聯(lián)合厄洛替尼治療肺腺癌的臨床研究

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1、肺抑瘤合劑聯(lián)合厄洛替尼治療肺腺癌的臨床研究 李家曌 鄭心 李士濤 【提要】 目的 臨床比較肺抑瘤合劑聯(lián)合厄洛替尼治療和單用厄洛替尼治療中晚期肺腺癌的療效，分析肺抑瘤合劑抗腫瘤的作用機理。方法 將70例經(jīng)細胞學、病理學確診的原發(fā)性支氣管肺癌（腺型）患者采用簡單隨機對照方法分為聯(lián)合治療組（簡稱治療組，35例）與靶向治療組（簡稱對照組，35例）。治療組采用肺抑瘤合劑聯(lián)合厄洛替尼靶向治療治療，對照組單純采用厄洛替尼進行靶向治療治療。觀察兩組的臨床療效。結果 臨床觀察顯示，肺抑瘤合劑聯(lián)合厄洛替尼靶向治療在改善癥狀、提高生存質(zhì)量、穩(wěn)定病灶、減毒增效等方面均優(yōu)于對照組（P<0.05或P<0.01）。結論

2、 肺抑瘤合劑是一首治療的肺癌的有效方劑，臨床結果示其抑制腫瘤生長及對抗厄洛替尼靶向治療副作用方面作用顯著。 【關鍵詞】 肺抑瘤合劑；肺腺癌；厄洛替尼 Clinical and Experimental Study on Treating Lung Cancer with Erlotinib and Fei Yiliu Heji Lee jia-zhao, Zhengxin et al Department of Respiratory, The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese

3、 Medicine, Shandong 【Abstract】 Objective The objectives of the present study are to evaluate the effectiveness of Erlotinib and Feiyiliuheji in treating the lung cancer of Adenocarcinoma and to discuss its mechanism in treatment. Methods The study starts with 70confirmed primary lung cancer of

4、Adenocarcinoma patients who were randomly divided into two groups. 35 patients within the Treated Group were treated with Feiyiliuheji and Erlotinib together. The other 35 patients within the Controlled Group were treated with Erlotinib only. The clinical therapeutic effects were then observed. Res

5、ults In the clinical study, the Treated Group showed better than the Controlled Group in symptom betterment, improving the quality of existence, focus stabilization and weakening cancer and enhancing the effects of treatment. Conclusions The findings indicate that Feiyiliuheji is safe and effect

6、ive in the combined-modality therapy of lung cancer of Adenocarcinoma, and may be decreasing the expression of VEGF, and halting the growth, and metastasis of the carcinoma cells, and reduce the side-effection of Erlotinib. 【Key words】 Feiyiliuheji；lung cancer of Adenocarcinoma；Erlotinib 腫瘤中

7、藥治療是藥物經(jīng)濟學發(fā)展領域里的一個重大進步，將真正實現(xiàn)腫瘤患者治療的個體化,也使得腫瘤治療進入診斷治療一體化的新時代，越來越多的研究表明中醫(yī)藥在肺癌治療中的作用肯定。臨床上Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌患者失去手術時機，且對化療極不敏感，療效差，而中醫(yī)藥治療在降低醫(yī)療費用、改善癥狀、生活質(zhì)量和生存期方面有明顯優(yōu)勢。我們共觀察治療了70例肺腺癌患者，臨床療效顯著?，F(xiàn)將結果報告如下。 材料與方法 一、一般資料 全部病例均來自山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科、保健科門診、病房，及山東省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科門診、病房，自2007年3月至2010年1月共觀察病例70例，男41例，女29例，年齡最小者38歲，最大者8

8、0歲，入選病例均符合文獻的診斷標準[1]， EGFR表達均為陽性，隨機分成兩組，治療組（厄洛替尼+肺抑瘤合劑）35例, 男20例，女21例，平均年齡58.65歲。對照組（厄洛替尼）35例，男21例，女14例，平均年齡57.90歲。兩組患者性別、年齡比較，經(jīng)統(tǒng)計學處理P＞0.05，無顯著性差異。 二、方法 癥狀 治療組（例） 對照組（例） 例數(shù) 顯著 部分 無改善 改善率（%） 例數(shù) 顯著 部分 無改善 改善率（%） 咳嗽* 22 12 6 4 81.82 18 4 5 9 50.00 咳痰* 17 9 6 2 88.24

9、 14 3 5 6 57.14 痰血 7 1 3 3 57.14 5 0 3 2 60.00 胸悶氣短 19 9 4 6 68.42 19 3 4 12 36.84 神疲乏力* 20 11 4 5 75.00 19 2 5 12 36.84 口干* 16 3 9 4 75.00 14 1 4 9 35.71 納差* 18 6 7 5 72.22 15 0 4 11 26.67 自汗盜汗* 14 2 8 4 71.43 13 0 4

10、9 30.77 采用簡單隨機對照方法，對照組采用單純靶向治療（厄洛替尼）治療：150 mg/次 , 口服，1次/日。共8周。厄洛替尼（商品名:特羅凱 ,羅氏公司）,每天清晨空腹至少150 mL 水送服 ,服藥至少1 h后方可進餐或服用其他藥物。治療組采用靶向治療（厄洛替尼）+中藥（肺抑瘤合劑）治療：肺抑瘤合劑處方：太子參 30g 、黃芪24g、 白術12g、茯苓15g、麥冬 20g、白花蛇舌草45g、半枝蓮24g、浙貝母15g、薏苡仁 30g、全蝎6g、 蜈蚣2條（研末沖服）水蛭6g（研末沖服）蒲公英21g、蜂房15g、甘草6g，上方制成流膏，合取汁30 ml，每日一劑，一日兩次，早晚服用

11、，與靶向治療開始前一周開始服用，共8周。每個靶向治療周期前后抽取血樣化驗對比，進行療效評價，并繼續(xù)用藥觀察。 肺癌的近期客觀療效評定（可測量病灶）參照《實體腫瘤近期療效的分級標準》（WHO,1979）,以開始治療后四周末和治療前的可測量病灶作比較： A. 完全緩解（CR）：治療前見到的病灶完全消失，無新的病變出現(xiàn)。 B. 部分緩解（PR）：病灶已縮小到治療前的50%或更小，無新的病變出現(xiàn)。多灶性病變時，沒有見到一個病灶增大。 C. 無變化（NC）：病灶面積縮小不到50％。多處性病變時，總面積有縮小，且沒有一個病灶增大超過25%。無新的病變出現(xiàn)。又可分為： C1. 輕度緩解（MR）：

12、病灶緩解縮小面積在25%和50%之間。 C2. 穩(wěn)定（SD）：病灶縮小不到25%，或增大不超過25%。 D. 擴展（PD）：單個病灶面積或多個病灶總面積比治療前增大25%及以上，或出現(xiàn)新的病變（包括轉(zhuǎn)移）。 三、統(tǒng)計學方法 計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用X2檢驗分析。P<0.05為顯著性差異，P<0.01為非常顯著性差異。 結 果 一、病灶變化 兩組比較，緩解率（CR＋PR）：治療組（58．57％）與對照組(17．14％)有顯著差異（P<0.05）；穩(wěn)定率（CR＋PR+NC）：治療組（88．57％）明顯優(yōu)于對照組（42．86％）（P<0.05）。 二、主癥變化

13、 治療前兩組癥狀積分無顯著性差異(P>0.05)。經(jīng)X2檢驗，治療后，治療組咳嗽、咳痰、神疲乏力、口干、納差、自汗盜汗6個癥狀顯著改善，與對照組相比有顯著性差異(P<0.05)；在痰血、胸悶氣短的改善上兩組無顯著差異(P>0.05)，見表1。 表1 治療后癥狀改善情況 注：經(jīng)X2檢驗，兩組的癥狀改善率相比較：*p<0.05 三、免疫指標變化 治療前兩組免疫功能各指標比較無顯著性差異(P>0.05)。經(jīng)t檢驗，治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞較治療前明顯上升，有非常顯著差異(P<0.01)，對照組治療后CD3+水平下降，與治療前比較有顯著性差異(P<

14、0.05)，見表2。 指標 治療組 對照組 治療前 治療后 治療前 治療后 CD3+(％) 51.81±10.68 62.05±7.53** 55.37±8.09 45.33±9.16* CD4+(％) 30.06±5.68 38.86±4.92** 32.40±7.83 34.50±6.51 CD8+(％) 25.31±2.49 24.83±3.74 26.21±3.02 26.44±3.41 CD4+/CD8+ 1.21±0.42 1.69±0.39** 1.21±0.32 1.14±0.31 NK細胞 19.1

15、4±3.17 23.08±2.15** 18.62±4.03 16.41±3.07 表2 治療前后T淋巴細胞亞群和自然殺傷細胞(NK細胞)變化情況（±S） 注：經(jīng)t檢驗，兩組治療后分別與治療前相比：*p<0.05，**p<0.01 四、毒副反應 1 血常規(guī)變化 治療前兩組血常規(guī)無顯著性差異(P>0.05)。經(jīng)t檢驗，治療后對照組白細胞、血紅蛋白和血小板均明顯下降，較治療前有非常顯著的差異(P<0.01)，而治療組無明顯變化(P>0.05)，見表3。 表3 治療前后血常規(guī)比較(±S) 指標 治療組 對照組 治療前 治療后 治療前 治療后 白細胞(WBC

16、)(×109/L) 5.47±1.66 4.81±2.07 5.56±1.63 3.85±1.49** 血紅蛋白(Hb)(g/L) 122.36±13.05 116.86±15.42 123.12±12.30 100.40±29.76** 血小板(plt)(×109/L) 168.93±42.52 155.97±37.45 175.37±39.74 84.48±23.56** 注：經(jīng)t檢驗，兩組治療后分別與治療前相比：**p<0.01 2 消化系統(tǒng)、肝、腎毒副反應、皮疹反應 治療組惡心嘔吐5例，肝功能異常7例，腎功能異常6例，皮疹反應10例，對照組

17、惡心嘔吐15例，肝功能異常16例，腎功能異常17例，皮疹反應20例，經(jīng)X2檢驗，治療后治療組副作用明顯小于對照組，兩組相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 討 論 老年周圍性肺腺癌由于一般情況不佳，使得多數(shù)患者不能手術治療，部分患者只能采取放化療及靶向治療。但是這些方案的療效與毒副反應較重，不易耐受。多藥耐藥也是腫瘤治療的一個難題,而研究發(fā)現(xiàn)多種中藥如太子參、黃芪、白術對靶向治療藥耐藥的癌細胞有逆轉(zhuǎn)作用。靶向治療藥物耗傷人體氣血、精液,配合益氣養(yǎng)陰、健脾和胃、清熱解毒的中藥治療,不僅可以提高患者抗癌能力和維護人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,還可以抑制向腫瘤提供營養(yǎng)的血管。 厄洛替尼作為新一代

18、靶向治療癌癥藥物的出現(xiàn)，厄洛替尼主要試用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的三線治療。厄洛替尼是一種新型的口服表皮生長因子受體EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可與細胞質(zhì)內(nèi)位于酪氨酸激酶結構區(qū)的三磷腺苷結合帶特異性結合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號傳導，從而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，降低腫瘤細胞黏附能力，促進腫瘤細胞凋亡，增強對化學治療的敏感度，延長腫瘤患者生存期，用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，使細胞阻滯于G0/G1期,進而誘導細胞凋亡。厄洛替尼的不良反應是皮疹和腹瀉［2］，其他還有肺毒性、肝毒性、惡心、嘔吐、頭痛、中性粒細胞減少、疲乏等［3］。 腫瘤靶向治療過程中，

19、由于靶向治療藥物作用的有限性、腫瘤細胞的耐藥及其劑量限制性、毒性等因素，限制了靶向治療藥物的臨床作用而影響療效。為解除癌細胞對靶向治療藥物的耐藥性［4］，增加靶向治療藥物殺傷腫瘤細胞的敏感性，抑制靶向治療藥物的毒副作用，臨床很多醫(yī)生在靶向治療及化療的同時，聯(lián)合中醫(yī)藥治療，取得了較好的臨床療效。 肺癌屬于中醫(yī)“肺積”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范疇。中醫(yī)文獻中雖未見有肺癌之病名，但有不少類似肺臟腫瘤的記載。如《素問·咳論》曰：“肺咳之狀，咳而喘息，甚至唾血……而面浮氣逆也?！薄峨y經(jīng)·五十六難》謂：“肺之積名曰息賁，在右脅下，覆大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！? 在本方中，君

20、藥太子參甘、微苦、平，亦歸脾、肺二經(jīng)，功效補益肺脾、益氣生津?！侗静菰傩隆分^：“治氣虛肺燥，補脾土，消水腫，化痰，止渴?！薄讹嬈聟ⅰ份d：“補脾肺元氣，止汗，生津，定虛驚?！碧訁⒛苎a益脾肺，益氣養(yǎng)陰，止咳化痰，治肺虛諸證極效。黃芪甘，微溫，歸脾、肺二經(jīng)，功效補氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托瘡生肌。黃芪味甘，甘能補，有滋補強壯作用，為補脾、肺之氣的要藥。張仲景《金匱要略》，選用黃芪治“虛勞里急，諸不足。”重用黃芪補脾肺之氣，脾健運化，中氣建立，肺氣健旺，則肺脾虛損諸證自除。以上二藥相配，黃芪大補元氣，太子參即可補氣，又能生津，二藥皆入脾、肺二經(jīng)，相伍為用，補益之效大增，益氣養(yǎng)陰，共為君藥。

21、臣藥白術苦、甘、溫，有補氣健脾、燥濕化痰之效。因苦溫能燥濕，甘能補益和中，又入脾肺二經(jīng)，其性與脾之運化、喜燥惡濕之性相合，為補脾之要藥。《本草匯言》曰：“白術，乃扶植脾胃之要藥也，脾虛不健，術能補之。”《本草疏經(jīng)》又說：“術，其氣芳烈，其味甘濃，其性純陽，為安脾胃之神品?！敝薪固撊?，脾失運化，則濕聚成痰，阻于肺中。選用白術，助黃芪、太子參加強補脾之力，使脾氣健旺，運化復常，痰濕自除。麥冬甘、微苦、微寒，功效養(yǎng)陰潤肺、益胃生津、清心除煩。本品味甘、性寒，甘寒益陰，可入肺、胃經(jīng)，功可養(yǎng)肺陰，潤肺燥，善清肺之虛火，肅肺止咳，乃治肺陰虛咳嗽之要藥。另外，麥冬是益胃生津之佳品，胃津生則肺津亦足。兩者相伍

22、，為臣藥，養(yǎng)肺陰，益胃津，則肺氣得肅，諸癥自止。 佐藥茯苓甘、淡，平，功能利水滲濕，健脾安神?！妒姥a齋醫(yī)書》：“茯苓一味，為治痰主藥，痰之本，水也，茯苓可以行水；痰之動，濕也，茯苓可以行濕?！闭阖惸缚?、寒，有清熱化痰、開郁散結的功效?！侗静菥V目拾遺》曰：“解毒利痰，開宣肺氣，凡肺家夾風火有痰者宜此?！?薏苡仁甘、淡，涼，功能健脾滲濕，清熱排膿。《本草綱目》：“薏苡仁，陽明藥也，能健脾益胃。虛則補其母，故肺痿、肺癰用之”。三者相合健脾祛濕，清熱化痰之效，共為佐藥。 白花蛇舌草微苦、甘，寒，歸胃、大腸、小腸經(jīng)。功能清熱解毒，利濕通淋。《廣西中藥志》：“治癌腫。”《中藥大詞典》：“能清熱散瘀，消

23、癰解毒。治癰疽瘡瘍瘰癘?！?半枝蓮辛、微苦，涼，入心、肝、肺、胃經(jīng)，功能清熱解毒，活血化瘀，利水消腫。蒲公英苦、甘，寒，入肝、胃經(jīng)，功能清熱解毒，消癰散結?！侗静菅芰x補遺》：“解食毒，散滯氣，化熱毒，消惡瘡結核疔腫。” 全蝎辛、平，有毒，入肝經(jīng)，功能攻毒散結，通絡止痛。《本草正》：“開風痰。” 蜈蚣辛，溫，有毒，入肝經(jīng)，功能攻毒散結，通絡止痛。《醫(yī)學衷中參西錄》：“蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡，凡氣血凝聚之處皆能開之。性有微毒，而轉(zhuǎn)善解毒，凡一切瘡瘍諸毒皆能消之?！?水蛭咸、苦，平，有小毒，入肝經(jīng)，功能破血逐瘀消癥?！侗窘?jīng)》：“主逐惡血、瘀血、月閉、破血瘕積聚……利水道?！薄侗静輩R

24、言》：“水蛭，逐惡血、瘀血之要藥也……。”三藥相合以毒攻毒，活血祛瘀，軟煎散結，亦共為佐藥。 甘草性味甘、平，功效補中益氣、瀉火解毒、潤肺祛痰、緩急止痛。生用甘草主取其清熱解毒之效，又調(diào)和諸藥，為使藥。 綜觀全方，組方嚴謹，君、臣、佐、使分明，配伍合理，藥精力專，共奏益氣養(yǎng)陰，清熱解毒，化痰散瘀，抑瘤抗癌之效。 通過臨床觀察表明：①肺抑瘤合劑可以緩解和穩(wěn)定病灶。②肺抑瘤合劑可以改善患者癥狀，提高生存質(zhì)量。③肺抑瘤合劑輔助靶向治療，減輕靶向治療毒副反應，改善肺癌患者由于腫瘤及靶向治療導致的細胞免疫功能低下的狀態(tài)。在臨床中肺抑瘤合劑聯(lián)合厄洛替尼靶向治療，對70例晚期肺腺癌患者進行觀察，結果表

25、明在改善癥狀、穩(wěn)定病灶、調(diào)節(jié)機體免疫功能、減輕靶向治療所致的不良反應等方面均明顯優(yōu)于對照組,起到良好抗腫瘤的作用。本研究結果充分表明了靶向治療聯(lián)合中醫(yī)藥治療，能減輕靶向治療的毒副反應，提高腫瘤對靶向治療的敏感性，提高機體對靶向治療的耐受性。中藥復方由多味藥物組成，其成分復雜，抗癌作用可能系多種有效成分復合作用的結果，其具體的有效部位或有效成分有待摸索出一套切實可行的檢測方法，以利于進一步深入研究。 參考文獻 1 陸再英等主編.內(nèi)科學.第7版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2008，7：125-126. 2 Gatzemeier U，Pluzanska A，Szczesna A，et a1．P

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