兒童毛細血管滲漏綜合征ppt課件

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1、北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院 封志純 毛細血管滲漏綜合征 (capillary leak syndrome,CLS)是由 不同原因引起的 ,以低血壓、低蛋白血癥和全身水腫為主要 表現的臨床綜合征。通常病情危重 ,臨床表現復雜 ,病期之間 的界限模糊 , 嚴重時引起心、肺、腎等器官功能衰竭。 CLS在成人、兒童和新生兒都可發(fā)生。 CLS均有明確的病因或誘因 ,如 :體外循環(huán) (CPB) 、 膿毒血癥、嚴重創(chuàng)傷、毒蛇咬傷、急性肺損傷、大面 積燒傷、有機磷農藥中毒、造血干細胞移植等；偶有 藥物也可導致 CLS發(fā)生。 CLS的病因和發(fā)病機理 吉林大學第一醫(yī)院 NICU對 2008年 3月至 2010

2、 年 3月 收治 52例 CLS患兒進行回顧性分析： 結果顯示嚴重感染、發(fā)病前 4 天液體正平衡、 高血糖、低體溫、肺部疾?。?RDS）具有統(tǒng)計學意 義（ p0.05） Logistic 回歸分析顯示：高血糖是 CLS發(fā)生的可 能危險因素，而嚴重感染、液體正平衡、低體溫、 肺部疾?。?RDS）是 CLS發(fā)生的獨立危險因素。 新生兒或復雜心臟畸形患兒體外循環(huán) (CPB)術后 CLS發(fā)病率最高。 浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院 2003年 6月至 2007年 7 月 38例行體外循環(huán)手術后發(fā)生 CLS的嬰幼兒先心患兒的 臨床資料， Logistic回歸分析顯示提示體外循環(huán)時間、 心臟病類型、年齡、體外

3、循環(huán)溫度是嬰幼兒體外循環(huán)術 后發(fā)生 CLS的獨立危險因素。 其中 CPB時間是最重要的獨立危險因素 ,即 CPB時間 越長 ,發(fā)生 CLS的危險性就越高。 造血干細胞移植治療中，離不開應用細胞毒化療藥 物進行移植前預處理，各種細胞因子 如白細胞介素 - 2(IL-2)、粒細胞集落刺激因子（ G-CSF）、粒細胞 巨噬細胞集落刺激因子（ GM-CSF） 的應用機會也 很多。 另外，由于受者經過清髓和嚴重免疫抑制處理，容 易發(fā)生嚴重感染。 因此，移植治療中較易并發(fā) CLS。異基因移植中最 常應用的環(huán)孢素 A，也可引起 CLS。 臨床上最常見的病因為膿毒癥 , 原發(fā)病有燒 傷、感染、 ARDS、過敏

4、、嚴重創(chuàng)傷、急性胰 腺炎等。在內毒素及炎性介質的作用下出現毛 細血管內皮細胞的廣泛損傷。嚴重創(chuàng)傷、燒傷 雖然為局部病變但可誘發(fā)全身炎性介質的大量 釋放 ,而產生全身炎性反應綜合征 。 CLS的發(fā)病機理，目前比較公認的是細胞因子介導的 血管內皮損傷學說。生理條件下根據血管內外滲透濃度 的改變 ,水和電解質可通過毛細血管屏障進入組織間隙 , 而白蛋白等分子質量稍大的物質則不能。 但在各種病因導致的炎性反應的病理情況下 ,單核 巨噬細胞系統(tǒng)激活而釋放腫瘤壞死因子 - (TNF-)、 IL-1、 IL-6、血小板活化因子、磷酯酶 A2等促炎性細胞因子 ,其 中主要為 TNF-。促炎性細胞因子進一步激活

5、多形核白細 胞和內皮細胞等效應細胞 ,使這些效應細胞釋放氧自由基、 蛋白酶等加速花生四烯酸代謝并釋放血栓素 A2、前列腺 素 I2 等炎性介質 ,形成瀑布效應并介導免疫反應參與 ,引 起全身炎性反應綜合征。 在炎性介質作用下 ,毛細血管內皮細胞損傷 ,血管內皮細 胞收縮 ,細胞連接分離、出現裂隙 ,血管通透性增高。另外 , 內毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接損傷毛 細血管內皮細胞。毛細血管通透性增高后不能阻留相對分 子質量小于 200 103的分子 ,嚴重時相對分子質量為 900 103 的分子也不能阻留 ,血管內白蛋白等大分子物質滲漏到組 織間隙 ,引起組織間隙膠體滲透壓升高 ,血

6、管內水分進入組 織間隙而引起全身水腫和有效循環(huán)血量下降 ,導致全身組織 器官缺血、缺氧。 同時肺內出現不同程度的滲出導致低氧血癥 ,組織缺氧 進一步加重 ,形成惡性循環(huán)。 CLS的危害是從局部炎癥改變 到不能有效控制的大范圍炎癥病變 ,嚴重時可發(fā)生多器官 功能障礙綜合征甚至多器官功能衰竭。 物理因素 細胞因子 內 毒 素 血流動力學 CPB過程中，血液直接暴露于非生物性 材料，導致內皮細胞溶解或從基膜上 脫落，從而使血管內皮完整性受損。 中性粒細胞 氧自由基 CPB存在血管內皮損害的因素 物理因素 細胞因子 內 毒 素 血流動力學 CPB過程中，血流動力學發(fā)生了極大的 改變，產生各種生物機械力

7、包括流體 剪切力和流體壓力等，這使得血管內 皮的細胞骨架發(fā)生改變，屏障功能喪 失。 中性粒細胞 氧自由基 CPB存在血管內皮損害的因素 物理因素 細胞因子 內 毒 素 血流動力學 CPB過程中，內臟血供急劇減少，內毒 素通過缺血的腸壁進入血液循環(huán)，使 血中內毒素的水平升高，內毒素直接 作用于內皮細胞，使其通透性增加。 另一方面，內毒素引起炎性細胞釋放 多種炎性介質和細胞因子，間接地引 起內皮細胞屏障功能的改變。 中性粒細胞 氧自由基 CPB存在血管內皮損害的因素 物理因素 細胞因子 內 毒 素 血流動力學 CPB可誘發(fā) IL-1、 IL-6、 IL- 8、 TNF-等細 胞因子的釋放。它們中的

8、大部分能直 接作用于血管內皮細胞，引起內皮的 屏障功能障礙 。 中性粒細胞 氧自由基 CPB存在血管內皮損害的因素 物理因素 細胞因子 內 毒 素 血流動力學 CPB中會產生大量的氧自由基，損害血 管內皮細胞功能。 中性粒細胞 氧自由基 CPB存在血管內皮損害的因素 物理因素 細胞因子 內 毒 素 血流動力學 CPB還可通過激活中性粒細胞損傷血管 內皮細胞。眾多因素的綜合作用，導 致血管內皮細胞屏障能嚴重受損，血 管內皮通透性發(fā)生改變。 中性粒細胞 氧自由基 CPB存在血管內皮損害的因素 產科重度子癇前期也可合并 CLS。因全身小動脈痙 攣，導致血管壁緊張性增加，管內壓力增高，管腔狹窄， 周圍

9、阻力增大，血管內皮細胞損傷，通透性增加，大量 蛋白及體液滲漏到組織間隙而致血漿蛋白降低。血管內 皮細胞的損傷可激活炎性細胞因子的大量釋放，引起廣 泛的毛細血管內皮細胞損傷，運輸通道孔徑增大、血管 通透性進一步增高，血管內白蛋白滲漏加劇，引起組織 間隙膠體滲透壓升高、間質水腫、胸腹腔滲液、有效循 環(huán)血量下降等。 同時由于肺水腫，低氧血癥，組織缺氧，加重毛 細血管內皮細胞損傷，血管內皮的損傷又進一步加重 子癇前期，二者互為因果，相互影響，惡性循環(huán)。 關于新生兒和兒童重癥相關 CLS臨床關注甚少，病 理研究也亟待加強。 CLS的臨床表現： 具體特征：以低容量性低血壓、低白蛋白和血液濃 縮三聯(lián)征伴隨全

10、身水腫。 具體表現為血壓下降、體液潴留、體重增加、肺水 腫、腹水、低白蛋白血癥 ,嚴重時可引起心、肺、腎 等多器官功能衰竭 (MODS)。 臨床上 CLS可以分為兩期 ,即 毛細血管滲漏期 和 恢復期 。 (1)毛細血管滲漏期，又稱強制性血管外液體扣押期：此 期持續(xù)約 1 4d,血管內的液體和大分子急劇地滲出血管 外 ,毛細血管不能阻留 1500mL。 明膠類代血漿 ：各種明膠與電解質組合的血漿代用品 ,能 提高腎小球濾過分數 ,產生滲透性利尿 ,但由于其分子質量 很低 (平均為 35ku)在體內的半衰期相對較短 (約 2h) ,若要 維持足夠的血容量必須重復使用。目前由于其擴容作用較 弱且有

11、一定的不良反應 ,實際應用已很少。 CLS的防治 液體治療觀念的改變 傳統(tǒng)的補液觀念：低血壓、休克病人應立即輸入大量 的晶體液、白蛋白及血漿來補充血容量 ,但往往導致病 人體重增加、全身組織水腫和存活率降低。大量的晶 體液只會降低血漿 COP并且加重 CLS病人的臨床癥狀。 蛋白及血漿的輸入也不能使病人狀態(tài)得以明顯改善。 文獻資料分析提示過多地補充白蛋白可使危重病人的 病死率升高 ,認為應該少用甚至不用白蛋白。 CLS的防治 針對 CLS病人補液的觀念應是進行病因治療的同 時進行擴容治療 ,保障有效循環(huán)血容量和氧供 ,為迅速 糾正其低血容量狀態(tài) ,在選擇輸注液體時不應單純采用 晶體液、血液而應

12、適當加用膠體液 ,選擇適當比例的晶 體液如乳酸林格液和膠體液如新型羥乙基淀粉。這類 液體使用前無需特殊檢驗且能更快地發(fā)揮擴容作用。 CLS的防治 液體治療劑量的監(jiān)測 CLS病人液體復蘇存在兩個問題 ,即快速大量輸液 還是限制性輸液。由于液體復蘇治療終點缺乏確切 依據 ,輸注液體的容量和速度必須通過觀察病人的 一般狀況、連續(xù)檢測血流動力學、了解病人病情變 化和治療反應等實施個體化治療方案 ,通過液體復 蘇恢復組織器官的血流灌注又不至于過多擾亂機體 的代償機制和內環(huán)境。 精神狀態(tài) 心臟指數 尿量 肺毛細血 管楔壓 其他 血壓 液體治療劑量的監(jiān)測 CLS的防治 CLS的防治 精神狀態(tài) 是腦組織血流灌

13、流和全身狀況的反映。 病人神清語利 ,說明循環(huán)血量已基本滿足；相反 ,病人 表情淡漠、不安、淡忘或嗜睡則說明血循環(huán)不良。 血壓 是休克時最常用的指標 ,應定時測量、比較。 通常用脈率 /收縮壓 (mmHg)計算休克指數 ,指數為 0.5 多提示無休克 , 1.0 1.5提示有休克 , 2.0提示嚴重休 克。脈率變化多出現在血壓變化之前 ,當血壓較低時 , 脈率已恢復且肢體溫暖者 ,常表示休克趨向好轉。 尿量 30mL/h,則休克已糾正。中心靜脈壓 (CVP)反映右心室充盈和排空情況 ,其在反映全身血容量 及功能方面比動脈壓要早。 臨床實踐中須連續(xù)測定、動態(tài)觀察 肺毛細血管楔壓 ( PCWP),

14、其反映肺靜脈、左心房和左心室的功能狀態(tài) , 正常值為 6 15mmHg (1mmHg = 0.133kPa) 。 PCWP低于 正常值反映血容量不足 , PCWP高于正常值則應限制輸 液量以免發(fā)生或加重肺水腫。 CLS的防治 心臟指數 (CI)是影響預后的重要因素 ,正常值為 2.5 3.5L / (minm2 ) 。一些研究顯示 ,胸內血容積指數、 血管外肺水指數、每搏變異指數、脈壓變異指數的監(jiān) 測優(yōu)于傳統(tǒng)的方法 ,其中每搏變異指數、脈壓變異指數 對正壓通氣的患者具有更好的容量評價作用。 中心靜脈氧飽和度 、 堿缺失 、 氧輸送指數 、 氧消 耗指數、胃黏膜內 pH、血乳酸及乳酸清除率 等參

15、數對 組織細胞的灌注具有較好的評價作用。臨床上還應作 動脈血氣分析、動脈乳酸鹽測定和 DIC檢測。 CLS的防治 液體治療的時機 低血容量時毛細血管通透性增強 (損傷的毛細血管 修復的時間約 48 72h) ,輸注的晶體液可以積蓄在組織 間隙 ,在 48 72h后由于毛細血管通透性的恢復 ,隨著血液 中膠體滲透壓的升高 ,液體將返回血管 ,此時輸入膠體液 可漏出組織間隙 ,增加組織中 COP造成多臟器水腫。 但治療 CLS的關鍵問題是要維持循環(huán)血容量的穩(wěn) 定 ,維持組織灌注 ,故人工膠體補充血容量宜早期、適量 , 同時在保證循環(huán)的前提下 ,限制入水量 ,并輔以利尿劑 ,減 輕多臟器的水腫 ,度

16、過滲漏階段的難關。 早期目的明確的液體治療對于改善 CLS的預后具 有明顯的效果。 CLS的防治 分期治療 CLS分為滲漏期和恢復期 ,此兩期的病理生理過程和臨床 表現均存在明顯差異 ,有的方面甚至截然相反 ,因此液體治 療應根據病理生理過程而有所區(qū)別。 CLS的防治 滲漏期 全身毛細血管通透性增加 ,大量血管內液體進 入組織間 ,有效循環(huán)血量減低。 此時的重點是在嚴密監(jiān)測下進行液體復蘇 ,維持機體 足夠的有效循環(huán)血量。液體的種類一般選用紅細胞懸液、 新一代羥乙基淀粉等結合一定比例的晶體液 ,有凝血功能 障礙的可選用新鮮冰凍血漿 ,此期不主張用白蛋白擴容。 另外 ,此期常會出現少尿甚至無尿 ,

17、因為是由循環(huán)血量不 足所造成 ,故不應使用利尿劑。 CLS的防治 恢復期 毛細血管通透性逐漸恢復 ,大分子物質回流 入血管內 ,血容量增加。由于機體自身調節(jié) ,患者尿量 多會自行增多 ,如果根據尿量進行補液 ,很容易發(fā)生急 性肺水腫等并發(fā)癥。此期應在嚴密監(jiān)測下進行液體治 療 , 一般需要限制補液甚至應用利尿藥物。 CLS的防治 毛細血管滲漏綜合征的液體治療首先應排除其他 原因引起的低血容量休克 ,在血流動力學的嚴密檢測下 , 快速補充膠體溶液如羥乙基淀粉 ,提高滲透壓及中心靜脈 壓 ,待血壓穩(wěn)定后逐漸減少膠體入量并維持至滲漏減輕 ; 適當補充葡萄糖溶液 ,滿足機體能量的需要 ;適當補充電 解質

18、溶液 ,維持酸堿平衡和防止離子紊亂 ,恢復血管內容 量正常 ,保證心輸出量在正常范圍 ,血流動力學穩(wěn)定 ,組織 灌注正常。 同時進行抗炎、利尿 ,必要時使用糖皮質激素、正 性肌力藥物和血管活性藥物。毛細血管滲漏綜合征病因 不清 ,病死率高 ,如果及時診斷、合理治療 ,可有效地阻止 病情惡化 ,從而達到治愈的目的。 CLS的防治 改善毛細血管的通透性 : 烏司他丁（ UTI）是一 種高效廣譜的水解酶抑制劑，研究表明 UTI可改善毛 細血管的通透性，可用于 CLS的臨床治療。 Aosasa等揭示 UTI通過抑制單核細胞內蛋白激 酶 C(PKC)及核因子 -B(NF-B)信號轉導通路來直接 抑制 T

19、NF-的翻譯和分泌。 TNF-可刺激單核巨噬細 胞產生 IL-1、 IL-2、 IL-6和 IL-8等炎細胞因子，并可因 “ 級聯(lián)放大 ” 作用引起組織損傷；另外， TNF-直接 作用于內皮細胞，使其受損，所以可增加毛細血管 通透性。 CLS的防治 UTI可抑 ICAM- 1和 CD11b的表達，減少白細胞與 血管內皮細胞的黏附，明顯減輕血管內皮細胞的損傷。 UTI還是彈性蛋白酶的抑制物，減少彈性蛋白酶 對上皮彈性蛋白及毛細血管內皮細胞表面蛋白質的分解， 從而減輕毛細血管通透性。 在 CLS滲漏期應用腎上腺皮質激素可起到抑制炎 性反應、降低毛細血管通透性、減輕滲漏的作用。目前 , 多數學者認為

20、小劑量腎上腺皮質激素即可達到上述效果 , 同時可避免大劑量應用所誘發(fā)的高血糖和相關的免疫抑 制。 CLS的防治 呼吸支持 :在 CLS的滲漏期 ,肺間質的液體滲出使肺順 應性降低 ,通氣阻力增高 ,換氣效率降低 ,此病理過程與 急性呼吸窘迫綜合征相似。因此 ,機械通氣宜參照急性 呼吸窘迫綜合征治療原則 ,采用肺保護性通氣策略。 CLS的防治 CLS的防治 連續(xù)腎臟替代治療 :患者明顯少尿或無尿時，在明確存在 肺水腫、較嚴重低氧血癥后可采用連續(xù)腎臟替代治療 （ CRRT）。該療法能迅速減輕全身水腫和肺水腫、改善 機體缺氧狀況，還能調節(jié)機體電解質及酸堿代謝平衡、排 除代謝毒物，有效防止 CLS導致

21、多器官功能衰竭。及時應 用 CRRT能減少或避免應用機械通氣的機會，這對移植病 人尤其有意義，因應用及時可避免移植患者的進一步損傷 及感染。 CLS的防治 細胞因子的應用 :有研究發(fā)現，經典途徑的補體激活 在 CLS 發(fā)病中起作用，并觀察到 CLS 病人體內補體 C1 酯酶抑制物（ CI INH）的活性相對低下。腺苷是 調控內皮細胞滲透性的重要內源性調節(jié)因子，而 5- 核苷酸酶（ 5- NT， CD73）能將 ATP脫磷酸最終形成腺 苷。 CLS的防治 Jan Kiss 等體外實驗發(fā)現 IFN -能夠靶向作用于 CD73， 誘導 CD73 的表達和增強 CD73 的活性，使其合成腺苷增多， 增強了血管的屏障功能，調節(jié)了內皮細胞的滲透性，同時 IFN-還能抑制炎性反應，最終減少了血管滲漏的發(fā)生。 因前列腺素 E1（ PGE1）可抑制炎性反應，可在 CLS試用， 同時 PGE1還可減輕中性粒細胞及血小板在肺內聚集、抑 制血管內皮細胞的激活，減輕血管內皮細胞損傷，減少全 身炎性反應，并減輕由此引起的肺損傷。