原料藥質量.ppt

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1、 | Sl ide 1 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 原料藥質量WHO 資格預審項目: 首要基本藥物WHO GMP 和 API 檢查主講Lan R ThrussellMedicines and Healthcare productsRegulatory Agency | Sl ide 2 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 該呈述介紹了:l WHO-PQ: 檢查活動l WHO-PQ: 規(guī)范和

2、標準l WHO-GMP 中的APIs 對比 ICH Q7Al ICH Q7A的主要要點l WHO-PQ API 檢查: 觀察到的趨勢和缺陷l結論 | Sl ide 3 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO 資格預審: 檢查活動資格預審WHO 路徑SRA* 路徑材料 Q/E GMP/GCP創(chuàng)新藥仿制藥簡化程序PQ PQ*嚴厲的管理當局 APIs,FPPsBE/CROs | Sl ide 4 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and

3、 API Inspections 資格預審: 檢查過程q通過一組合格和具有經驗的檢查者WHO 代表 (合格的檢查者)來自于建設良好的觀察員當中的檢查者 (藥物觀察合作方案國家 PIC/S)邀請國家檢查員參與和觀察檢查過程接收/發(fā)展中國家的檢查員 (由國家DRA制定)q范圍:q依從以下指南: GMP (ICHQ7), GCP, GLP數(shù)據驗證 數(shù)據處理, 造假, (驗證, 穩(wěn)定性, 臨床, 生物分析)q質量控制 (QC, BAL, NQCL, IQCL) | Sl ide 5 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Insp

4、ections 生產商風險分級指南Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和安排產品類型 / 活性相對風險等級臨界高中低成品:無菌成品非無菌成品APIs:無菌 APIs 具有特殊風險的非無菌原料藥(如， 同分異構, 多態(tài)性, 有害雜質的特殊風險, 等) 其它非無菌 APIs 質量控制實驗室合同研究組織 | Sl ide 6 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO 資格預審計劃中的原料藥風險評估表格(1 of 2)API生產商出現(xiàn)在產品中(Ref. Nos.)產品數(shù)目參數(shù)風險= 2風險 = 1

5、風險評分 1多態(tài)性Y N2在水中的溶解度低高3合成復雜不復雜4溶劑高風險低風險5雜質高風險低風險6無菌Y N7發(fā)酵Y N | Sl ide 7 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO 資格預審計劃中的原料藥風險評估表格(2 of 2)參數(shù)風險 = 2風險= 1風險評分8毒性高低9活性/能力高風險低風險10粒子大小高風險低風險11其它特性考慮12場地依從信息 (WH O/EDQM/USFDA/其它)陰性陽性 總風險評分一般性評論:上次檢查日期結果依從不依從檢查優(yōu)先順序高中低 | Sl ide

6、8 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 檢查頻率指南 (以月份計)Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和計劃安排風險等級: G MP 依從率:合格:不合格優(yōu)秀滿意基礎臨界 (C) 24 18 12決定是建立一個一個案例的情況下高(H ) 30 20 15決定是建立一個一個案例的情況下中 (M) 36 24 18決定是建立一個一個案例的情況下 低(L) 48 36 24決定是建立一個一個案例的情況下 | Sl ide 9 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, C

7、hinaWHO GMP and API Inspections 檢查時間指導 (場地天數(shù))Ref: SOP 401.1: 檢查頻率和計劃安排生產商大小風險C H M L C H M L最初檢查重新檢查大5 4 3 3 4 3 3 2主要4 4 3 3 3 3 2 2標準4 3 3 2 3 2 2 2 | Sl ide 10 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 對缺陷定義和分類的基于風險的方式l缺陷就是對于不依從GMP要求的描述l缺陷之間在以下情況下出現(xiàn)差別: -一個不健全的體系或,不能遵守體系.

8、l缺陷可分為:關鍵觀察 對使用者潛在的傷害風險主要觀察 與 GMP的較大偏差次要或其它觀察 偏離標準操作規(guī)范 | Sl ide 11 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 分類的進一步考慮1.對觀察的分類是基于評估的風險水平并根據所生產API的性質而變化，如：在某些情況下一例“其它”缺陷可能被歸于“主要”缺陷。2.在以前的檢查中所報道的缺陷且沒有經過校正可能以更高等級的分類報道。3.一次性的小差錯或非顯著性事件通常不做正式報告，但在檢查過程中需提醒生產者注意。 | Sl ide 12 of 43

9、29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 基于風險的方式:檢查之后的總結l當僅有“其它”觀察時:認為是在WHO GMP/ICHQ7可接受的順應性水平上進行生產商預期提供 CAPAs.在下一常規(guī)檢查中將評估和隨訪CAPAs 當存在“其它”和少數(shù)“主要”檢查時:評估CAPAs 之后進行WHO GMP/ICHQ7 的順應性調查主體的CAPAs包含了完全性的文獻證據評估的CAPAs文件 一個現(xiàn)場隨訪檢查. l當存在“關鍵”或一些“主要”觀察時:認為是在WHO GMP/ICHQ7指南不可接收的順應性水平上進行 將需要另一檢

10、查過程 | Sl ide 13 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 透明度: 置于公共領域的信息 - WHOPIRs 和NOCsl這些是為響應了WHA 決議 WHA57.14 （2004年5月22日）而出版的, 在其它活動中需要WHO: “3. (4) 確保了除外專利藥品和機密信息，所列產品的資格預審調查過程和檢查以及評估報告的結果都做了明確的公示。l WHO 公共觀察報告 (WHOPIR) 反映了檢查之后的陽性結果l重要公告 (NOC) 是一封反映了重要領域的信件，其中的非順應性需要引起研究組

11、織的生產商的立即重視和校正 | Sl ide 14 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預審項目: 運用來源于其它 NMRAs的檢查報告l FPP 或API 生產商提供了GMP順應性(Report + CAPAs)的其它可接受信息之后，PQP的檢查可以省略.l其它合格的組織的檢查, 比如 PIC/S 成員國, 或 US FDA 或 EU, 在以下情況下可以考慮取代PQP檢查:檢查在最近的2年進行 以及檢查的規(guī)模覆蓋了所考察的特異性API，以及 FPP 或API 生產商呈遞了一份PQP最近檢查

12、報告. (在該評審中, 檢查員將決定該檢查是否全面，是否涵蓋了申請產品的相關領域，以及檢查報告是否支持符合WHO GMP的最終結果).不管上述如何, PQP保留權利以在必要時檢查任何API生產商（特異性產品范疇）.l不管是否通過 PQP 或GMP檢查，順應性是基于其它合格組織的檢查， 長期 GMP 順應性將通過WHO確認（同時使用來自其它NMRAs的最新信息）。 | Sl ide 15 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預審計劃: 為確保廣泛適用性在檢查活動中所使用的國際規(guī)范、標準和指南l

13、藥物的質量保證。指南和相關材料概要。Vol.2, GMP 和檢查。 WHO, Geneva, 2007.http:/www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.htmll ICH Q7: GMP 原料藥指南, 國際協(xié)調會議.http:/www.ich.org/cache/compo/276-254-1.htmll WHO GMP: 藥物用水. 39 th 報告. Geneva, WHO, 2005 (WHO TRS, No. 929), Annex 3. http:/whqli

14、bdoc.who.int/trs/WHO_TRS_929_eng.pdf | Sl ide 16 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預審計劃: 所使用的規(guī)范、標準以及指南l原料藥和相關材料取樣的WHO 指南. 39th 報告. Geneva, WHO, 2005 (WHO TRS, No. 929), 附件 4.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_929_eng.pdfl HVAC系統(tǒng)的補充GMP指南. 40th 報告. Geneva, WHO, 200

15、6 (WHO TRS, No. 937), 附件 2.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdfl補充 GMP 指南: 驗證. 40th報告. Geneva, WHO, 2006 (WHO TRS, No. 937), 附件 4.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdfl國家藥品控制實驗室的質量生產規(guī)范. 36 th 報告. Geneva, WHO, 2002 (WHO TRS, No. 902), 附件 3.http:/whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_902.

16、pdf#page=37 USPBPPh. Eur.Ph. Int.其它指南，如 ICH, ISO | Sl ide 17 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 資格預審項目: 使用的規(guī)范，標準和指南l WHO專家會議已經在 2009年10月的會議上修訂了原料藥的WHO GMP采用了ICH Q7 標準。l最終的編輯正在進行但是各部分的編號基本相似于ICH Q7: ICH Q7 用于之后章節(jié)的討論. | Sl ide 18 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, Chin

17、aWHO GMP and API Inspections WHO GMP 和 ICH Q7l II. 質量管理 l III. 人員l IV. 廠房和設備l V. 過程設備 l VI. 文檔和記錄 l VII. 材料管理 l VIII. 生產和長期控制 l IX. 原料藥的中間產物的包裝和鑒定商標l X. 儲存和分布 l XI. 實驗室對照l XII. 驗證l XIII. 變化控制 l XIV. 材料的廢棄和重新利用 l XV. 投訴和召回l XVI. 合同生產商 (包括實驗室) l XVII. 制劑, 代理人, 招商, 配售者, 重包裝和重新更換商標 | Sl ide 19 of 43 29

18、- 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP for APIs / ICH Q7關鍵定義:lICH Q7A API 起始材料 (API SM): 在原料藥生產過程中的原始材料，中間產物或原料藥并整合為原料藥結構的一個重要的結構元素。 API SM 可以是商業(yè)物品，在商業(yè)協(xié)議合同下從一個或多個供應者所購得的 材料，或室內生產制造。API SM一般擁有確定的化學性質和結構。中間產物: 在原料藥加工步驟中所產生的材料，并在生成原料藥之前經過進一步的分子變化或純化。 | Sl ide 20 of 43 29 - 3

19、0 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l在哪個點上可以開始應用ICHQ7A? “ICH Q7A 應用于原料藥開始生產的點?！?一些指征在ICH Q7A 的表1中提供.對于合成過程, 這相當于把API起始反應物引入到過程;對于其它過程, 是建立在每個個案上的ICH Q7A : 概述 | Sl ide 21 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP and Inspection of API manufacturer

20、sIncreasing GMP requirements | Sl ide 22 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 主要議題 : 如何定義 API SM ?只有流程圖GMPs 不應用 詳細描述GMPs 應用主管當局工業(yè)API SM Photo : Internet RM (溶劑, 催化劑, 試劑, 助濾劑, 脫色劑, 色譜相等, )C, H, O, N SM (中間產物)n原料藥活性物質 (純) | Sl ide 23 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, Ch

21、inaWHO GMP and API Inspections ICHQ7 應用l公司必須決定ICH Q7A適用于它們過程的哪個點，并需要文獻來支持它。GMP運用于注冊文檔的公開和獲批準的(API) SM.l原料藥生產過程中GMP的嚴格性從開始階段至最終階段逐步增加。l高級中間產物和原料藥合同外包必須符合GMP生產。這意味著這些“晚期中間產物和原料藥”生產商必須被當做是合約生產商(適用Q7A 章節(jié)16).l消毒和滅菌過程必須根據GMP相關無菌藥物產品規(guī)范進行。 | Sl ide 24 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API

22、Inspections l Q7A 不適用于 :疫苗, 全細胞, 全血和血漿血和血漿衍生物 (血漿成分)基因治療 APIs大批量包裝醫(yī)藥產品放射性藥物特異性的醫(yī)用氣體和生產/控制l Q7A 不涵蓋 :生產中人員的安全性以及環(huán)境問題ICHQ7A: 規(guī)模 | Sl ide 25 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l質量管理 (章節(jié) 2)質量單元的責任 2. 22-1 至 2. 22-15部分監(jiān)督，監(jiān)查以及持續(xù)完善的工具:內部聽證/自我檢查 (2. 4部分) 產品質量評審 (2. 5部分)投訴, 回

23、饋以及撤回 (14. 5 和 15部分)變化控制 ( 13部分)一些 ICHQ7A概念回顧 | Sl ide 26 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 原始材料, 規(guī)格,分析方法，廠房，支持系統(tǒng)，設備（包括電腦系統(tǒng)），過程步驟，商標和包裝材料這些可以影響原料藥的質量變化控制 草案提案，由相關組織單位審核并批準 QU審核和批準的變化分類和影響評估評估，檢測+ 通知一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 27 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaW

24、HO GMP and API Inspections 存檔 (第 6)原始材料，中間產物，原料藥，商標和包裝材料的規(guī)格(ICH 6. 17)生產，控制和分布記錄特定的保留時限(ICH 6. 13)合同生產商 (第 16部分)合同生產商必須符合附件18 (ICH 16. 10)合同或正式協(xié)議必須存在于合同接受者和合同供給方之間。(ICH 16. 12).一些 ICHQ7A概念的回顧人員 (第 3部分)定期評估的恰當?shù)暮统Ｒ?guī)的GMP培訓(ICH 3. 12) | Sl ide 28 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API In

25、spections l廠房，設備和實施系統(tǒng)預防混合和污染而設計的廠房在風險評估基礎上實施的預警設備清洗方法學和 分配于預防污染物的形成和攜帶污染的間隙(降解物)一些 ICHQ7A概念的回顧對環(huán)境暴露的延長的主要操作對環(huán)境暴露的延長的非主要操作對關閉的設備的主要或非主要操作 | Sl ide 29 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l HVAC 系統(tǒng) (第 4.2部分)恰當?shù)臅r候必須提供合適的通風，空氣濾過以及排氣系統(tǒng) (ICH 4.21, 4.22)規(guī)格和適當?shù)谋O(jiān)視和空間操作范圍限定 (ICH

26、 4.20)l水 (第4.3部分) WHO最低飲用水質量 (ICH 4.31)無菌產品API最終分離和純化步驟用水: 微生物計數(shù)，異物計數(shù)以及內毒素試驗一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 30 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l材料管理 (第 7部分.)最少, 每個批次的特性測試是在代表該批次的樣本上做的 (ICH 7.30) 批準/驗證供應者的降低測試(ICH 7.31)過去的歷史質量在開始簡化試驗之前至少三個批次的完整分析在規(guī)律的間隔時間中檢查CoA的可靠性不需要文檔記載了的

27、供應者的稽查，但是現(xiàn)在在原料藥生產商關鍵材料時進行.非專用運送船大規(guī)模投遞的警告 (ICH 7.22)一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 31 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l生產 (第 8部分)關鍵的操作必須進行證實或受到相當?shù)目刂?ICH 8.12)偏差必須記錄于文獻，進行解釋和/或受到調查 (ICH8.15)過程時間限定必須受到重視(ICH8.20)中間產物儲存的條件和時限(ICH 8.21)生產過程取樣和對照 (ICH 8.3)批準的書面程序, 取樣中避免交叉污染的風險

28、, 樣本完整性一些 ICHQ7A概念的回顧 | Sl ide 32 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 一些 ICHQ7A概念的回顧l生產混合操作 (第 8.4部分)只有符合相應規(guī)格的批次在老批次生產日期基礎上混合批次的終止日期或再試驗日期必須進行控制和文檔記載可追溯性混合后同質性的驗證OOS批次與其它混合以達到標準1. 混合小批次以觀察批次大小2. 混合后的尾渣 用于OSDs/ 混懸液的原料藥1. 粒子大小分布2. 批量密度3. 振實密度 | Sl ide 33 of 43 29 - 30 M

29、arch 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections l重新處理 (第 14.2部分)重復既定生產過程的步驟結晶，蒸餾，濾過，色譜層析，研磨等 IPQC 未重新處理之后繼續(xù)完成生產過程將未反應的材料重新引進反應過程如果重新處理用于主要批次，包含于標準生產過程中l(wèi)再加工 (第 14.3部分)在任何再加工之前確定非順應性的原因包含了不同于既定方法的“處理”方法不同的溶劑的重結晶再加工批次進行評估，測試 穩(wěn)定性試驗同步驗證必須具有相當?shù)碾s質資料一些 ICHQ7A概念的回顧l中間產物或原料藥的重新處理或再加工，其與規(guī)范或規(guī)格不符 | Sl ide 3

30、4 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 一些 ICHQ7A概念的回顧l材料和溶劑的回收率反應物，中間產物或原料藥可能從母液或濾過液中提取。必須使用批準的程序和規(guī)格重新回收的溶劑可在相同過程或不同過程中重新利用，如果經確認符合相應標準如果確認了其準確性，新鮮和回收的溶劑和制劑1. 批準程序2. 合適規(guī)格3. 準確測試 5. 使用文檔記載1. 未批準的程序2. 規(guī)范 攜帶污染3. 未經充分測試4. 使用無文檔記載 | Sl ide 35 of 43 29 - 30 March 2010, Beiji

31、ng, ChinaWHO GMP and API Inspections l驗證 (第12部分)應用于 分析方法 過程清潔電腦系統(tǒng)對于原料藥質量和純度非常重要的驗證操作驗證系統(tǒng)的定期檢查一些 ICHQ7A概念的回顧1.預期檢查 (3 連續(xù)批次):上市分布之前結束2.現(xiàn)今檢查 (3 連續(xù)批次):對于不經常生產的API 監(jiān)察和測試之后批次可批準上市3.回顧性驗證 (10 30批次):只在額外情況下對于建立好的批次所有的批次，包括失敗批次 | Sl ide 36 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections I

32、CHQ7A : 結論 ICH Q7A 是 “做什么的文件” “怎樣做” 也有描述靈活性如果必要的時候，適合的時候必須”甚至大多數(shù)時候理解為“應當”強調了以下的風險污染和交叉污染混合、出現(xiàn)和攜帶降解物缺乏可追溯性 | Sl ide 37 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API 生產商的檢查 | Sl ide 38 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 A

33、PI 生產商的檢查2002 - 2009越南 (1)韓國 (1)中國(9)印度 (34)2002 to 2009 | Sl ide 39 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API 生產商的檢查l大多數(shù)的API 檢查都在印度進行其次是中國。l近年來中國被檢查的API基地的數(shù)目逐年增多。 | Sl ide 40 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API

34、生產商的檢查l API檢查逐年增多l(xiāng)大多數(shù)的 API 檢查都進行于 2005, 2006, 2008和 2009年每年檢查數(shù)量 | Sl ide 41 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 和 API 生產商的檢查l很多觀察都在結核病原料藥的生產地點，這些是主要的觀察地點l雖然瘧疾的原料藥生產地點也具有同樣高的數(shù)量，但不是主要的l艾滋病原料藥的地點一般有合理的規(guī)模2007 -2009. 檢查(疾病區(qū)域) 和觀察數(shù)量 | Sl ide 42 of 43 29 - 30 March 2

35、010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections WHO GMP 以及 API 生產商的檢查l最經常觀察到的缺陷為:材料管理 SOPs清潔l其它包括:批次報告標簽 交叉污染 | Sl ide 43 of 43 29 - 30 March 2010, Beijing, ChinaWHO GMP and API Inspections 總結和結論l API基地的檢查是 WHO-PQ 程序的一部分l在WHO-PQ 檢查過程中運用國際規(guī)范和標準l在以下情況運用風險管理原則:檢查安排檢查實施檢查結束l API生產基地的檢查逐年增多。WHO-PQ所檢查的大多數(shù)原料藥生產地點在印度和中國l所觀察到的缺陷主要出現(xiàn)在: 材料管理, SOPs, 清潔, 批次報告, 標簽, 交叉污染l許多缺陷在結核病和瘧疾原料藥生產基地觀察到謝謝！