制藥工程 專(zhuān)業(yè)英語(yǔ) Unit

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1、The professional English of pharmaceutical engineeringWang XinliangEast China university of science and technology1Wordsattrition rateindicationsnew chemical entitiesdifferentiationformularytoxicitytoxicologydossierdosage formsynergismantagonismgenotoxicologycarcinogenicityabnormalitypharmacypharmac

2、ognosypharmacodynamicspharmacokineticspharmacotherapeutics 淘汰率淘汰率n. 適應(yīng)癥適應(yīng)癥新化學(xué)實(shí)體（新化學(xué)實(shí)體（新化合物新化合物）n. 區(qū)別；變異區(qū)別；變異n. 公式集；處方集公式集；處方集n. 毒性毒性n. 毒物學(xué)；毒理學(xué)毒物學(xué)；毒理學(xué)n. 檔案，卷宗；病歷表冊(cè)檔案，卷宗；病歷表冊(cè)劑型；藥物劑型劑型；藥物劑型n. 協(xié)調(diào)作用協(xié)調(diào)作用n. 拮抗作用拮抗作用(反協(xié)調(diào)作用反協(xié)調(diào)作用)n. 基因基因毒理學(xué)毒理學(xué)n. 致癌性；致癌毒性致癌性；致癌毒性n. 異常；畸形異常；畸形n. 藥劑學(xué)；制藥業(yè)藥劑學(xué)；制藥業(yè)n. 生藥學(xué)生藥學(xué)n. 藥效學(xué)藥效學(xué)

3、n. 藥物藥物(代謝代謝)動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)n. 臨床臨床藥物治療學(xué)藥物治療學(xué)21.引言 藥品開(kāi)發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，需要在廣泛的不同功能性團(tuán)隊(duì)之間進(jìn)藥品開(kāi)發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，需要在廣泛的不同功能性團(tuán)隊(duì)之間進(jìn)行大量的協(xié)調(diào)和溝通。這個(gè)過(guò)程是昂貴的，特別是在臨床開(kāi)發(fā)的后期階段，行大量的協(xié)調(diào)和溝通。這個(gè)過(guò)程是昂貴的，特別是在臨床開(kāi)發(fā)的后期階段，其中涉及到對(duì)數(shù)百名病人的研究。據(jù)目前的估計(jì)，一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)成本約億其中涉及到對(duì)數(shù)百名病人的研究。據(jù)目前的估計(jì)，一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)成本約億美元（美元（1987年的年的美元），并且從起動(dòng)臨床前的開(kāi)發(fā)階段到首次上市（不包括美元），并且從起動(dòng)臨床前的開(kāi)發(fā)階段到首次上市（不

4、包括監(jiān)管延遲），需要花費(fèi)監(jiān)管延遲），需要花費(fèi)7-10年。年。 1. Introduction Drug Development is a very complex process requiring a great deal of coordination and communication between a wide range of different functional groups. It is expensive, particularly in the later phases of clinical development, where studies involve hun

5、dreds of patients. It is currently estimated that the development of a new drug costs about $ 230 million (1987 dollars) and takes somewhere between 7 and 10 years from initiation of preclinical development to first marketing (excluding regulatory delays). Unit 5 Drugs Development (I)3 藥物開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)，

6、雖然（淘汰）比率不斷上升，在完成了首藥物開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)，雖然（淘汰）比率不斷上升，在完成了首次人體研究的每十個(gè)新化學(xué)實(shí)體中，大約只有一個(gè)會(huì)成為產(chǎn)品。隨著候選藥次人體研究的每十個(gè)新化學(xué)實(shí)體中，大約只有一個(gè)會(huì)成為產(chǎn)品。隨著候選藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)行，失敗的風(fēng)險(xiǎn)在前進(jìn)的道路上，會(huì)象跨欄似的降低。失敗的典物開(kāi)發(fā)的進(jìn)行，失敗的風(fēng)險(xiǎn)在前進(jìn)的道路上，會(huì)象跨欄似的降低。失敗的典型原因包括：不可接受的毒性，缺乏型原因包括：不可接受的毒性，缺乏功功效，或不比競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品有優(yōu)勢(shì)（圖效，或不比競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品有優(yōu)勢(shì)（圖1）。）。 Drug development is a high-risk business; although

7、the rate is increasing, only about ONE out of every TEN new chemical entities studied in human beings for the first time will ever become a product. As a drug candidate progresses through development the risks of failure decrease as hurdles are overcome along the way. Typical reasons for failure inc

8、lude unacceptable toxicity, lack of efficacy, or inability to provide advantages over competitive products (Fig. 1).4圖圖1. 淘汰率和終止的原因淘汰率和終止的原因 Attrition Rate of New Chemical Entities (NCEs) entering development. On average only about I in 4001000 compounds. 進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段的新化學(xué)實(shí)體（進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段的新化學(xué)實(shí)體（NCES）的淘汰率。平均每的淘汰率。

9、平均每400 1000個(gè)所合成個(gè)所合成的化合物只有的化合物只有1個(gè)能進(jìn)入開(kāi)發(fā)過(guò)程。個(gè)能進(jìn)入開(kāi)發(fā)過(guò)程。5 （不包括抗感染藥）（不包括抗感染藥）NCES開(kāi)發(fā)終止的原因：開(kāi)發(fā)終止的原因：1：缺乏療效：缺乏療效2：藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)3：動(dòng)物毒性：動(dòng)物毒性4：其他因素：其他因素5：對(duì)人的不良影響：對(duì)人的不良影響6：商業(yè)上的原因：商業(yè)上的原因 Reasons for termination of development of NCEs (excluding anti-infectives)1: Lack of efficacy2: Pharmacokinetics3: Animal toxicity4

10、: Miscellaneous5: Adverse effects in man6: Commercial reasons62.開(kāi)發(fā)的規(guī)劃 對(duì)候選藥物是否有可能提供有競(jìng)爭(zhēng)力的優(yōu)勢(shì)方面的評(píng)估，首先強(qiáng)調(diào)的對(duì)候選藥物是否有可能提供有競(jìng)爭(zhēng)力的優(yōu)勢(shì)方面的評(píng)估，首先強(qiáng)調(diào)的需要需要是是達(dá)到一整套的產(chǎn)品目標(biāo)或目標(biāo)產(chǎn)品的特性。應(yīng)當(dāng)特別注意競(jìng)爭(zhēng)者達(dá)到一整套的產(chǎn)品目標(biāo)或目標(biāo)產(chǎn)品的特性。應(yīng)當(dāng)特別注意競(jìng)爭(zhēng)者（指藥物）（指藥物）之間的差異。隨著對(duì)有限的處方、醫(yī)療保健費(fèi)用以及之間的差異。隨著對(duì)有限的處方、醫(yī)療保健費(fèi)用以及藥物經(jīng)濟(jì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)學(xué)（本章稍后討論）的日益關(guān)注（強(qiáng)調(diào)），這種情況變得越來(lái)越重要。（本章稍后討論）的日益關(guān)

11、注（強(qiáng)調(diào)），這種情況變得越來(lái)越重要。 2. Planning for development Assessment of whether a drug candidate is likely to provide competitive advantages highlights the need first to have in place a set of product goals or target product profile. Particular attention should be paid to the differentiation from competitors.

12、This is becoming more and more critical with the increasing emphasis on limited formularies，healthcare costs, and pharmacoeconomics (discussed later in the chapter).7 包括諸如每日一次給藥、更快的起效作用、比主要競(jìng)爭(zhēng)者具有更低副作包括諸如每日一次給藥、更快的起效作用、比主要競(jìng)爭(zhēng)者具有更低副作用的特性等目標(biāo)在內(nèi)，（藥物開(kāi)發(fā)的）目的特性將定義候選藥物將被開(kāi)發(fā)用的特性等目標(biāo)在內(nèi)，（藥物開(kāi)發(fā)的）目的特性將定義候選藥物將被開(kāi)發(fā)的（疾?。┻m應(yīng)

13、癥。隨著候選藥物的開(kāi)發(fā)階段的進(jìn)展的（疾病）適應(yīng)癥。隨著候選藥物的開(kāi)發(fā)階段的進(jìn)展，以及候選藥物或競(jìng)以及候選藥物或競(jìng)爭(zhēng)爭(zhēng)藥物藥物的新數(shù)據(jù)的獲得，（藥物開(kāi)發(fā)的）目的特性可以再定義或修正。合的新數(shù)據(jù)的獲得，（藥物開(kāi)發(fā)的）目的特性可以再定義或修正。合乎邏輯的下一個(gè)步驟就是明確開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略，例如，哪個(gè)（疾?。┻m應(yīng)癥要優(yōu)乎邏輯的下一個(gè)步驟就是明確開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略，例如，哪個(gè)（疾?。┻m應(yīng)癥要優(yōu)先開(kāi)發(fā)，以哪些國(guó)家作為藥物的目標(biāo)市場(chǎng)，然后確定能獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批先開(kāi)發(fā)，以哪些國(guó)家作為藥物的目標(biāo)市場(chǎng)，然后確定能獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)和商業(yè)成功的必要核心臨床研究（內(nèi)容）。準(zhǔn)和商業(yè)成功的必要核心臨床研究（內(nèi)容）。 A target pr

14、o define the indication(s) that a drug candidate will be developed for, along with goals such as once a day dosing, faster onset of action, better side effect pro a major competitor. The target pro be refined and revised as a drug candidate moves through development and new data on the drug candidat

15、e or competitors become available. The logical next steps are to define the development strategy, for example, which indications to develop first, which countries to aim to market the drug in and then to define the core clinical studies necessary to achieve regulatory approval and commercial success

16、.8 本章將描述一個(gè)新藥成功開(kāi)發(fā)過(guò)程所需的主要活動(dòng)。所有這些活動(dòng)，其中本章將描述一個(gè)新藥成功開(kāi)發(fā)過(guò)程所需的主要活動(dòng)。所有這些活動(dòng)，其中許多是相互依存的，需要認(rèn)真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。與高質(zhì)量數(shù)據(jù)的收集打交道的速度許多是相互依存的，需要認(rèn)真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。與高質(zhì)量數(shù)據(jù)的收集打交道的速度是成功的關(guān)鍵。確定需要是成功的關(guān)鍵。確定需要測(cè)定測(cè)定花費(fèi)時(shí)間花費(fèi)時(shí)間來(lái)獲得來(lái)獲得登記的活動(dòng)的步驟，登記的活動(dòng)的步驟，以項(xiàng)目管理以項(xiàng)目管理術(shù)語(yǔ)而言，術(shù)語(yǔ)而言，被稱(chēng)為關(guān)鍵步驟。在研究開(kāi)始之前，計(jì)劃和準(zhǔn)備、并監(jiān)控和管理問(wèn)被稱(chēng)為關(guān)鍵步驟。在研究開(kāi)始之前，計(jì)劃和準(zhǔn)備、并監(jiān)控和管理問(wèn)題以確保關(guān)鍵步驟如期進(jìn)行，這是非常重要。題以確保關(guān)鍵步驟如

17、期進(jìn)行，這是非常重要。 This chapter will describe the main activities required for successful development of a new drug. All these activities, many of which are interdependent, need to be carefully planned and co-ordinate. Speed to market with collection of high quality data is critical for success. The path o

18、f activities which determine the time it will take to get to registration is called, in project management terms, the critical path. It is vital to plan and prepare before studies begin and to monitor and manage problems so as to ensure that the critical path remains on schedule.9 由于增加的經(jīng)濟(jì)壓力和競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度，企業(yè)探

19、索如何縮短這一關(guān)鍵步驟是重由于增加的經(jīng)濟(jì)壓力和競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度，企業(yè)探索如何縮短這一關(guān)鍵步驟是重要的。并行開(kāi)展這些活動(dòng)，或?qū)⑼ǔ０错樞蜷_(kāi)展的研究進(jìn)行重疊，往往會(huì)涉要的。并行開(kāi)展這些活動(dòng)，或?qū)⑼ǔ０错樞蜷_(kāi)展的研究進(jìn)行重疊，往往會(huì)涉及到風(fēng)險(xiǎn)的增加；但節(jié)省時(shí)間的紅利可以使這種戰(zhàn)略值得做。及到風(fēng)險(xiǎn)的增加；但節(jié)省時(shí)間的紅利可以使這種戰(zhàn)略值得做。 新藥開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵步驟貫穿于化合物的初期合成、亞急性毒理學(xué)研究和新藥開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵步驟貫穿于化合物的初期合成、亞急性毒理學(xué)研究和隨隨后的臨床計(jì)劃。一個(gè)展示典型的候選藥物的關(guān)鍵步驟活動(dòng)的圖表如后的臨床計(jì)劃。一個(gè)展示典型的候選藥物的關(guān)鍵步驟活動(dòng)的圖表如Fig. 2所示所示。 Wit

20、h increased economic pressures and competitive intensity it is important for companies to explore ways to shorten this critical path. Running activities in parallel, or overlapping studies which would usually run sequentially, often involves an increase in risk but the dividends in time-saving can m

21、ake such strategies worthwhile. The critical path for development of a new drug generally runs through the initial synthesis of compound, subacute toxicology studies, and the clinical program. A chart showing the critical path activities for a typical drug candidate is shown in Fig. 2.1011 ADME is a

22、n acronym in pharmacokinetics and pharmacology for absorption, distribution, metabolism, and excretion, and describes the disposition of a pharmaceutical compound within an organism. The four criteria all influence the drug levels and kinetics of drug exposure to the tissues and hence influence the

23、performance and pharmacological activity of the compound as a drug.12v“ADME”即即“毒藥物動(dòng)力學(xué)毒藥物動(dòng)力學(xué)”，指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的吸收，指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的吸收、分布、代謝及排泄等過(guò)程；這些過(guò)程可能同時(shí)發(fā)生?？筛爬?、分布、代謝及排泄等過(guò)程；這些過(guò)程可能同時(shí)發(fā)生。可概括為藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，或稱(chēng)為機(jī)體對(duì)藥物的處置。為藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，或稱(chēng)為機(jī)體對(duì)藥物的處置。v藥動(dòng)學(xué)研究所反映出的藥物在動(dòng)物或者人體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)藥動(dòng)學(xué)研究所反映出的藥物在動(dòng)物或者人體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，除了可作為藥效學(xué)和毒理學(xué)研究的借鑒外，也是指導(dǎo)新藥律，除了

24、可作為藥效學(xué)和毒理學(xué)研究的借鑒外，也是指導(dǎo)新藥研究與開(kāi)發(fā)，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)和篩選，以及申報(bào)臨床研研究與開(kāi)發(fā)，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)和篩選，以及申報(bào)臨床研究或進(jìn)一步申報(bào)生產(chǎn)所必須提交的重要資料。究或進(jìn)一步申報(bào)生產(chǎn)所必須提交的重要資料。 v對(duì)外源化學(xué)物對(duì)外源化學(xué)物ADME過(guò)程的研究有重要意義：過(guò)程的研究有重要意義： 1、可能用來(lái)確定與毒性發(fā)生有關(guān)的靶器官或組織的暴露特征。、可能用來(lái)確定與毒性發(fā)生有關(guān)的靶器官或組織的暴露特征。 2、可能為在其他的毒性研究的劑量選擇提供有用數(shù)據(jù)。、可能為在其他的毒性研究的劑量選擇提供有用數(shù)據(jù)。 3、有助于闡明兩種或兩種以上外源化學(xué)物聯(lián)合毒作用的機(jī)制。、有助于闡明兩種

25、或兩種以上外源化學(xué)物聯(lián)合毒作用的機(jī)制。 4、可通過(guò)改變外源化學(xué)物、可通過(guò)改變外源化學(xué)物ADME過(guò)程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)過(guò)程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。物中毒。 下列下列各各部分部分突出了和藥物開(kāi)發(fā)工作的具體目標(biāo)和活動(dòng)內(nèi)容。在每個(gè)技突出了和藥物開(kāi)發(fā)工作的具體目標(biāo)和活動(dòng)內(nèi)容。在每個(gè)技術(shù)學(xué)科里的活動(dòng)按時(shí)間前后排列的順序大致作了介紹。在任何時(shí)候，在所術(shù)學(xué)科里的活動(dòng)按時(shí)間前后排列的順序大致作了介紹。在任何時(shí)候，在所有這些領(lǐng)域的工作可能是平行進(jìn)行。這些大多數(shù)工作的時(shí)序和所出成果對(duì)有這些領(lǐng)域的工作可能是平行進(jìn)行。這些大多數(shù)工作的時(shí)序和所出成果對(duì)其他學(xué)科里的工作有著直接的影響。其他學(xué)科里的工作有著直接的影

26、響。 The following sections highlight the objectives and activities of drug development work. Activities within each technical discipline are described broadly in chronological order. At any one time, work in all these disciplines may be proceeding in parallel. The timing and outcome of much of the wo

27、rk has direct impact on work in other disciplines. 13 藥物開(kāi)發(fā)的主要階段是臨床前期（化合物可給人體服藥前的所需的研藥物開(kāi)發(fā)的主要階段是臨床前期（化合物可給人體服藥前的所需的研究）、究）、I階段（通常在健康志愿者身上的臨床研究）、階段（通常在健康志愿者身上的臨床研究）、期（病人身上的初期（病人身上的初期療效和安全性和治療劑量調(diào)查研究）和期療效和安全性和治療劑量調(diào)查研究）和期（在幾百個(gè)病人的研究）。然期（在幾百個(gè)病人的研究）。然后附述一個(gè)由國(guó)家監(jiān)管當(dāng)局隨后審查的上市申請(qǐng)檔案的匯編。后附述一個(gè)由國(guó)家監(jiān)管當(dāng)局隨后審查的上市申請(qǐng)檔案的匯編。 The

28、major phases of drug development are Preclinical (studies required before the compound can be dosed in humans), Phase I (clinical studies usually in healthy human volunteers), Phase ( initial efficacy and safety and dose finding studies in patients)，and Phase (studies in several hundred patients). T

29、here then follows assembly of a marketing application dossier for subsequent review by country regulatory authorities.143化學(xué)品的開(kāi)發(fā) 候選藥物的快速開(kāi)發(fā)是取決于足夠數(shù)量的化合物的可獲得性。該化合候選藥物的快速開(kāi)發(fā)是取決于足夠數(shù)量的化合物的可獲得性。該化合物的純度需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以便它用于安全性（毒理學(xué)）、藥學(xué)的和物的純度需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以便它用于安全性（毒理學(xué)）、藥學(xué)的和臨床的研究。最初，化學(xué)家將進(jìn)行小到中等規(guī)模的研究，考察采用幾種不臨床的研究。最初，化學(xué)家將進(jìn)行小

30、到中等規(guī)模的研究，考察采用幾種不同方法制備該化合物，以便確定該化合物的最佳合成路線。同方法制備該化合物，以便確定該化合物的最佳合成路線。 3. Chemical developmentRapid development of a drug candidate is dependent on the availability of sufficient quantity of the compound. The purity of compound needs to reach certain standards in order for it to be used in safety (tox

31、icology), pharmaceutical, and clinical studies. Initially, chemists will work on a small to medium scale to investigate production of the compound by several different methods so as to identify the optimum route for synthesizing the compound.15 這里這里“最佳最佳” 可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，最便宜的可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，

32、最便宜的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。最終產(chǎn)品和中間體及雜質(zhì)的分析在確定最佳的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。最終產(chǎn)品和中間體及雜質(zhì)的分析在確定最佳的合成方法合成方法起著起著關(guān)鍵作用。分析方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證對(duì)于支持工藝開(kāi)發(fā)和保證關(guān)鍵作用。分析方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證對(duì)于支持工藝開(kāi)發(fā)和保證原料藥的純度是必要的。原料藥的純度是必要的。 Optimum here may mean a combination of several factors, for example, most efficient, cheapest safe, or that producing minimal waste. Analysis of

33、the final product as well as intermediates and impurities plays a key role in identifying the best method of synthesis. Development and validation of analytical methods are necessary to support process development and guarantee the purity of the drug substance.16 在某些情況下，雜質(zhì)在某些情況下，雜質(zhì)的的含量可能高得令人無(wú)法接受，要么需

34、要開(kāi)發(fā)改含量可能高得令人無(wú)法接受，要么需要開(kāi)發(fā)改進(jìn)的純化程序，要么需要對(duì)合成過(guò)程大量調(diào)整。其主要目的是確?；衔锏倪M(jìn)的純化程序，要么需要對(duì)合成過(guò)程大量調(diào)整。其主要目的是確?；衔锏某煞殖煞挚芍?，最終所制備的物料盡可能可知，最終所制備的物料盡可能的的純凈。純凈。 In some cases levels of impurities may be unacceptably high and either improved purification procedures will need to be developed or the synthetic process may require si

35、gnificant alterations. The main aim is to ensure that the composition of compound is understood and that ultimately the material that is prepared is as pure as possible.17 隨著候選藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，所需化合物的數(shù)量越來(lái)越大。不同測(cè)試所需隨著候選藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，所需化合物的數(shù)量越來(lái)越大。不同測(cè)試所需的物料的數(shù)量，往往取決于化合物的實(shí)際效力和劑型。中試工廠可以被看作的物料的數(shù)量，往往取決于化合物的實(shí)際效力和劑型。中試工廠可以被看作

36、是一個(gè)小型規(guī)模的制造機(jī)構(gòu)。在轉(zhuǎn)入中試工廠前，需要對(duì)化學(xué)合成進(jìn)行廣泛是一個(gè)小型規(guī)模的制造機(jī)構(gòu)。在轉(zhuǎn)入中試工廠前，需要對(duì)化學(xué)合成進(jìn)行廣泛的評(píng)估和測(cè)試，以確保任何的改變和危害降至最低。的評(píng)估和測(cè)試，以確保任何的改變和危害降至最低。 As a drug candidate progresses through development, larger and larger amounts of compound are required. The amount of material required for different tests will often depend on the actual

37、 potency and dosage form of the compound. A pilot plant can be regarded as a mini-manufacturing set-up. Before transferring to a pilot plant, extensive evaluation and testing of the chemical synthesis is undertaken to ensure that any changes and hazards are minimized. 18 （制備）程序要優(yōu)化，特別注重開(kāi)發(fā)環(huán)境可接受的處置廢棄物的

38、方法。（制備）程序要優(yōu)化，特別注重開(kāi)發(fā)環(huán)境可接受的處置廢棄物的方法。一旦被批準(zhǔn)和銷(xiāo)售，藥品的生產(chǎn)所用的大量原料藥，其商業(yè)化生產(chǎn)將可能一旦被批準(zhǔn)和銷(xiāo)售，藥品的生產(chǎn)所用的大量原料藥，其商業(yè)化生產(chǎn)將可能采取更大規(guī)模進(jìn)行或在登記的制造工廠進(jìn)行。采取更大規(guī)模進(jìn)行或在登記的制造工廠進(jìn)行。 Procedures are optimized, particular attention being paid to developing environmentally acceptable ways of disposing of waste products. Commercial production of

39、bulk drug substance for production of a drug, once approved and marketed, will likely take place on a larger scale or at a registered manufacturing plant.194配方開(kāi)發(fā) 藥物的劑型，是指病人服用藥物的方式。存在形式繁多的從貼劑到吸入藥物的劑型，是指病人服用藥物的方式。存在形式繁多的從貼劑到吸入到鼻腔內(nèi)藥品的可能的劑型。較常見(jiàn)的劑型包括口服片劑或膠囊、口服液、到鼻腔內(nèi)藥品的可能的劑型。較常見(jiàn)的劑型包括口服片劑或膠囊、口服液、外用藥膏或霜?jiǎng)⒑妥?/p>

40、射劑?；蛱囟ê蜻x藥物所的劑型或形態(tài)的選擇在將目外用藥膏或霜?jiǎng)?、和注射劑。或特定候選藥物所的劑型或形態(tài)的選擇在將目標(biāo)特性中也要被定義。標(biāo)特性中也要被定義。 4. Formulation developmentThe dosage form of a drug is the form by which it is administered to the patient. There are a vast array of possible dosage forms ranging from transdermal patches to inhalers to intranasal medicine

41、s. The more common dosage forms include oral tablets or capsules, oral liquids, topical ointments or creams, and injectables. The dosage form or forms chosen for a particular drug candidate will be defined in the target profile.20 有時(shí)，一個(gè)更簡(jiǎn)單的劑型，例如口服液，會(huì)被選擇來(lái)進(jìn)行早期人類(lèi)臨有時(shí)，一個(gè)更簡(jiǎn)單的劑型，例如口服液，會(huì)被選擇來(lái)進(jìn)行早期人類(lèi)臨床研究。在藥物開(kāi)發(fā)

42、過(guò)程的早期的、高風(fēng)險(xiǎn)階段，這可以節(jié)省時(shí)間和預(yù)付床研究。在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的早期的、高風(fēng)險(xiǎn)階段，這可以節(jié)省時(shí)間和預(yù)付成本。后期的臨床研究將使用預(yù)期成本。后期的臨床研究將使用預(yù)期要要銷(xiāo)售的劑型。銷(xiāo)售的劑型。 Sometimes a more simple dosage form, for example, an oral solution, is chosen for early clinical studies in human beings. This may save time and upfront costs at an early, high-risk stage of the drug

43、development process. Later clinical studies would use the expected marketed dosage form.21 無(wú)論是什么劑型，藥物和其他物料的組合構(gòu)成它必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論是什么劑型，藥物和其他物料的組合構(gòu)成它必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)。最重要的標(biāo)準(zhǔn)之一是有足夠的穩(wěn)定性。這意味著，預(yù)先確定的效力水平必須，最重要的標(biāo)準(zhǔn)之一是有足夠的穩(wěn)定性。這意味著，預(yù)先確定的效力水平必須，例如，兩年或三年后，能繼續(xù)保持。一種劑型所產(chǎn)生的穩(wěn)定劑數(shù)據(jù)將決定它例如，兩年或三年后，能繼續(xù)保持。一種劑型所產(chǎn)生的穩(wěn)定劑數(shù)據(jù)將決定它的的保質(zhì)期（貯藏壽命）保質(zhì)期（

44、貯藏壽命）和推薦的儲(chǔ)存條件。在開(kāi)發(fā)的早期，其保質(zhì)期可能僅和推薦的儲(chǔ)存條件。在開(kāi)發(fā)的早期，其保質(zhì)期可能僅限于數(shù)月。限于數(shù)月。只要藥品的使用期限足以超過(guò)臨床研究或研究的階段，這就不會(huì)只要藥品的使用期限足以超過(guò)臨床研究或研究的階段，這就不會(huì)是個(gè)問(wèn)題。是個(gè)問(wèn)題。 Whatever the dosage form, the combination of drug and other materials which constitute it must fulfil certain criteria. One of the most important is that of adequate stabil

45、ity. That means a predetermined potency level must remain after, for example, two or three years. The stability data generated on a dosage form will determine its shelf-life and recommended storage conditions. Early in development the shelf-life may be limited to several months. This will not be a p

46、roblem provided it is sufficient to cover use of the drug over the duration of the clinical study or studies.225 5藥理學(xué)藥理學(xué) 在候選藥物考慮到人之前，它對(duì)主要系統(tǒng)的藥理作用研究往往在大量在候選藥物考慮到人之前，它對(duì)主要系統(tǒng)的藥理作用研究往往在大量的物種上進(jìn)行了研究。所研究的身體系統(tǒng)包括心血管的，呼吸的和神經(jīng)系的物種上進(jìn)行了研究。所研究的身體系統(tǒng)包括心血管的，呼吸的和神經(jīng)系統(tǒng)；對(duì)統(tǒng)；對(duì)總體行為總體行為的影響也會(huì)研究。的影響也會(huì)研究。 5. Pharmacology Before a

47、 drug candidate is given to man，its pharmacological effects on major systems are often investigated in a number of species. The body systems studied include cardiovascular, respiratory, and nervous systems; the effects on gross behavior can also be studied.23 由于它們的特殊的作用或者因?yàn)樗鼈兊墓餐褂?，有時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是為由于它們的特殊的作用

48、或者因?yàn)樗鼈兊墓餐褂茫袝r(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是為了理解候選藥物是否對(duì)其他藥物的作用有干擾，這些藥物可能要與候選藥了理解候選藥物是否對(duì)其他藥物的作用有干擾，這些藥物可能要與候選藥物同時(shí)服用。應(yīng)當(dāng)對(duì)藥物的任何協(xié)同作用或拮抗作用進(jìn)行研究，任何必要物同時(shí)服用。應(yīng)當(dāng)對(duì)藥物的任何協(xié)同作用或拮抗作用進(jìn)行研究，任何必要的警告必須發(fā)布給臨床研究者。（這可能被認(rèn)為有必要在臨床研究進(jìn)一步的警告必須發(fā)布給臨床研究者。（這可能被認(rèn)為有必要在臨床研究進(jìn)一步研究這些作用，以及任何潛在的或已被證明的藥物相互作用可能記錄在藥研究這些作用，以及任何潛在的或已被證明的藥物相互作用可能記錄在藥物的產(chǎn)品標(biāo)簽上。）物的產(chǎn)品標(biāo)簽上。） Exper

49、iments are sometimes conducted to see whether the drug candidate interferes with the actions of other medicines which, because of their specific effects or because of their common use, are likely to be taken concurrently with the drug candidate. Any synergism or antagonism of drug effects should be

50、investigated, and any necessary warning issued to clinical investigators. (It may be judged necessary to investigate such effects further in clinical studies, and any potential or proven drug interactions are likely to be noted in the product labeling for the drug.)24 特別是如果該候選藥物的治特別是如果該候選藥物的治療療窗寬很小時(shí)

51、，確定一種物質(zhì)可能應(yīng)用于窗寬很小時(shí)，確定一種物質(zhì)可能應(yīng)用于過(guò)劑量的管理的情況，這也可能是適當(dāng)?shù)?。過(guò)劑量的管理的情況，這也可能是適當(dāng)?shù)摹?It may also be appropriate to identify a substance for possible use in the management of overdosage, particularly if the therapeutic margin of the drug candidate is small.256 6安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià) 在藥品開(kāi)給人服用前所開(kāi)展的動(dòng)物毒理學(xué)測(cè)試的目標(biāo)，是為了排除不可在藥品開(kāi)給人服用前所開(kāi)展的動(dòng)

52、物毒理學(xué)測(cè)試的目標(biāo)，是為了排除不可接受的毒性化合物，識(shí)別潛在的靶器官和藥物不良反應(yīng)的時(shí)序。這意味著，接受的毒性化合物，識(shí)別潛在的靶器官和藥物不良反應(yīng)的時(shí)序。這意味著，在早期人類(lèi)研究中這些器官和組織可以特別注意而得到監(jiān)測(cè)。對(duì)有毒作用是在早期人類(lèi)研究中這些器官和組織可以特別注意而得到監(jiān)測(cè)。對(duì)有毒作用是可逆的還是不可逆轉(zhuǎn)的、它們是否可以預(yù)防的、（如果可能的話）毒理學(xué)作可逆的還是不可逆轉(zhuǎn)的、它們是否可以預(yù)防的、（如果可能的話）毒理學(xué)作用機(jī)制的確定，是重要的。使藥物在人類(lèi)的血中濃度和各種動(dòng)物物種的血中用機(jī)制的確定，是重要的。使藥物在人類(lèi)的血中濃度和各種動(dòng)物物種的血中濃度的響應(yīng)建立相互關(guān)聯(lián)也是重要的。濃度

53、的響應(yīng)建立相互關(guān)聯(lián)也是重要的。 6. Safety evaluation The objective of animal toxicology testing, carried out prior to the administration of a drug to man, is to reject compounds of unacceptable toxicity and to identify potential target organs and timings for adverse effects of the drug. This means that in early hum

54、an studies these organs and tissues can be monitored with particular attention. It is important to establish whether toxic effects are reversible or irreversible, whether they can be prevented and, if possible, the mechanism of the toxicological effects. It is also important to interrelate drug resp

55、onse to blood levels in humans and blood levels in various animal species.26 對(duì)于在人候選藥物評(píng)價(jià)所需的毒理學(xué)研究，將與所推薦的臨床應(yīng)用時(shí)的對(duì)于在人候選藥物評(píng)價(jià)所需的毒理學(xué)研究，將與所推薦的臨床應(yīng)用時(shí)的給藥途徑和臨床研究的治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)。劑量的大小和使用頻率，以及毒給藥途徑和臨床研究的治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)。劑量的大小和使用頻率，以及毒理學(xué)研究的持續(xù)時(shí)間在人體獲準(zhǔn)測(cè)試的主要決定因素。許多國(guó)家，包括英國(guó)理學(xué)研究的持續(xù)時(shí)間在人體獲準(zhǔn)測(cè)試的主要決定因素。許多國(guó)家，包括英國(guó)、美國(guó)美國(guó)、澳大利亞和北歐國(guó)家，都有涉及在人類(lèi)治療持續(xù)時(shí)間

56、澳大利亞和北歐國(guó)家，都有涉及在人類(lèi)治療持續(xù)時(shí)間和和需要在兩個(gè)物需要在兩個(gè)物種中進(jìn)行的毒性研究種中進(jìn)行的毒性研究的的時(shí)間長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)短短的監(jiān)管指南。指南的要點(diǎn)引用在隨后的章節(jié)的監(jiān)管指南。指南的要點(diǎn)引用在隨后的章節(jié)里。里。 The toxicological studies required for the evaluation of a drug candidate in man will be relevant to its proposed clinical use in terms of route of administration and duration of treatment of

57、the clinical studies. The size and frequency of the doses and the duration of the toxicology studies are major determinants of permissible tests in man. Countries, including UK, USA, Australia, and Nordic countries, have regulatory guidelines which relate the duration of treatment allowed in man to

58、the length of toxicity studies required in two species. Points from the guidelines are referenced in the subsequent sections.27 最初，增加測(cè)試物質(zhì)劑量的藥理作用建立于少量動(dòng)物的急性毒性研究，最初，增加測(cè)試物質(zhì)劑量的藥理作用建立于少量動(dòng)物的急性毒性研究，一般采用兩種給藥途徑（一一般采用兩種給藥途徑（一種種用于人體）。（所得的）結(jié)果給隨后的慢性毒用于人體）。（所得的）結(jié)果給隨后的慢性毒性試驗(yàn)性試驗(yàn)，提供了一個(gè)最大耐受劑量的參考值，有助于劑量水平的選擇提供了一個(gè)最大耐受劑量

59、的參考值，有助于劑量水平的選擇，以及，以及確定靶標(biāo)器官。確定靶標(biāo)器官。 Initially, the pharmacological effects of increasing doses of the test substances are established in acute toxicity studies in small numbers of animals, generally using two routes of administration (one being that used in man). Results provide a guide to the maxim

60、um tolerated doses in subsequent chronic toxicity tests, aid selection of dose levels, and identify target organs.28 隨后的亞急性毒性試驗(yàn)的主要目的是確定候選藥物在動(dòng)物長(zhǎng)期給藥后是隨后的亞急性毒性試驗(yàn)的主要目的是確定候選藥物在動(dòng)物長(zhǎng)期給藥后是否有足夠的耐受性，從而作為對(duì)人類(lèi)可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)的參考。使用與人否有足夠的耐受性，從而作為對(duì)人類(lèi)可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)的參考。使用與人相同的給藥途徑，在先于人的該化合物的給藥前，兩個(gè)物種（一個(gè)為非嚙齒相同的給藥途徑，在先于人的該化合物的給藥前，

61、兩個(gè)物種（一個(gè)為非嚙齒類(lèi)）的兩到四個(gè)星期（每日劑量）的研究是必需的。三個(gè)劑量水平通常是必類(lèi)）的兩到四個(gè)星期（每日劑量）的研究是必需的。三個(gè)劑量水平通常是必要的：每天的低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量的低要的：每天的低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量的低一一數(shù)量級(jí)，最高劑量應(yīng)顯示數(shù)量級(jí)，最高劑量應(yīng)顯示出一定的毒性。出一定的毒性。 The main aim of the subsequent sub-acute toxicity tests is to determine whether or not the drug candidate is adequately tolerated after admini

62、stration to animals for a prolonged period as a guide to possible adverse reactions in man. Two to four week (daily dosing) studies are required, using the same route of administration as in man, in two species (one non-rodent) prior to administration of the compound to man. Three dose levels are us

63、ually necessary: the low daily dose should be a low multiple of the expected therapeutic dose, and the highest dose should demonstrate some toxicity.29 評(píng)價(jià)新化學(xué)實(shí)體的通用指南評(píng)價(jià)新化學(xué)實(shí)體的通用指南應(yīng)該應(yīng)該是一個(gè)為期是一個(gè)為期14天以上毒理學(xué)研究需要天以上毒理學(xué)研究需要支持正常的志愿者在第支持正常的志愿者在第I階段的單劑量接觸一個(gè)新的候選藥物。支持階段的單劑量接觸一個(gè)新的候選藥物。支持7至至10天時(shí)間的臨床研究，要求為期天時(shí)間的臨床研究，要求

64、為期30天的毒理學(xué)研究。而超過(guò)天的毒理學(xué)研究。而超過(guò)7至至10天天直直至至30天天的臨床研究則需要有至少的臨床研究則需要有至少90天的毒理學(xué)研究的支持。天的毒理學(xué)研究的支持。 A general guide for the evaluation of new chemical entities would be that toxicology studies of a minimum duration of 14 days are required to support single-dose exposure of a new drug candidate in normal volunte

65、ers in Phase I. Toxicology studies of 30 days duration are required to support clinical studies of 7 to 10 days duration. Clinical studies of greater than 7 to 10 days up to 30 days duration require the support of at least 90 days toxicology studies. 30 這些要求這些要求應(yīng)在應(yīng)在計(jì)劃藥物計(jì)劃藥物開(kāi)發(fā)之前就明確開(kāi)發(fā)之前就明確說(shuō)明。未來(lái)臨床試驗(yàn)的持續(xù)

66、時(shí)間說(shuō)明。未來(lái)臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和大概的時(shí)序安排需要提前好好地深思熟慮，以便做好安排并進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩竞痛蟾诺臅r(shí)序安排需要提前好好地深思熟慮，以便做好安排并進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩纠韺W(xué)研究，以支持臨床計(jì)劃并避免任何延誤。理學(xué)研究，以支持臨床計(jì)劃并避免任何延誤。 These requirements illustrate the need to plan ahead in drug development. The duration and approximate timings for future clinical trials need to be considered well in advance in order to schedule and conduct the appropriate toxicology studies to support the clinical program and avoid any delays.31 兩種類(lèi)型的安全測(cè)試是用來(lái)檢測(cè)候選藥物在人體產(chǎn)生腫瘤的能力。第一兩種類(lèi)型的安全測(cè)試是用來(lái)檢測(cè)候選藥物在人體產(chǎn)生腫瘤的能力。第一類(lèi)是短期的體外遺傳毒性試驗(yàn)，例