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1、第十一章 免疫缺陷和自身免疫病,1.掌握 免疫缺陷病分類和種類；AIDS的發(fā)病機制和自身免疫病的發(fā)病機制及基本特征。 2.熟悉 免疫缺陷病的一般特征；AIDS的免疫學診斷；常見的自身免疫病。 3.了解 HIV的分子生物學特征、誘導的免疫應答和防治；自身免疫病的防治原則。,第一節(jié) 免疫缺陷與免疫缺陷病,免疫缺陷、免疫缺陷病定義,免疫缺陷（ immunodeficiency ）：指免疫系統(tǒng)先天性發(fā)育不全或后天損傷而導致免疫細胞的發(fā)育、分化增值和代謝異常。 免疫缺陷?。?immunodeficiency disease，ID ）: 是指免疫系統(tǒng)的器官，免疫活性細胞及免疫活性分子發(fā) 生缺陷引起的某種免
2、疫反應缺失或降低，導致機體防御 能力普遍或部分下降的一組臨床綜合癥。,一、免疫缺陷病分類和一般特征,（一）分類 按發(fā)病原因分類： 原發(fā)性免疫缺陷性疾病 （primary immunodeficiency disease,PIDD） 繼發(fā)性免疫缺陷病 （secondary immunodeficiency disease,SIDD） 根據(jù)主要累及的免疫系統(tǒng)成分不同將PIDD分為： 細胞免疫缺陷病 體液免疫缺陷病 聯(lián)合免疫缺陷病 吞噬細胞功能缺陷病 補體缺陷病,（二）免疫缺陷病的一般特征 1.易發(fā)生感染2.易患惡性腫瘤3.常伴發(fā)自身免疫性疾病4.常有遺傳傾向(原發(fā)性免疫缺陷病)5.多系統(tǒng)受累且癥狀
3、多樣 6、發(fā)病年齡,免疫系統(tǒng)各階段發(fā)育障礙示意圖,,,,,髓樣祖細胞,淋巴樣祖細胞,,,,,中性粒細胞,單核細胞,,重癥聯(lián)合免 疫缺陷病,,,,前T細胞,前B細胞,,成熟B細胞,,胸腺,,成熟T細胞,,,,,漿細胞,Bm細胞,普通可變性免疫缺陷 X-性聯(lián)高IgM綜合征 選擇性Ig缺乏癥,,,Wiskott- Aldrich,,粒細胞缺乏 或減少癥,,白細胞粘附缺陷 Chediak-Higashi綜合征,,懶白細 胞綜合征,,慢性肉芽腫病,,重癥聯(lián)合 免疫缺陷病,,,X-性聯(lián)無丙球 蛋白血癥,,DiGeorge 綜合征,,干細胞,二、原發(fā)性免疫缺陷性疾?。╬rimary immunodefic
4、iency disease,PIDD）,又稱先天性免疫缺陷病 （congential immunodeficiency disease, CIDD） 是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。,原發(fā)性B細胞缺陷病 發(fā)性T細胞缺陷病 原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病 原發(fā)性吞噬細胞缺陷病 原發(fā)性補體系統(tǒng)缺陷病,,,（一）、原發(fā)性B細胞缺陷,primary B lymphocytes deficiency 是由于B細胞先天性發(fā)育不全，或由于B細胞不能接受T細胞傳遞的信號，而導致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病。,實驗室指標特征：,主要臨床表現(xiàn)： 反復化膿性感染。,體內Ig水
5、平降低或缺陷 外周血B細胞可減少或缺陷 T細胞數(shù)量正常。,1、X性聯(lián)鎖無丙種球蛋白血癥 （X-linked agamaglobulinemia，XLA）,為X連鎖隱性遺傳，多見于男性嬰幼兒。 故又稱Bruton病。 發(fā)病機制為B細胞的信號轉導分子酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase，Btk）基因缺陷，使得B細胞發(fā)育過程中信號轉導障礙，導致B細胞發(fā)育停滯于前B細胞階段，成熟B細胞數(shù)量減少或缺失。 患兒多在出生6個月后反復發(fā)生化膿性細菌感染。 血清中各類Ig含量明顯降低，外周血成熟B細胞和漿細胞數(shù)量幾乎為零。,2、X性聯(lián)高IgM綜合征（X-linked high IgM s
6、yndrome，XLHM）,發(fā)病機制： X-染色體上CD40L基因突變，使T細胞表達CD40L缺陷，其與B細胞CD40的相互作用受阻，導致B細胞活化增殖和Ig類別轉換障礙，不能產(chǎn)生除IgM以外的其它類型免疫球蛋白。 臨床表現(xiàn)： 患兒易反復感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表現(xiàn)更為嚴重。 實驗室指標改變： 血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴組織中有大量分泌IgM的漿細胞。,3、選擇性IgA缺陷 （selective IgA deficiency）,常染色體顯性或隱性遺傳。 發(fā)病機制：具有IgA受體的B細胞發(fā)育停滯，不能分化成為分泌IgA的漿細胞。
7、 臨床表現(xiàn)： 患者多無明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為呼吸道、消化道和泌尿道反復感染，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴重感染，常伴有自身免疫病和超敏反應性疾病。 實驗室指標： 血清IgA水平異常低下（<50mg/L），sIgA缺乏，其它各類Ig水平正常。,（二）、原發(fā)性T細胞缺陷,primary T lymphocytes deficiency T細胞的發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷，其中包括T細胞及其前體。 T細胞缺陷不僅影響T效應細胞（如TCL），也會間接影響單核-吞噬細胞和B細胞。,1、先天性胸腺發(fā)育不全綜合征,又稱DiGeorge綜合征，為典型的T細胞缺陷性疾病，并伴甲狀腺功能低下。 發(fā)病機制：由于妊娠早期胚胎
8、第三、四咽囊分化發(fā)育障礙，導致起源于該部位的器官如胸腺、甲狀旁腺、主動脈弓、唇和耳等發(fā)育不全。 患兒T細胞功能缺陷、外周血T細胞數(shù)減少或正常，B細胞和抗體功能正常或偏低。 主要臨床特征：有心臟和大血管畸形，反復感染和新生兒24小時內出現(xiàn)手足抽搐。,2、TCR活化和功能缺陷,T細胞膜分子表達異?；蛉笔Э蓪е耇細胞活化和功能缺陷。,CD3復合分子（-、-、-、-鏈）基因變異引起TCR-CD3復合物表達或功能受損 ZAP-70（一種酪氨酸激酶）基因變異，不能產(chǎn)生ZAP-70蛋白,（三）、重癥聯(lián)合免疫缺陷,severe combined immunodeficiency disease，SCID 是一
9、組胸腺、淋巴組織發(fā)育不全及Ig缺乏的遺傳性疾病，機體不能產(chǎn)生細胞免疫和體液免疫應答。,1、性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病,患者病理表現(xiàn)：,T細胞缺乏或顯著減少 B細胞數(shù)量正常但功能異常，導致Ig生成減少和類型轉換障礙,主要發(fā)病機制：,IL-2受體鏈基因突變。,（1）腺苷脫氨酶缺乏癥,發(fā)病機制： 定位于第20對染色體的ADA基因突變導致ADA缺乏，使腺苷和脫氧腺苷分解障礙，造成核苷酸代謝產(chǎn)物dATP和dGTP在細胞內大量蓄積，對早期T、B細胞有毒性作用，影響RNA、DNA、蛋白質和磷脂合成，使之發(fā)育成熟受阻，造成T細胞和B細胞缺陷。,（2）X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病,發(fā)病機制： 屬X-連鎖隱性遺傳，為I
10、L-2受體的鏈基因突變所致。 IL-2受體的鏈是多種細胞因子的受體的共同亞單位，這些細胞因子受體缺陷，引起T細胞、B細胞成熟障礙。,（3）裸淋巴細胞綜合癥,發(fā)病機制： 由MHC-類基因表達缺陷引起常染體隱性遺傳 。患者B細胞、M和樹突狀細胞上不表達或很少表達HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一種DNA-結合蛋白異常引起MHC-類基因轉錄降低，因而抗原不能呈遞給CD4+細胞。,2、共濟失調毛細血管擴張癥,共濟失調毛細血管擴張（ataxia-telangiectasia）為多系統(tǒng)異常病，神經(jīng)、血管、內分泌和免疫系統(tǒng)均被累及。 為共濟失調、毛細血管擴張、鼻竇和呼吸道反復感染。 多在2歲前發(fā)病，4
11、0%以上病人有選擇性IgA缺陷。隨年齡增長病性加重、并發(fā)腫瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴發(fā)非何杰金淋巴瘤。該病可能與多基因缺陷有關，DNA修復機制也有缺陷，24%病人14號染色體有異常。,3、Wiskott-Aidrich綜合癥,為性聯(lián)隱性傳缺病。 以濕疹、血小板減少和感染（有莢膜化膿菌為主）三聯(lián)癥為特點。 引起本病的基因位于X染色體短臂P11.1區(qū)帶。 患者膜蛋白糖苷化障礙，故CD43等表達間障礙。 隨年齡增長，病情加重，淋巴瘤發(fā)病率增加。 胸腺移植和胸腺因子治療可達到完全或部分免疫重建。,（四）、原發(fā)性吞噬細胞缺陷,primary phagocytes deficiency 主要表現(xiàn)：
12、 吞噬細胞的數(shù)量、移動和（或）黏附功能、殺菌活性等異常 臨床表現(xiàn)： 化膿性細菌或真菌反復感染,1、中性粒細胞數(shù)量減少,分類： 粒細胞減少癥（granulocytopenia）和粒細胞缺乏癥（agranulocytosis）。 發(fā)病機制：G-CSF（粒細胞集落刺激因子）基因突變導致粒細胞分化受阻。 臨床表現(xiàn)：患兒多在出生后1個月內即開始發(fā)生各種細菌的反復感染。,2、白細胞黏附缺陷,（leukocyte adhesion deficiency，LAD） 分為LAD-1和LAD-2兩種。 LAD-1發(fā)病機制：是由于CD-18基因突變，使中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞、NK細胞表面整合素家族成員表達缺陷
13、，導致中性粒細胞不能與內皮細胞黏附、移行并穿過血管壁到達感染部位。 LAD-2發(fā)病機制：是一種巖藻糖轉移酶基因突變，使得白細胞和內皮細胞表面缺乏能與選擇素家族成員結合的寡糖配體Sialyl-Lewisx（Slex），導致白細胞與內皮細胞間的黏附障礙。 LAD臨床表現(xiàn)：均表現(xiàn)為反復的化膿性細菌感染。,3、慢性肉芽腫病,chronic granulomatous disease，CGD 發(fā)病機制： 編碼還原型輔酶（NADPH）氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷。 臨床表現(xiàn)： 為反復的化膿性感染，淋巴結、皮膚、肝、肺、骨髓等器官有慢性化膿性肉芽腫或伴有瘺管形成。,4、Chediak-Higashi綜合征,為常染色
14、體隱性遺傳病，有反復化膿菌感染、眼、皮膚白化病和各器官有淋巴細胞浸潤。 中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞含巨大胞漿顆粒，白細胞和單核細胞的溶酶體、黑素細胞、神經(jīng)系統(tǒng)細胞和血小板均被殃及。,（五）、原發(fā)性補體系統(tǒng)缺陷,primary complement system deficiency 多數(shù)為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳,屬最少見的原發(fā)性免疫缺陷病。 在補體系統(tǒng)中，幾乎所有的補體固有成分、補體調控蛋白及補體受體都可發(fā)生缺陷。 臨床表現(xiàn)為反復化膿性細菌感染。,遺傳性血管神經(jīng)性水腫,發(fā)病機制： C1抑制分子（C1 inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。 臨床表現(xiàn)： 反復發(fā)作的皮
15、膚黏膜水腫，若水腫發(fā)生于喉頭可導致窒息死亡。,secondary immunodeficiency disease 是后天因素造成的，繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后所致的免疫系統(tǒng)暫時或持久損害的一類免疫缺陷性疾病。 分為繼發(fā)性T細胞功能缺陷、繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥、繼發(fā)性吞噬細胞功能缺陷和補體缺陷。,三、繼發(fā)性免疫缺陷病,（一）、繼發(fā)性免疫缺陷的常見原因,1腫瘤： 惡性腫瘤，加之放療、化療、營養(yǎng)不良、消耗等因素可導致免疫缺陷。 2感染性疾?。阂訦IV感染所致的艾滋病最為嚴重。 3遺傳性疾?。喝旧w異常、酶缺乏、血紅蛋白病等。 4營養(yǎng)不良 5免疫抑制療法 6其它：如電離輻射、手術、創(chuàng)傷、脾切除等均
16、可引起免疫功能低下。,（二）、獲得性免疫缺陷綜合征,acquired immunodeficiency syndrome，AIDS 又稱艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的一組綜合征。 病人以CD4+T細胞減少為主要特征，同時伴反復機會感染、惡性腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。,,,,,我國流行情況,1985年第一例 1999年15088人估計實際40萬 2000年50萬 2010年將達1000萬,1、病原學,AIDS的病因：人類免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV） HIV分
17、：HIV-1和HIV-2兩型。,HIV的主要結構基因和相應的抗原,2、HIV的致病機制,（1）.HIV侵入免疫細胞的機制 侵犯的主要細胞： CD4+T細胞及表達CD4分子的單核-巨噬細胞、樹突狀細胞和神經(jīng)膠質細胞 HIV侵入人體后，在輔助受體（趨化因子受體）CCR5、CXCR4等的協(xié)同作用下，病毒表面gp120與CD4+T淋巴細胞的CD4分子特異受體結合，借助于gp41脫去衣殼后，病毒核心蛋白及RNA進入細胞漿，兩條病毒RNA鏈在逆轉錄酶的作用下，逆轉錄成單鏈DNA， DNA為模板在DNA多聚酶作用下復制DNA，部分存留在胞漿內，部分與宿主細胞的DNA整合，成為潛伏狀態(tài)的前病毒DNA,（2）.
18、HIV損傷免疫細胞的機制 CD4+T細胞 ： HIVgp120與CD4+分子結合Th減少CD4+/CD8+下降細胞免疫缺陷，伴發(fā)其它免疫功能缺陷。 HIV感染CD4+T細胞，大量復制，聚集在胞內,gp120直接損傷胞膜，抑制蛋白合成； 感染細胞與未感染細胞融合形成合胞體； 抗HIV和gp120特異性CTL攻擊HIV感染的靶細胞； 程序性細胞死亡。,細胞： 隨著CD4+T淋巴細胞的功能異常，B細胞的數(shù)量及功能也發(fā)生改變。 在HIV感染早期，由于病毒和病毒蛋白的刺激，多克隆B細胞激活，外周血B淋巴細胞增多，循環(huán)免疫復合物出現(xiàn)，IgG 、IgA水平增高。 隨著病情的進展，B淋巴細胞功能異常，對新抗原
19、刺激的反應性降低，并可出現(xiàn)自身免疫現(xiàn)象。,巨噬細胞： HIV感染單核-巨噬細胞，可損傷其趨化、黏附和殺菌功能，同時減少細胞表面MHC-類分子的表達，使其抗原遞呈能力下降，由于M 能被HIV感染但不能殺傷HIV，gp120可與CCR結合，HIV可儲藏于M內不被消滅。隨巨噬細胞游走于全身的許多組織，造成多臟器損傷。,樹突狀細胞： 淋巴結和脾臟中的慮泡樹突狀細胞通過Fc受體結合病毒-抗體復合物，其表面成為HIV的儲存庫，不斷感染淋巴結和脾臟的M和CD4+T細胞，致使外周免疫器官發(fā)生結構和功能損壞。 HIV感染后，組織和外周血中樹突狀細胞的數(shù)目大幅度減少，功能下降。,NK細胞： NK細胞具有
20、免疫監(jiān)督功能、有抗感染和腫瘤的作用，HIV感染者和AIDS病人 NK細胞計數(shù)雖然正常，但功能缺陷，失去監(jiān)督對抗感染和腫瘤細胞的功能。,（3）HIV逃逸免疫攻擊的機制： 表位系列變異與免疫逃逸 慮泡樹突狀細胞與免疫逃逸 潛伏感染與免疫逃逸,3、HIV誘導免疫應答：,4、HIV感染的免疫學特征,1CD4T細胞數(shù)量顯著減少。 2Th1細胞與Th2細胞平衡失調。 3抗原呈遞細胞功能降低。 4B細胞功能異常，表現(xiàn)為多克隆激活、高Ig血癥和產(chǎn)生多種自身抗體。,AIDS的典型臨床表現(xiàn)： 機會性感染：是AIDS病人死亡的主要原因。常見的引起機會感染的病原體是卡氏肺囊蟲和白色念珠菌，其他有巨細胞病毒、帶狀皰疹病
21、毒、隱球菌和鼠弓型蟲等； 惡性腫瘤：AIDS患者易伴發(fā)Kaposio肉瘤和惡性淋巴瘤，也是AIDS病人常見的死亡原因； 神經(jīng)系統(tǒng)損害：約60%的AIDS病人出現(xiàn)AIDS癡呆癥。,5、HIV感染的臨床特點,6、預防與治療,,,保護易感人群 HIV抗原性多肽疫苗及基因疫苗正研究之中，距大規(guī)模臨床應用為時尚遠。因此目前主要措施應加強個人防護，并定期檢查。加強公用醫(yī)療器械和公用生活物品的消毒。,不引起HIV傳播的接觸方式 咳嗽、打噴嚏、握手、擁抱、眼淚、共用餐具和辦公用品及工具、電話、馬桶和浴缸、游泳池、蚊叮咬等不傳播HIV。無須隔離治療 唾液（不含有血液的唾液）不能傳播HIV。要使唾液中的HIV達到
22、致感染量，此外，唾液中有一種可以有效抑制HIV感染人免疫細胞的酶,艾滋病雖然是一種極其危險的傳染病，但對個人來講是可以預防。 （1）安全的性行為；（2）不以任何方式吸毒；（3）不輕易接受輸血和血制品。（如必須使用，要求醫(yī)院提供經(jīng)艾滋病病毒檢測合格的血液和血制品）；,,（4）不與他人共用針頭、針管、紗布、藥棉等用具。（5）不去消毒不嚴格的醫(yī)療機構或其他場所打針、拔牙、穿耳朵眼、紋身、紋眉、針灸或手術；（6）避免在日常救護時沾上受傷者的血液。（7）不與他人共用有可能刺破皮膚的用具，如牙刷、刮臉刀和電動剃須刀；,7、AIDS的免疫學診斷,四、免疫缺陷病治療原則,AIDS是一種無法治愈的慢性傳染病。目
23、前尚無特效療法。主要采用：抗病毒、抗機會感染及其他藥物治療，可試用以下方法,1、抗病毒治療 可試用疊氮脫氧胸苷（AZT）、蘇拉明（suramine）、磷甲酸鈉、病毒唑、銻鎢酸銨（HPA-23）、-干擾素、袢霉素(ansamycin)等。目前國外唯一獲準使用的為AZT，本藥為逆轉錄酶抑制劑，可口服和靜滴，有延長壽命效果，副作用較少。,,,2、重建或增強免疫功能 可用骨髓移植、同系淋巴細胞輸注、胸腺植入等免疫重建療法。亦可用白細胞介素-2、胸腺素、異丙肌苷等提高免疫功能。,3、合并癥冶療 卡氏肺孢子蟲肺炎可采用戊烷脒或復方新諾明，或二藥聯(lián)合應用；隱孢子蟲可用螺旋霉素；弓形體病可用乙胺嘧啶和磺胺藥；鳥分枝桿菌病可用袢霉素與氯苯吩嗪聯(lián)合治療；巨細胞病毒感染可用丙氧鳥苷；卡氏肉瘤可用阿霉素、長春新堿、博萊霉素等，亦可同時應用干擾素治療。,
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