吉非替尼和厄洛替尼耐藥機制

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1、吉非替尼和厄洛替尼耐藥機制 林琳綜述 顧康生審校 【摘要】吉非替尼和厄洛替尼是首批用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的分子靶向藥物， 盡管治療效果顯著，但最終多數患者均會發(fā)生耐藥。近年來研究表明，其耐藥機制與表皮生 長因子受體(EGFR)二次突變、其他酪氨酸激酶家族受體異?；罨靶盘柾烦煞只蛘{節(jié)因 子基因表達的改變等有關。另有研究表明，可能與 EGFR 受體內化及腫瘤微環(huán)境改變也有 相關性。進一步研究其耐藥機制，并尋找克服或逆轉耐藥的方法、開發(fā)新的靶向藥物已成為 肺癌治療領域的前沿課題。 【關鍵詞】受體，表皮生長因子；癌，非小細胞肺；抗藥性，腫瘤 Mechanisms 0fdru 舞

2、 resistanceto gefifinib and erlotinib LINLin．Department ofOtwo~gy ， theFirstAffili—m 甜日 0spimf．Anhul MeScal Univers 卻，， Hefei 230022， China 【 Abstract】 Gefitinib and erlotinib ale the first generation of targeted therapeutic agents approved for Ihetreatlllent Of adv 冊0 d Tl(. I 卜 small cell lung ca

3、?eer Despite a dramatic initial response, most pa~ents subseque／it—lv and ultima~eh heeoine resistant to the thaigs Recent studies have proposed V 冊0 s mechanisms ol?！癘h reO。st。ance. s 伽 e of which related to a second mutation in epidermal growth factor receptor, aberrant act?vatmn ol oth。'tvrosine

4、kinase(四)ptors, bypassing signal pathways and constitutive activation of downstream signal molecul。。? C 吒 her msearches alsO 0 ciated the drug resistance to internalization of epidermal growth factor receptor andFunure sh】 dies need to focus Oll overcoming or reversing resistance to thedrugs and dev

5、eloping new targeted therapeutic agents*【Key words] Receptor,。pidelTrial growth factor； Carcin。ma, nonlllmall cell lung； Drag ” sistm。。，” Oplasm 吉非替尼(gifitlnib)和厄洛替尼(erlotinib)已成為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)標準的二線藥 物治療選擇。其中，針對表皮生長因子受體(EGFR)活化突變的NSCLC患者，厄洛替尼被推 薦作為一線治療藥物。但在臨床實踐中發(fā)現,并不是所有治療有效的 NSCLC 患者都存在 EGFR基因突變。即

6、便是治療有效者，多數也會在治療后6?12個月發(fā)生不同程度的耐藥現 象。其結果導致藥物的療效顯著降低,腫瘤進展,故研究其耐藥機制尤為重要。目前發(fā)現, 兩藥的耐藥機制可能與以下幾方面有關。 1 EGFR基因二次突變 腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性常造成分裂過程中產生基因組丟失或突變。EGFR基因突變 可導致EGFR不表達或功能改變，影響了 EGFR 一酪氨酸激酶抑制劑(EGFR. tyrosine kinase inhibitor, EGFR—TKI)與其靶部位的結合，可能是引起吉非替尼和厄洛替尼耐藥的機制之一。 目前得到普遍認同的是EGFR基因的二次突變學說。該學說認為EGFR基因第20外顯子 在

7、應用吉非替尼治療過程中發(fā)生了二次突變，最常見的突變是EGFR790位上的蘇氨酸被甲 硫氨酸所取代(T790M)。蘇氨酸作為“看門人基團”位于酪氨酸激酶接觸反應核心之外，并 與吉非替尼的苯胺基團形成具有高度親和力的氫鍵，從而保證了藥物與酪氨酸激酶緊密結 合而發(fā)揮抗腫瘤作用。一旦發(fā)生T790M突變，蘇氨酸被甲硫氨酸取代，使得該位點上引入 了一條更大的氨基酸側鏈構成空間位阻，從而影響酪氨酸激酶與吉非替尼之間氫鍵的形成， 最終導致吉非替尼無法與其相結合?。 與之相反， Yun 等“。認為，上述空問位阻學說并不能解釋對于已產生耐藥的 T79OM 突變細胞株，具有相同晶體結構的不可逆性TKl仍然有效;認

8、為T790M突變是增加了 EGFR 酪氨酸激酶區(qū)域三磷酸腺苷結合位點與吉非替尼的親和力，底物難以分解釋放，正是這種強 大親和力導致其他三磷酸腺苷競爭結合物的下降，從而引起耐藥。 T79OM 極少發(fā)生在未經 T Kl 治療的腫瘤患者的腫瘤組織中”。。其他的二次突變如 D761Y、 L747s、 T854A 等較少見。多項研究證實，對于吉非替尼或厄洛替尼產生獲得性耐 藥的患者，應用第二代TK1如xL647、HKI-272等仍有一定療效”…。 2 其他酪氨酸激酶家族受體異?；罨蛐盘柾烦煞旨罢{節(jié)因子基因表達的改變 EGFR酪氨酸激酶受體活化或受體自身磷酸化后，通過Ras—Rat： MAPK、

9、JAK—s_rAT 和 PI3K—Akt 等傳導途徑將信號傳遞到核內，從而引起一系列細胞生長及增殖反應。因 而，EGFR下游信號及調節(jié)因子表達水平的改變都影響著NSCLC患者對TKI藥物的反應 性。除EGFR外，酪氨酸激酶家族還包括肝細胞生長因子受體(c —Met)、胰島素樣生長因子 一 1型受體(IFG-1R)、血小板源生長因子受體等，它們也可以將細胞外信號傳遞到細胞內， 激活與EGFR相似的下游信號通路，調節(jié)細胞的生存與增殖。近年研究”0發(fā)現，當這些受 體病理性活化，活性超過EGFR時，EGFR下游信號通路的活化就不依賴于EGFR，從而 引起腫瘤細胞對EGFR-T Kl的耐藥。c—Met和

10、肝細胞生長因子在包括肺癌的多種腫瘤中過 表達，且其表達水平與腫瘤的惡性程度呈正相關。而c—Met與EGFR兩種受體的信號傳導 通路系統包含許多共同下游信號分子 0“。有研究顯示， c—Met 的擴增表達可致 NS(： Lc 細胞株對TKl獲得性耐藥的產生，并且對EGFR不可逆的抑制劑也表現出耐藥，但c—Met 抑制劑卻可以促其調亡…。 體外研究已證實，IFG 一 1R的表達誘導NS(: Lc細胞株對 TKI產生耐藥。TKI可誘導NS(: Lc在細胞膜形成EGt碾和IFG — 1R的異源二聚體，并激 活IFG—lR及其下游信號介質P13K— Akt、p4442MAPK，刺激EGFR的合成，并增

11、加抗凋 亡作用的suniv?n等的表達，使IFG 一 1R高表達的細胞株凋亡減少，從而對'rKI產生耐 藥睜”'。 大量證據表明，EGFR介導的信號通路參與血管生成，可以上調血管內皮生長因子和其 他血管生成因子的表達。血管生成因子的表達上調可能影響了 EcFR—TXI對腫瘤信號通路 的作用。Naumov等'…認為，EGFR-TXI耐藥的產生，與腫瘤細胞和宿主體細胞中血管內 皮生長因子表達增加有關。因此，聯合應用血管生成抑制劑和EGFR—T Kl是克服耐藥的有 效方法。 Ras—Raf—MAI' K是EGFR重要的下游信號通路之一，Ras的突變引起了 Raf_MAPK 的上調，傳遞多種生存通

12、路信號，從而抵抗EGFR—T Kl的作用。Pao等” “分析了 60例接 受EGFR—TKJ治療的肺腺癌患者腫瘤組織中K—ras和EGFR基因突變情況，發(fā)現38例耐 受EGFR—TKI的患者中9例存在K—ras的突變(24%),而2l例對EGFR—TKI敏感的患者 中無一例出現K—ras突變，提示K—ms突變與I?ISC[. c耐受EGF' R-TKI相關。對K— ras測序可能有助于選擇患者接受T Kl治療”…。 據報道約1. 1%的肺腺癌發(fā)生BRAI'基因突變”“。值得注意的是，NS(: Lc患者幾 乎不會同時發(fā)生EGFR、HER2、BRAF和K—ras突變，表明這些突變在肺癌的發(fā)生中可

13、能 起互補作用。由于發(fā)生率很低，所以BRAto突變的患者對EGFR 一' rKI的反應機制不清 楚。 P13K 一o Akt信號通路是EGFR重要的轉導通路之一。抑癌基因盯EN通過其磷酸酯 酶活性催化三磷酸磷脂酰肌醇脫磷酸生成二磷酸磷酸酰肌醇，拮抗P13K的磷酸化作用，降 低細胞內三磷酸磷脂酰肌醇濃度，從而抑制Akt的激活”“。故抑癌基因PTN的缺失或表達 下調會導致PI3K-Akt信號通路持續(xù)活化及。EGFR—T Kl耐藥。zhtang等”“在研究中發(fā)現， x線照射可以上調PTEN的表達；對于盯EN低表達的腫瘤患者，應用x線照射可以逆轉 EGFR： T Kl的耐藥。 由此可見，旁路受體自

14、主活化及EGFR下游信號分子的結構性活化可能參與了 EGFR— TKI的耐藥。針對細胞表面受體和內部信號通路的治療，可能會取得更好的臨床療效。 3o EGFR的內化現象 實驗研究表明，配體活化后EGFR出現的內化現象(intemalizal[ion)與EGFR—TKl耐藥 有一定相關性”'。如果]NSCI。c細胞中與配體結合的EGFR的內化作用增加，將使更多的 吉非替尼一 EGFR復合物進入胞內囊泡，胞內囊泡的低pH值環(huán)境下吉非替尼.EGIF' R發(fā) 生分裂，盡管 EGFR 沒有發(fā)生二次突變，吉非替尼仍無法有效抑制腫瘤細胞依賴于 EGtlH 的信號傳導。Nishimura等?0證實表皮生長

15、因子與受體的結合體從初級內體轉運至次級內 體或溶酶體過程中發(fā)生畸變或整合失常，導致了吉非替尼或厄洛替尼耐藥。關于這種內化現 象產生的分子機制仍有待進一步研究。 4 腫瘤微環(huán)境的改變 上皮細胞一問質轉化(epithelial to mesenchymaltra?sition, EMT)是一種生理現象，在胚 胎發(fā)育過程中參與器官塑形。研究結果顯示，在很多上皮來源的腫瘤，如結腸癌、乳腺癌、 前列腺癌及肺癌等都存在EMTl]“。上皮細胞在失去上皮特征、獲得問質特征后，其侵襲和 轉移能力都大為提高。Src通路、MAPK及P13K信號通路均參與誘導EMT,而這些信號通 路在EGFR—TKI的耐藥中發(fā)揮作用。Yiuch等“。研究發(fā)現，EGFR—TKI原發(fā)性耐藥細胞 株往往出現上皮基因表達下調，呈現間質性細胞表型，即產生所謂的EMT現象。 5結語 吉非替尼和厄洛替尼的耐藥機制仍在探索中，了勰耐藥機制有助予在治療前篩選可能的 敏感患者，同時還可以指導設計針對性的藥物去對抗耐藥，恢復對藥物的敏感性。預防耐藥 發(fā)生，盡可能讓患者從靶向治療中最大限度受益，已成為目前臨床廈待解決的新深題。