厄洛替尼吉非替尼和?？颂婺嵩诜切〖毎伟┲委熤袘?yīng)用

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1、肺癌靶向藥物厄洛替尼、吉非替尼、埃肺癌靶向藥物厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺崛幈容^克替尼三藥比較 近年來，涉及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的各類研究層見疊出，證據(jù)亦越來越多。各類指南推薦的TKI治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療，由此推斷極大比例的晚期NSCLC患者在其治療過程中的某個階段必然會接受EGFR-TKI治療。當然，指南也明確指出，接受EGFR-TKI治療的患者在治療前需做EGFR基因檢測，EGFR陽性患者才能從中受益，并且不同的突變類型對EGFR-TKI的敏感度也有所差異。 作為患者，在確定EG

2、FR陽性的情況下應(yīng)當如何選擇EGFR抑制劑藥物呢？他們之間有何區(qū)別？醫(yī)生為何推薦我用其中的一種？筆者是藥物研發(fā)人員，在這里對常見的厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺嶙鰝€簡單的比較和分析。一、藥物化學結(jié)構(gòu)一、藥物化學結(jié)構(gòu) 三藥均有相同的喹唑啉母環(huán),?？颂婺崤c厄洛替尼的差別僅在側(cè)鏈的開環(huán)與閉環(huán)，上市最早的是吉非替尼，其次是厄洛替尼和?？颂婺?。如下圖所示：二、藥代動力學二、藥代動力學 血藥濃度與藥效的關(guān)系呈線性相關(guān)，隨著血藥濃度增加，藥效也逐漸增強。達到同樣血藥濃度厄洛替尼劑量為150mg，?？颂婺釣?75mg，吉非替尼為1000mg。 厄洛替尼半衰期是埃克替尼的6倍，每天僅需服藥一次，埃克替尼每天需服用

3、三次。推薦劑量下，厄洛替尼治療濃度是吉非替尼的4倍,并優(yōu)于?？颂婺?，谷底濃度也最高。埃克替尼峰谷濃度波動大，血藥濃度不穩(wěn)定。 厄洛替尼較吉非替尼生物利用度高(F值)。時量曲線下面積(AUC)是表示藥物吸收入血液循環(huán)量的最好指標。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。 厄洛替尼在每日口服150mg時有最高血漿濃度，而150mg厄洛替尼與700mg吉非替尼有相同藥物動力學。 IC50值可以用來衡量藥物誘導凋亡的能力，即誘導能力越強，該數(shù)值越低。厄洛替尼IC50值最低，誘導能力最強，療效作用更好。如下圖所示：三、臨床療效三、臨床療效 從臨床研究的的數(shù)量上來看，上市較早的厄洛替尼和吉非替尼一線，二線，維持

4、等研究多，而上市較晚的埃克替尼僅有二線ICOGEN研究。如下圖所示： 厄洛替尼臨床實驗數(shù)量是吉非替尼2倍，結(jié)論相對更全面可靠。在一線治療晚期NSCLC患者上，厄洛替尼較吉非替尼有一定優(yōu)勢。?？颂婺崮壳霸诖朔矫娌o相關(guān)一線研究。 在臺灣晚期非小細胞肺癌吉非替尼和厄洛替尼的比較的多中心逆溯型研究中，1122個患者入組，其中厄洛替尼組407人，吉非替尼組715人。該研究表明，厄洛替尼組生存優(yōu)于吉非替尼組。厄洛替尼組和吉非替尼組的疾病控制率分別是65.8%和58.9%（P=0.025）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位無進展生存期分別是4.6月和3.6月（P=0.027）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位總生

5、存期分別是10.7月和9.6月（P=0.013）。 在?？颂婺醰s吉非替尼III期臨床雙盲對照試驗（ICOGEN試驗）中，?？颂婺崤c吉非替尼療效相似，?？颂婺嵩赑FS、ORR、OS及不良反應(yīng)上均優(yōu)于吉非替尼。如下圖所示：四、不良反應(yīng)四、不良反應(yīng) 三藥的不良反應(yīng)類似，包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚潰爛、肝功能異常、出血、呼吸困難、間質(zhì)性肺炎等，不良反應(yīng)嚴重程度從高到低依次為厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?。五、總結(jié)及思考五、總結(jié)及思考 平均9個月左右，EGFR-TKI治療即會出現(xiàn)耐藥跡象，患者耐藥后疾病往往迅速進展。因此，EGFR-TKI耐藥是一個非常棘手的，也迫切需要解決的臨床問題。 隨

6、著研究的深入，EGFR-TKI耐藥的分子機制逐漸清晰，越來越多的針對腫瘤耐藥機制或作用于其他相關(guān)信號通路的靶向藥物逐漸進入臨床。 被稱為EGFR-TKI第一耐藥機制的T790M突變耐藥研究甚多，2014年的ASCO會議也發(fā)表了針對T790M突變耐藥藥物AZD9291、CO-1686的研究成果，這些藥物預計在2016年可以上市。 另一種耐藥機制就是C-Met，目前關(guān)于C-Met抑制劑的I期臨床研究已經(jīng)啟動，療效明確，在未來的II期臨床中，將特異選擇C-Met擴增或者高度表達的患者，預期C-Met抑制劑的有效率會達到40%以上。 此外，KRAS突變耐藥也引起關(guān)注。KRAS是EGFR通路下游的效應(yīng)因

7、子，突變型KRAS基因編碼異常的蛋白會促進腫瘤細胞的生長和擴散，且不受上游EGFR信號影響。目前關(guān)于KRAS抑制劑藥物安卓?。ˋntroquinonol）的II期臨床研究也正在進行中，安卓健作為全球針對RAS基因唯一在研靶向藥物，該試驗吸引了全球醫(yī)學界的關(guān)注，預計2015年年底可發(fā)表研究成果。厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺嵩诜切〖毎蚵逄婺?、吉非替尼和埃克替尼在非小細胞肺癌治療中的應(yīng)用肺癌治療中的應(yīng)用 無論是作為一線還是二、三線治療，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對部分晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者有效，尤其對女性、不吸煙者、腺癌患者和亞洲人群益處明顯。EGFR-TKI

8、制劑用于臨床晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療，三個問題首先需明確：用什么？誰用藥？何時用？相對于吉非替尼，厄洛替尼有以下優(yōu)勢。用什么？用什么？ 首先，EGFR-TKI制劑不同劑量設(shè)計導致血藥濃度不同，推薦劑量下，厄洛替尼血藥谷濃度約為吉非替尼的9倍。其次，對EGFR野生型腫瘤，厄洛替尼可能較吉非替尼更有效。對EGFR野生型NSCLC，二線厄洛替尼與化療的總生存期（0S）相當，厄洛替尼顯示獲益趨勢；相反，在EGFR野生型NSCLC患者中，吉非替尼與安慰劑相比無獲益趨勢。再次，厄洛替尼有更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶控制，對初始吉非替尼治療有效后發(fā)生腦和軟腦膜轉(zhuǎn)移者，厄洛替尼是一個合理的治療

9、選擇。 對5個中心接受厄洛替尼或吉非替尼的1122例晚期NSCLC患者行回顧性分析 結(jié)果：厄洛替尼組中位OS（10.7個月對9.6個月，P=0.013）和中位無進展生存期（PFS，4.6個月對3.6個月，P=0.027）顯著優(yōu)于吉非替尼組；厄洛替尼的良好療效在主要臨床亞組中均有體現(xiàn)，包括不吸煙或曾輕度吸煙的腺癌患者和男性、吸煙、非腺癌患者（預后差的亞組）。誰用藥？誰用藥？ 關(guān)于接受治療患者的選擇，EGFR突變是須考慮的主要因素。對EGFR狀態(tài)未知的患者，可考慮應(yīng)用厄洛替尼。對EGFR活化突變者，有CNS轉(zhuǎn)移者應(yīng)選用厄洛替尼，無CNS轉(zhuǎn)移者則厄洛替尼或吉非替尼均可。EGFR野生型患者，一般用厄洛

10、替尼治療。如標本不合格或EGFR狀態(tài)未知，則考慮選擇厄洛替尼治療。何時用？何時用？ 厄洛替尼可作為伴EGFR活化突變患者的一線治療，在未接受過化療的晚期NSCLC患者中，應(yīng)用厄洛替尼者的中位PFS可達13.1個月。厄洛替尼用于二線治療的療效也已得到研究證實。 與吉非替尼相比，接受厄洛替尼治療（一線或二線）的中國晚期NSCLC患者控制率更高，PFS和OS更長。至于藥物的選擇至于藥物的選擇 目前可用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療的EGFR-TKI制劑靶向藥物主要有厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺幔蚵逄婺崤c吉非替尼系進口藥物，價格較高、病人治療費用負擔重，鹽酸?？颂婺崾怯烧憬愡_藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的以表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶為靶點的小分子靶向抗癌新藥，屬國家1.1類新藥，目前已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批文。更關(guān)鍵的是?？颂婺岬闹委熧M用遠比厄洛替尼與吉非替尼低，據(jù)中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院孫燕院士介紹：?？颂婺岬钠谂R床研究（ICOGEN研究）直接與吉非替尼進行了頭對頭的比較，結(jié)果顯示二者療效相當，?？颂婺嵩诎踩苑矫娓袃?yōu)勢，該研究今年先后在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和第14屆世界肺癌大會（WCLC）上進行了報告，得到了國際上的關(guān)注。