規(guī)格有差異，如何科學(xué)合理地 選擇對(duì)照藥。 三、會(huì)議討論情況及結(jié)論： （一）藥學(xué)方面 1. 藥品名稱：目前申報(bào)的名稱有：雙胍本脲片；本脲雙胍片；格脲甲胍片； 復(fù)方鹽酸二甲雙胍片；復(fù)方二甲雙胍片；復(fù)方鹽酸二甲雙胍片（1號(hào)）、 格列本脲膠囊；復(fù)方格列本脲片；復(fù)方格列本脲二甲雙胍片；復(fù)方格列本脲 鹽酸二甲雙胍片等；鑒于申報(bào)名稱達(dá)十多種，建議請(qǐng)申報(bào)單位在臨床研究期 間向藥典會(huì)命名委員會(huì)申請(qǐng)對(duì)本品名稱確定。中心在申報(bào)生產(chǎn)資料審評(píng)時(shí)一 并統(tǒng)一。 2. 規(guī)格：本品申報(bào)規(guī)格有

5、四種，分別為：鹽酸二甲雙胍/格列本脲（mg）： 250/1.25； 250/2.5； 500/ 2.5； 500/5.0；其中 250/1.25, 500/2.5； 500/5.0 為FDA批準(zhǔn)的規(guī)格，250/2.5為新增規(guī)格。要求申報(bào)新規(guī)格的品種應(yīng)提供規(guī) 格依據(jù)。 3. 制備工藝：國外專利文獻(xiàn)報(bào)道，磺酰脲類藥物的粒度與生物利用度有相 關(guān)性，格列本脲與鹽酸二甲雙胍組成復(fù)方制劑后，格列本脲的粒度范圍直接 影響復(fù)方制劑口服生物利用度。國外已上市同品種的性狀描述中明確寫明格 列本脲的粒度范圍，5%不得大于6um，50%不得大于7-10 um，75%不得大 于21 um。鑒于國內(nèi)申報(bào)單位大多數(shù)未對(duì)

6、格列本脲的粒度加以考慮，經(jīng)討論 后確定要求申報(bào)單位關(guān)注本品格列本脲原料藥的粒度，要求申報(bào)單位考慮微 粉化工藝、固定原料藥的粒度、并訂入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以保證質(zhì)量的一致 性。 4. 溶出度：原已完成的審評(píng)意見中曾要求申報(bào)單位“根據(jù)FDA提出的 GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO BIOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING的溶出條件進(jìn)行處方篩選等項(xiàng)研究，并與國外上 市片劑進(jìn)行比較”，通過對(duì)部分品種研究結(jié)果分析并經(jīng)討論后認(rèn)為：中國藥典 申報(bào)單位按照 FDA 的 GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO B

7、IOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING 的溶出條件 進(jìn)行溶出試驗(yàn)。 5. 有關(guān)物質(zhì)：鑒于二甲雙胍中有關(guān)物質(zhì)雙氰胺的毒性，本復(fù)方制劑除控制 格列苯脲中的有關(guān)物質(zhì)外，應(yīng)重點(diǎn)控制鹽酸二甲雙胍的有關(guān)物質(zhì)--雙氰胺。目 前申報(bào)的研究方法有兩種:中國藥典2000版“鹽酸二甲雙胍原料”方法一TLC 法（限度0.04%）； BP2000版“鹽酸二甲雙胍片'方法一HPLC法（限度0.02%）。 關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的研究，要求申報(bào)單位臨床前應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)方法的可行性，對(duì)檢 測(cè)方法及限度暫不作統(tǒng)一。建議臨床研究期間積累上述兩種方法對(duì)比的試驗(yàn) 數(shù)據(jù)，將有關(guān)物質(zhì)檢查定入生

8、產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （二）臨床方面 目前，基于臨床研究的目的不同，已完成審評(píng)的品種的審評(píng)結(jié)論分別為：臨 床試驗(yàn)和人體生物利用度比較試驗(yàn)。 會(huì)議討論認(rèn)為：對(duì)于本品臨床研究除考慮新藥的類別外，還必須同時(shí)考慮本 品的立題依據(jù)的合理與否。該復(fù)方制劑的立題依據(jù)可從三個(gè)角度審評(píng)：⑴作 為仿制國外上市產(chǎn)品；⑵由單方制劑改為復(fù)方制劑，用藥方便，提高患者的 依從性；⑶評(píng)價(jià)該復(fù)方藥物的療效、是否具有協(xié)同作用，可提高療效。如從 第⑴種情況考慮進(jìn)行臨床研究時(shí)，應(yīng)與國外上市片進(jìn)行生物利用度比較試 驗(yàn)；第⑵種情況，應(yīng)與以組成復(fù)方的單藥為對(duì)照，進(jìn)行人體生物利用度對(duì)比 試驗(yàn)；第⑶種情況，則應(yīng)通過臨床試驗(yàn)確證其療效。 基于上述情況綜合評(píng)價(jià)，本品并非完全意義上的仿制品種，加之格列本脲粒 度影響生物利用度的文獻(xiàn)依據(jù)，臨床研究宜通過人體生物利用度比較試驗(yàn)驗(yàn) 證本品的生物等效性，同時(shí)該研究結(jié)果亦可彌補(bǔ)體外方法無法全面評(píng)定本復(fù) 方制劑處方及工藝的合理性之欠缺，為本品組方及工藝的合理性評(píng)價(jià)提供依 據(jù)。 鑒于國外上市的復(fù)方鹽酸二甲雙胍制劑未獲進(jìn)口，本品生物利用度試驗(yàn)的對(duì) 照藥建議選用二種單藥聯(lián)合用藥。 管協(xié)部 2002年9月19日 類別:審評(píng)管理與協(xié)調(diào)部 備注