鹽酸二甲雙胍 格列本脲 復(fù)方制劑審評工作協(xié)調(diào)會會議紀要

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1、發(fā)布日期 20020928 欄目 化藥藥物評價 >>綜合評價 標題 鹽酸二甲雙胍格列本脲復(fù)方制劑審評工作協(xié)調(diào)會會議紀要 作者 審評管理與協(xié)調(diào)部 部門 正文內(nèi)容 鹽酸二甲雙胍格列本脲復(fù)方制劑審評工作協(xié)調(diào)會會議紀要 一、會議背景 1、本品的研發(fā)背景：鹽酸二甲雙胍和格列本脲的復(fù)方制劑由Bristol-Myers Squibb公司研制，于2000年8月由FDA批準在美國上市，商品名 ""Gluconance"”。本品中格列本脲為磺酰脲類抗糖尿病藥物，其主要作用為 刺激胰島素分泌；鹽酸二甲雙

2、胍為雙胍類抗糖尿病藥物，主要作用于胰島外 組織，抑制腸吸收葡萄糖，增加外周組織對葡萄糖的利用，減少肝糖元異 生，從而達到降低血糖的作用，同時還具有降低胰島素抵抗的作用。本品中 兩種組分的作用機制不同，聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同的作用，可有效地發(fā)揮控制 血糖作用。 本品國外上市的規(guī)格有鹽酸二甲雙胍/格列本脲： 250mg/1.25mg,500mg/2.5mg,500mg/5mg 的片劑。批準的適應(yīng)癥為：1、作 為首選用于經(jīng)飲食控制和體育鍛煉不能有效控制血糖的2型糖尿病人；2、 作為二線藥物用于治療經(jīng)飲食、鍛煉、磺酰脲類藥物不能有效控制血糖的2 型糖尿病人；單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2

3、型糖尿病人。 2、本品的申報情況： 自2001年6月以來，我中心共承接復(fù)方鹽酸二甲雙胍片及膠囊（由格列本 脲與鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑）品種98個（以收審號計），目前已送局 27個，完成審評10個，發(fā)補7個，其余在審評中。 為保證審評工作質(zhì)量、統(tǒng)一審評尺度，保證審評工作的整體性、協(xié)調(diào)性， 管協(xié)部組織召開了本品審評協(xié)調(diào)會。 二、會議議題： 本次會議的議題主要圍繞二個方面展開： 1、藥學(xué)方面：名稱的規(guī)范性，規(guī)格的合理性，格列本脲粒度與吸收的關(guān)系以 及由此引發(fā)的制備工藝、溶出度技術(shù)要求，有關(guān)物質(zhì)技術(shù)要求。 2、臨床方面： ⑴如何進行臨床研究：結(jié)合本品主藥之一格列本脲吸收問題

4、及糖尿病用藥的 評價特點，明確該類制劑宜進行臨床實驗或是生物利用度研究。 ⑵對照藥的選擇：本品為復(fù)方制劑，且申報的規(guī)格有差異，如何科學(xué)合理地 選擇對照藥。 三、會議討論情況及結(jié)論： （一）藥學(xué)方面 1. 藥品名稱：目前申報的名稱有：雙胍本脲片；本脲雙胍片；格脲甲胍片； 復(fù)方鹽酸二甲雙胍片；復(fù)方二甲雙胍片；復(fù)方鹽酸二甲雙胍片（1號）、 格列本脲膠囊；復(fù)方格列本脲片；復(fù)方格列本脲二甲雙胍片；復(fù)方格列本脲 鹽酸二甲雙胍片等；鑒于申報名稱達十多種，建議請申報單位在臨床研究期 間向藥典會命名委員會申請對本品名稱確定。中心在申報生產(chǎn)資料審評時一 并統(tǒng)一。 2. 規(guī)格：本品申報規(guī)格有

5、四種，分別為：鹽酸二甲雙胍/格列本脲（mg）： 250/1.25； 250/2.5； 500/ 2.5； 500/5.0；其中 250/1.25, 500/2.5； 500/5.0 為FDA批準的規(guī)格，250/2.5為新增規(guī)格。要求申報新規(guī)格的品種應(yīng)提供規(guī) 格依據(jù)。 3. 制備工藝：國外專利文獻報道，磺酰脲類藥物的粒度與生物利用度有相 關(guān)性，格列本脲與鹽酸二甲雙胍組成復(fù)方制劑后，格列本脲的粒度范圍直接 影響復(fù)方制劑口服生物利用度。國外已上市同品種的性狀描述中明確寫明格 列本脲的粒度范圍，5%不得大于6um，50%不得大于7-10 um，75%不得大 于21 um。鑒于國內(nèi)申報單位大多數(shù)未對

6、格列本脲的粒度加以考慮，經(jīng)討論 后確定要求申報單位關(guān)注本品格列本脲原料藥的粒度，要求申報單位考慮微 粉化工藝、固定原料藥的粒度、并訂入原料藥內(nèi)控標準，以保證質(zhì)量的一致 性。 4. 溶出度：原已完成的審評意見中曾要求申報單位“根據(jù)FDA提出的 GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO BIOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING的溶出條件進行處方篩選等項研究，并與國外上 市片劑進行比較”，通過對部分品種研究結(jié)果分析并經(jīng)討論后認為：中國藥典 申報單位按照 FDA 的 GUIDANCE GLYBURIDE IN VIVO B

7、IOEQUIVALENCE AND IN VITRO DISSOLUTION TESTING 的溶出條件 進行溶出試驗。 5. 有關(guān)物質(zhì)：鑒于二甲雙胍中有關(guān)物質(zhì)雙氰胺的毒性，本復(fù)方制劑除控制 格列苯脲中的有關(guān)物質(zhì)外，應(yīng)重點控制鹽酸二甲雙胍的有關(guān)物質(zhì)--雙氰胺。目 前申報的研究方法有兩種:中國藥典2000版“鹽酸二甲雙胍原料”方法一TLC 法（限度0.04%）； BP2000版“鹽酸二甲雙胍片'方法一HPLC法（限度0.02%）。 關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的研究，要求申報單位臨床前應(yīng)重點評價方法的可行性，對檢 測方法及限度暫不作統(tǒng)一。建議臨床研究期間積累上述兩種方法對比的試驗 數(shù)據(jù)，將有關(guān)物質(zhì)檢查定入生

8、產(chǎn)用質(zhì)量標準。 （二）臨床方面 目前，基于臨床研究的目的不同，已完成審評的品種的審評結(jié)論分別為：臨 床試驗和人體生物利用度比較試驗。 會議討論認為：對于本品臨床研究除考慮新藥的類別外，還必須同時考慮本 品的立題依據(jù)的合理與否。該復(fù)方制劑的立題依據(jù)可從三個角度審評：⑴作 為仿制國外上市產(chǎn)品；⑵由單方制劑改為復(fù)方制劑，用藥方便，提高患者的 依從性；⑶評價該復(fù)方藥物的療效、是否具有協(xié)同作用，可提高療效。如從 第⑴種情況考慮進行臨床研究時，應(yīng)與國外上市片進行生物利用度比較試 驗；第⑵種情況，應(yīng)與以組成復(fù)方的單藥為對照，進行人體生物利用度對比 試驗；第⑶種情況，則應(yīng)通過臨床試驗確證其療效。 基于上述情況綜合評價，本品并非完全意義上的仿制品種，加之格列本脲粒 度影響生物利用度的文獻依據(jù)，臨床研究宜通過人體生物利用度比較試驗驗 證本品的生物等效性，同時該研究結(jié)果亦可彌補體外方法無法全面評定本復(fù) 方制劑處方及工藝的合理性之欠缺，為本品組方及工藝的合理性評價提供依 據(jù)。 鑒于國外上市的復(fù)方鹽酸二甲雙胍制劑未獲進口，本品生物利用度試驗的對 照藥建議選用二種單藥聯(lián)合用藥。 管協(xié)部 2002年9月19日 類別:審評管理與協(xié)調(diào)部 備注