喹諾酮類藥物研究ppt課件

《喹諾酮類藥物研究ppt課件》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《喹諾酮類藥物研究ppt課件（83頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

氟喹諾酮類藥物簡述,1,氟喹諾酮類抗菌藥物,分類、作用機制 化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系 抗菌譜、耐藥性機制 臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項,2,喹諾酮類藥物是近年來迅速發(fā)展起來的合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便等特點。 與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品。 目前濫用嚴(yán)重，耐藥菌株增多，尤其大腸桿菌等。,3,起源及發(fā)展簡史,,退市,當(dāng)前市售,4,發(fā)展階段 第一階段：1962年合成萘啶酸，不良反應(yīng)多， 已經(jīng)淘 汰。 第二階段：1974年合成吡哌酸，對G-桿菌作用強， 適用于尿路、 腸道感染。 第三階段：1978年氟喹諾酮類：諾氟沙星等問世。 第四階段：司帕沙星、莫西沙星問世。,5,最新分類 第一代 萘啶酸、 吡哌酸 對G-桿菌作用強，僅適用于尿路、腸道感染 第二代 諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星 對G-桿菌作用強，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低， 可用于各系統(tǒng)感染 第三代 左旋氧氟沙星 、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基礎(chǔ)上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團菌 和結(jié)核桿菌的作用，安全性高，半衰期長 第四代 克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星 在第三代基礎(chǔ)上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌 的抗菌活性,6,氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點： 抗菌譜廣 抗菌活性強 組織濃度高 口服吸收好 無交叉耐藥 不良反應(yīng)少,7,FQNs的抗菌作用機制,抑制細(xì)菌的DNA拓樸異構(gòu)酶(Ⅱ和Ⅳ)，從而影響細(xì)菌DNA的復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用。 通過與細(xì)菌DNA、DNA回旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變，從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。 拓樸異構(gòu)酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。,8,母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸,FQNs的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系,,,,R,R,F,,,,,,,,,,,,,,,O,O,OH,N,1,2,3,4,5,6,7,8,,R,3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團 6-氟高活性所必需，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強10倍 7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對抗菌譜，藥代動力學(xué)有較大影響 8位主要控制體內(nèi)活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性 1位取代基控制抗菌活性,9,氟甲喹,第一代,第二代,,,第三代 氟喹諾酮類,10,氟喹諾酮母核,研究發(fā)現(xiàn)，母核上為萘啶環(huán)的喹諾酮毒性一般比喹啉環(huán)的喹諾酮大,11,氟喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系,影響抗菌活性 抗菌譜（非典型性致病菌） 藥代動力學(xué)分布,,,,活性所必需基團 藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵 抗菌活性增強,,控制抗菌強度以及抗G+菌活性 OHFClOCH3NHCH3,,增加脂溶性，組織親和力，細(xì)胞 穿透力以及與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合,,影響藥物疏水性 抗菌譜（G-） 藥代動力學(xué),,影響藥代動力學(xué) 以及抗菌活性,影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力,,,,,,,,12,氟喹諾酮各取代基與毒性的關(guān)系,控制茶堿相互作用 和遺傳毒性,,,影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力， 與副作用無明顯關(guān)系,,金屬離子鰲和作用 如抗酸藥、牛奶、鐵離子 二價陽離子等,,影響光毒性和遺傳毒性 CH3HNH2,,F在副作用方面的影響 尚未見報道,,控制與GABA的結(jié)合 與茶堿的反應(yīng),,控制光毒性 CFCClNCHOMe,,,,,,,,13,FQNs的抗菌譜及抗菌活性,革蘭陽性球菌：有一定的抗菌活性 革蘭陰性桿菌：殺菌劑 對肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，流感桿菌敏感。 對不動桿菌屬和假單胞菌屬的抗菌作用比對腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性差。 體外實驗中，環(huán)丙沙星對革蘭陰性桿菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星次之，諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星較差。,14,FQNs的抗菌譜及抗菌活性,分支桿菌 司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有一定的抗菌作用，可作為二線抗結(jié)核藥物。 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗結(jié)核活性和更高的生物利用度，其強度是氧氟沙星的2倍，臨床藥理顯示，該藥對巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌有很好的殺菌作用。 支原體、衣原體 對沙眼衣原體、肺炎支原體、解脲支原體和人型支原體等病原微生物有一定的抑制或殺滅作用。 嗜肺軍團菌,15,耐藥性,近幾年來，伴隨著氟喹諾酮類藥物在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對該類藥物的耐藥性呈迅速增長趨勢，并且各品種間呈交叉耐藥。 耐藥性增長最高者為大腸桿菌,對氟喹諾酮類耐藥株達(dá)50%以上 葡萄球菌（甲氧西林耐藥）耐藥性增多； 銅綠假單胞菌等耐藥率略上升； 除大腸桿菌以外的其他腸桿菌科細(xì)菌耐藥性略增多； 奈瑟氏菌屬淋球菌敏感性下降,16,FQNs的耐藥形勢,衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測：,* 個別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。,17,FQNs耐藥性發(fā)生機制(1),染色體基因突變 靶酶(細(xì)菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變 細(xì)菌的DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細(xì)菌的gyrA亞單位的改變可引起酶構(gòu)空間位障，阻止喹諾酮類進入喹諾酮類作用區(qū)或引起物理化學(xué)變化，干擾喹諾酮類―酶―DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突變通常產(chǎn)生低度耐藥性，高水平耐藥是由DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ同時發(fā)生變異造成的。,18,FQNs耐藥性發(fā)生機制(2),染色體基因突變 胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少 喹諾酮類依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的擴散作用進入細(xì)菌體內(nèi)，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細(xì)菌攝取藥物的量減少而導(dǎo)致耐藥。 一般引起低度耐藥。,19,FQNs耐藥性發(fā)生機制(3),染色體基因突變 主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排 細(xì)菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統(tǒng)，降低菌體內(nèi)藥物的濃度而出現(xiàn)耐藥。 這種機制是形成細(xì)菌多重耐藥的主要原因。,,20,FQNs耐藥性發(fā)生機制(3),質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥 耐藥質(zhì)粒上基因編碼的產(chǎn)物可保護細(xì)菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制 對拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的保護作用不明顯 某些致突變質(zhì)?？墒辜?xì)菌染色體突變率增高,21,防止FQNs耐藥性的發(fā)展,臨床用藥應(yīng)有明確的應(yīng)用指征，不應(yīng)用于輕微感染者和沒有希望獲得治療效果的感染者。 用藥前盡可能分離出病原菌，并做藥敏試驗，減少無根據(jù)預(yù)防用藥。 正規(guī)治療72h后，如癥狀、體征及實驗室檢查均無好轉(zhuǎn)或者有加重者，可考慮換藥。 掌握合適的劑量與療程，不將本類藥物作為局部外用藥，防止誘發(fā)耐藥性。,,,22,抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警干預(yù)措施,——《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)及時將預(yù)警信息通報本機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥。 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。,23,FQNs的臨床應(yīng)用,首選： 銅綠假單胞菌所致尿路感染：環(huán)丙沙星 細(xì)菌性前列腺炎：前列腺濃度可達(dá)血濃度的0.5-3倍 細(xì)菌性腸道感染 腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨/關(guān)節(jié)感染：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍 傷寒沙門菌：成人患者 炭疽芽孢桿菌 可選： 腸桿菌科或非發(fā)酵革蘭陰性菌敗血癥：FQNs血藥濃度不高 不宜選用： 腦膜炎及顱內(nèi)感染：要求最大治療劑量，容易發(fā)生ADR 感染性心內(nèi)膜炎：心臟毒性,24,FQNs的臨床應(yīng)用—呼吸系統(tǒng)感染,CAP 不建議將呼吸FQNs作為一線用藥,可用于二代頭孢、青霉素類藥物過敏或耐藥的感染。 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基礎(chǔ)疾病或最近使用過抗生素、大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺鏈感染率較高地區(qū)：單用呼吸FQNs或新大環(huán)內(nèi)酯＋β-內(nèi)酰胺類。 HAP 無MDR危險因素早發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：可選呼吸FQNs或環(huán)丙沙星 有MDR危險因素晚發(fā)性HAP初始經(jīng)驗治療：抗銅綠假單胞菌活性的FQNs(聯(lián)合用藥)，如環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺軍團菌感染；嗜麥芽窄食單胞菌感染。,25,FQNs的臨床應(yīng)用—圍手術(shù)期預(yù)防感染,《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號，2008年3月24日 除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。 《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號，2009年3月24日 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。 美國感染病學(xué)會公布預(yù)防手術(shù)感染指南(2004） 氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。 不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。 氟喹諾酮類須在術(shù)前120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。,26,FQNs的體內(nèi)過程(1),吸收 口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環(huán)丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達(dá)80%-95% 大多數(shù)FNQs蛋白結(jié)合率約20%-40% 分布 分布容積大于2 L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度 能集中在人肺泡巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞中 骨組織：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍 前列腺：可達(dá)血濃度的0.5-3倍 腦脊液：腦膜炎癥時可達(dá)抑菌或殺菌濃度 胎兒循環(huán)：透過血-胎盤屏障較多，胎兒血濃度可達(dá)母體血濃度的50%-100% 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔,27,FQNs的體內(nèi)過程(2),代謝 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化 排泄 大多數(shù)FNQs有45%-65%以原形從尿中排出 某些代謝物進入腸肝循環(huán)，通過糞便排出 清除半衰期 短清除半衰期：諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，T1/2約3-5h 長清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等,28,幾種FQNs的藥代動力學(xué)參數(shù),29,藥物不良反應(yīng)（ADR）,胃腸道反應(yīng) 肝毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 皮膚及光敏毒性 關(guān)節(jié)病變 肌腱炎,心血管毒性 致血糖改變 過敏反應(yīng) 血液系統(tǒng)毒性 腎毒性 其他,30,中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR,機制： 分子結(jié)構(gòu)含氟，具有一定脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，增加中樞細(xì)胞內(nèi)滲透壓，使神經(jīng)細(xì)胞水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。 阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。 其他途徑：N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活;興奮性氨基酸受體激活。 表現(xiàn)：發(fā)生率17%。 輕—中度：頭昏\頭痛、眩暈、失眠、視覺異常（長期大量用藥可致白內(nèi)障、視力喪失、色覺障礙），震顫。 重度—神志異常、幻覺、抽搐/驚厥。,31,中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR,相關(guān)性： 與劑量，基礎(chǔ)性疾病，性別，年齡(45歲以下)有關(guān)。 與7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。 進餐后和睡覺前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發(fā)生率。 常見藥物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星 發(fā)生率:曲伐沙星諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。 危險人群：合用NSAID或CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者。,32,光敏毒性,機制：FQNs進入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。 表現(xiàn)：光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。 相關(guān)性：與劑量密切相關(guān)。 光毒性還與8位母核上取代基團、紫外光照射強度和時間，以及機體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。,33,光敏毒性,8位取代基的光毒性比較：F≥ClNHCF3OCH3 代表藥物： F—司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星 Cl—克林沙星 OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星 藥物的光毒性比較：洛美沙星，氟羅沙星司帕沙星依諾沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星,34,關(guān)節(jié)病變,早年動物實驗，服用喹諾酮藥物100-500 mg/kg.d后，其負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生破壞性改變，部分動物表現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，活動受限。,35,關(guān)節(jié)病變,軟骨毒性的機制：FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。 表現(xiàn)：關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。 相關(guān)性：年齡，劑量。 成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成軟骨損傷。 代表藥物：培氟沙星,,36,關(guān)節(jié)病變,兒童用藥的合理性 學(xué)者觀點：不宜用于18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進行嚴(yán)格對照試驗，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性(骨、關(guān)節(jié))。 其他應(yīng)用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。 權(quán)威文獻(xiàn)：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下的未成年人(《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》)。 18歲以下未成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類藥物(《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》)。 藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。 藥學(xué)建議 兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時選用 兒童劑量不應(yīng)超過每日10～15mg/kg體重，療程不超過7天《實用兒科學(xué)》,37,肌腱炎,機制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死 表現(xiàn)：肌痛，肌腱炎，腱斷裂 代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星 危險人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運動員,38,心血管毒性,機制：FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。藥物進入心肌細(xì)胞后，阻滯K+ 通道，使復(fù)極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊。 表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TDP)。 相關(guān)性：劑量,39,心血管毒性(2),代表藥物： 主要致QT間期延長：第4代FQNs。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)環(huán)丙沙星(0.3/10 million) 格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。 危險人群：合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動過緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。,40,* CYP450抑制劑對FQNs的影響,CYP450酶：全稱“細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶”。 在CYP450中最重要的是CYP3A4亞族，參與約占該酶系中全部藥物代謝的50%，CYP2D6約占30%，CYP2C9約占10%，CYP1A2約占4%，CYP2A6和CYP2C19分別約占2%。 酶促作用和藥酶誘導(dǎo)劑 常見藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類、卡馬西平、苯妥英、利福平 酶抑作用和藥酶抑制劑 常見藥酶抑制劑：胺碘酮、環(huán)丙沙星(CYP1A2抑制劑)、紅霉素、唑類抗真菌藥、口服避孕藥等。 FQNs抑酶作用強度：依諾沙星環(huán)丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星,41,致血糖改變,機制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運，抑制糖異生 表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人發(fā)生高血糖。 一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)（4-10天）。 代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星 危險人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。,42,致血糖改變的機制,刺激胰島素釋放： 抑制胰島β細(xì)胞上ATP敏感的鉀通道（KATP），從而促進胰島素釋放 動物試驗示呈劑量依賴性。 長期用藥可使胰島素合成和分泌減少。 通過刺激組胺分泌，間接刺激腎上腺素分泌，使血糖水平升高。 劑量和個體差異。 影響葡萄糖轉(zhuǎn)運： 抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體1mRNA的表達(dá)，從而影響其對葡萄糖的轉(zhuǎn)運。 該轉(zhuǎn)運體是對葡萄糖具有高親和力的載體。 抑制糖異生： 通過抑制線粒體丙酮酸的轉(zhuǎn)運，從而抑制肝、腎臟糖異生。,43,加替沙星致血糖異常,1999年12月在美國上市。 2000年1月1日-2006年2月，美國FDA收集388例與加替沙星有關(guān)的血糖異常病理報告，其中死亡20例。 至2006年5月，我國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集血糖異常報告16例。 國外報道，使用本藥后糖尿病患者低血糖發(fā)生率約6.4/1000例，高血糖約13/1000例；非糖尿病患者的低血糖約0.3/1000例，高血糖約0.07/1000例。 2006年2月FDA在藥品說明書增添糖尿病患者的禁忌癥，5月百時美施貴寶公司將該品種停產(chǎn)并全球撤市，成為繼替馬沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第5個撤市的品種。 2007年1月我國在藥品說明書增添此項禁忌癥。,44,FQNs不良反應(yīng)的相關(guān)性,45,FQNs在特殊人群的使用,孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用 對兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。 老年及肝腎功能嚴(yán)重減退的患者慎用 主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星 主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星 癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應(yīng)慎用或不用,46,藥物相互作用,易引起相互作用的FQNs： 依諾沙星環(huán)丙沙星培氟沙星諾氟沙星氧氟沙星,47,藥物相互作用—與其他抗菌藥合用,48,藥物相互作用—有害作用,49,有害相互作用(1),+嘌呤類生物堿： 茶堿： 1984年Wujnands等首先報道喹諾酮類能抑制茶堿的代謝。 依諾沙星可使茶堿濃度增加60%以上(減少茶堿消除率的40%-75%)，氧氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿濃度增加10%(環(huán)丙、培氟能減少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未見明顯相互作用。 機制：抑制肝藥酶P450同功酶。 抑制能力：依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞諾氟沙星 對N7位衍生化的茶堿的藥動學(xué)無明顯影響，如二羥丙茶堿 咖啡因： 機制：抑制3-脫甲基作用所需的細(xì)胞色素P450同功酶。 抑制能力：依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞吡哌酸＞洛美沙星＞氧氟沙星,,50,有害相互作用(2),+含金屬離子的藥物： 抗酸劑 1985年Hoffken等首先報道在鋁/鎂氫氧化物存在的情況下降低環(huán)丙沙星的腸道吸收。 Deppermann等發(fā)現(xiàn)，依諾沙星、氧氟沙星、氟羅沙星與抗酸劑合用后，相對生物利用度分別下降27%、30%和69%。調(diào)整兩藥的給藥間隔時間可最大限度地減小這種危害(在抗酸劑服用前2h或服用后6h再服喹諾酮，則生物利用度幾乎不受影響)。 機制：金屬離子和喹諾酮的3-羧基和4-氧取代功能團之間發(fā)生螯合，形成難溶性復(fù)合物。 鐵制劑 機制：同上。 螯合作用的強弱與鐵鹽的形式有關(guān)：葡萄糖酸亞鐵＞硫酸亞鐵,,51,有害相互作用(3),+抗凝劑（華法林）： 華法林是香豆素衍生的中效抗凝劑，能競爭性抑制肝臟合成凝血酶原和凝血因子Ⅹ、Ⅸ和Ⅶ。 機制：(1)喹諾酮類抑制了華法林在肝臟中的6-/7-位羥化代謝；(2)華法林97%與血漿蛋白結(jié)合，喹諾酮類與其競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離華法林濃度上升。 袢利尿劑（呋塞米）： 機制：兩者均受腎小管陰離子交換系統(tǒng)排泌入尿液，呋塞米競爭抑制FQNs的腎小管排泄，導(dǎo)致其清除率下降，血藥濃度升高。 臨床意義不明。,52,有害相互作用(4),+利福平： 機制：利福平能誘導(dǎo)多種酶的分解代謝途徑，氟羅沙星等喹諾酮類的N-氧化作用依賴于黃素蛋白，因此N-脫甲基作用被細(xì)胞色素P450優(yōu)先介導(dǎo)，從而降低后者的AUC和T1/2。 中等強度相互作用。,53,有害相互作用(5),+NSAIDS： 機制：諾氟沙星分子中的羧基和BPA的苯環(huán)相聯(lián)形成復(fù)合物，該分子為易彎曲結(jié)構(gòu)，喹啉環(huán)和聯(lián)苯環(huán)平行，使得BPA部分的羧基與諾氟沙星的哌嗪環(huán)相隔約5?，這一立體結(jié)構(gòu)與GABA受體拮抗劑相似，具有相近的(5?)陽離子(二胺)和陰離子(羧基)結(jié)合位點，使得競爭性與GABA受體結(jié)合，從而抑制GABA與其受體結(jié)合，導(dǎo)致驚厥發(fā)生。 相關(guān)性：喹諾酮所帶基團(造成陽離子或陰離子部位的空間障礙不同)，濃度依賴性。 抑制強度：4-聯(lián)苯醋酸（BPA）-芬布芬的代謝物＞吲哚美辛、萘普生＞甲芬那酸＞雙氯芬酸鈉＞吡羅昔康 喹諾酮類和BPA合用的抑制能力：諾氟沙星＞依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞吡哌酸＞氧氟沙星＞西諾沙星=萘啶酸,,54,有害相互作用(6),+H2受體拮抗劑(雷尼替丁)： Grasela等發(fā)現(xiàn)，雷尼替丁在依諾沙星前2h服用，能降低依諾沙星的40%生物利用度。 機制：雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液pH值升高，使依諾沙星溶解度下降，吸收減少。 對環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星吸收參數(shù)無影響。 +抗膽堿能藥(哌侖西平)： 機制：哌侖西平能減緩胃蠕動，減慢胃排空速率，造成喹諾酮類吸收延滯。 +丙磺舒 機制：顯著延長FQNs的腎小管分泌及排泄過程，延緩其清除。,55,臨床應(yīng)用 泌尿生殖道感染 呼吸道感染： G-桿菌引起 腸道感染：傷寒沙門菌、志賀菌屬 腹腔、膽道感染 骨骼系統(tǒng)感染 皮膚軟組織感染 其他：中耳炎、鼻竇炎,56,注意事項： （1）不宜用于妊娠期婦女。 （2）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應(yīng)用。 （3）哺乳期婦女不能用此類藥。 （4）抑制茶堿類、華法林在肝內(nèi)代謝，使血濃度升高， 引起毒性反應(yīng)。最明顯依諾沙星，其次環(huán)丙沙星。 （5）與制酸藥同時服用，減少腸道內(nèi)吸收，不宜與H2受 體阻滯劑合用。,57,品種： ⑴諾氟沙星（norfloxacin） ⑶氧氟沙星（ofloxacin） ⑸左氧氟沙星（levofloxacin ⑺曲伐沙星（Trovafloxacin） ⑼托氟沙星（Tosufloxacin ） ⑾加替沙星（Gatifloxacin) ⒀莫西沙星（Moxifloxacin),⑵環(huán)丙沙星（ciprofloxacin） ⑷替馬沙星（Temafloxacin） ⑹司帕沙星（Sparfloxacin） ⑻格帕沙星（Grepafloxacin) ⑽克林沙星（Clinafloxacin） ⑿洛美沙星（lomefloxacin）,58,諾氟沙星（Norfloxacin）,第一個氟喹諾酮類藥物，又稱氟哌酸 脂溶性增加，組織細(xì)胞的穿透力增強,吸收好,組織濃度高,半衰期長,大大增加了抗菌譜和殺菌效果。 廣譜抗生素,適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。 2008年,歐洲藥品管理局宣布在泌尿系感染治療中限制含諾氟沙星口服藥的使用,59,環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）,又稱丙氟哌酸，廣譜、高效，安全性較好 抗菌活性是諾氟沙星的的4～8倍 目前臨床應(yīng)用較廣，但臨床常見病原菌對環(huán)丙沙星耐藥率呈上升趨勢,60,氧氟沙星（ofloxacin）,又稱氟嗪酸 廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高 適應(yīng)癥廣，包括泌尿生殖系統(tǒng)感染，呼吸道感染，胃腸道感染，傷寒，骨和關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染， 敗血癥等全身感染。 有一定副作用，不良反應(yīng)較多,61,替馬沙星（Temafloxacin）,,抗G+菌活性強，而且又有抗分枝桿菌、軍團菌等作用，t1/2為7 h 因溶血性尿毒綜合癥退市 1992年在美國上市，截止到1992年6月，F(xiàn)DA收到了318例不良反應(yīng)報告，死 亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。,62,左氧氟沙星（levofloxacin）,1994年上市，氧氟沙星的左旋異構(gòu)體 高效、廣譜、安全,與當(dāng)前國際喹諾酮類發(fā)展研究方向相吻合,得到廣泛應(yīng)用 據(jù)日本國內(nèi)統(tǒng)計，1998年左氧氟沙星年銷售240億日元，位居所有處方藥第四位，抗感染藥物第一位，這是喹諾酮藥物發(fā)展史上的一個里程碑。 全球129個國家15年臨床應(yīng)用，超過6億張?zhí)幏礁咝А踩?,63,司帕沙星（Sparfloxacin）,光毒性、QT間期延長 給予警告信，并要求說明書中闡明,64,,在保持優(yōu)越抗G-菌活性基礎(chǔ)上,增強了抗G+菌活性,對厭氧菌、軍團菌、支原體、衣原體等亦有較強作用。 1998年7月起,陸續(xù)有140例服用曲伐沙星后肝中毒的報告,同時有6例病人因此而死亡,因肝毒性退市 FDA于1999年6月嚴(yán)格限制其使用,規(guī)定只在更安全的治療方法不能奏效時才可用于治療嚴(yán)重威脅生命的感染。,曲伐沙星 （Trovafloxacin）,,65,格帕沙星（Grepafloxacin),抗肺炎球菌活性強，對流感桿菌、卡他球菌作用優(yōu)于環(huán) 丙沙星，肺組織濃度高。 與7例心臟猝死及數(shù)例尖端扭轉(zhuǎn)性室速可能有關(guān)，已于 1999年12月從市場撤除。,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,,,66,托氟沙星（Tosufloxacin ）,抗G+菌與厭氧菌活性比以往的品種強，t1/2為4.7 h 肝毒性、血液系統(tǒng)毒性警示 給予警告信，并要求在說明書中闡明,67,對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌、衣原體、支原體等均顯示出 高活性，是當(dāng)時抗菌譜最廣、抗菌活性最強的“超級抗菌藥物” 1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的Ⅲ期臨床試驗中，因其嚴(yán)重的 光毒性和低血糖癥而中止開發(fā),克林沙星（Clinafloxacin）,,68,加替沙星（Gatifloxacin),有優(yōu)良的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，抗菌譜廣、副作用小、不易產(chǎn)生耐藥 2001年2月21到2003月2月28日期間加拿大衛(wèi)生署收到的可疑不良反應(yīng)中，有 28例是加替沙星引起的低血糖癥和高血糖癥。 2003年，日本對加替沙星口服品種向醫(yī)生發(fā)布了警戒函。原因是該藥從2002 年6月至2003年2月，報告發(fā)生的嚴(yán)重低血糖反應(yīng)為75例，其中的58例為糖尿 病患者；14例血糖水平升高病例中的11例為糖尿病患者。,目前已因引起血糖異常退市,69,洛美沙星（Lomefloxacin）,,洛美沙星體內(nèi)抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星，t1/2為8.5 h。 具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，目前銷量極少,70,莫西沙星（Moxifloxacin),拜爾公司研制的新一代氟喹諾酮類藥物，抗G+、非典型病原體和厭氧菌的活性增強 1999年9月首先在德國上市，2002年9月進入中國，目前已在許多國家和地區(qū)應(yīng)用。 2000年莫西沙星的全球銷售額為1.2億美元，2003年增長到3.4億美元，成為全球藥 物市場的熱點品種；2004年莫西沙星居美國抗感染藥物口服劑組第10位，銷售額達(dá) 2.3億美元，市場增幅為3.5%；在注射劑組位于第28位，銷售額是0.2億美元，市場 增幅為30.1%,,71,1、使用莫西沙星存在爆發(fā)型肝炎的風(fēng)險，可能導(dǎo)致致命性肝臟衰竭；并可能引起可能致命的大皰皮膚反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。 2、莫西沙星禁止用于肝功能受損(Child Pugh C)的患者以及轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。 3、如果上述早期體征或癥狀出現(xiàn)，患者應(yīng)該停止使用莫西沙星的治療并聯(lián)系其主治醫(yī)生。 4、當(dāng)處方莫西沙星時，應(yīng)對以官方關(guān)于合理使用抗生素的指南為考慮依據(jù)，尤其是在治療輕中度感染的時候。,2008年2月致歐洲醫(yī)生一封信,72,,嚴(yán)重的肝毒性和皮膚副作用,8例報告致命性肝損傷可能與使用莫西沙星治療相關(guān)。 多例嚴(yán)重TEN的發(fā)生與莫西沙星可能存在因果關(guān)系,73,最新EMEA-歐洲藥品管理局限制令,2008年7月24日 建議限制含莫西沙星口服藥的使用,74,EMEA-歐洲藥品管理局限制令,1.限制含莫西沙星口服藥的使用 只能在其他抗生素不能使用或使用無效的情況下，用于治療急性細(xì)菌性竇炎、慢性支氣管炎急性加重(AECB)、CAP. 2.加強對含莫西沙星口服藥的警示 1）腹瀉 2）婦女及年老患者的心衰 3）嚴(yán)重皮膚反應(yīng) 4）致命肝損傷等風(fēng)險。,75,,,……,76,致QT間期延長 1999年，莫星沙星因明顯延長QT間期而被要求在產(chǎn)品說明書中進行闡明。,Bayer’s Avelox clears US FDA panel.Scrip 1999;2484:22,Noel GJ. Abstract # 639A, ICAAC 2001; Clin Pharmacol Ther. 2003;73:292-303.,P0.001,莫西沙星副作用,77,高CDAD發(fā)生率,J Antimicrob Chemother. 2006 Oct;58(4):891-4. Epub 2006 Jul 30.,腹 瀉,CDAD: 艱難梭菌相關(guān)腹瀉（屬于使用抗生素引起腸道菌群失調(diào)所致的二重感染）,莫西引起CDAD的高發(fā)生率,將莫西替換成左氧后,CDAD發(fā)生率顯著降低,,,78,皮膚反應(yīng),2008年2月拜耳公司致歐洲醫(yī)生一封信TEN中指出中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例的發(fā)生與莫西沙星可能存在因果關(guān)系，并有2例已經(jīng)死亡。此外, 還有35例患者被報告有Stevens-Johnson綜合征（SJS）發(fā)生，并有3例死亡，7例危及生命。在這10例嚴(yán)重SJS中，有3例經(jīng)證明進展為TEN。,79,肝臟毒性,“在氟喹諾酮當(dāng)中, 莫西沙星引起轉(zhuǎn)氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占總病例的0.9% b. 再次用莫西沙星治療出現(xiàn)的重復(fù)性陽性病例證實了肝死亡病例與莫西沙星的關(guān)系c.,a.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 935-952, (2006) b.Kahn JB. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US. Chemotherapy 2001;47:32–37 c.MHRA網(wǎng)站,80,左氧氟沙星不易產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的原因,影響作用強度 藥代動力學(xué)分布,,,,H取代，光毒性和遺傳毒性小,,F取代，與酶的結(jié)合力強,,影響作用強度 抗菌譜 藥代動力學(xué),,甲氧基取代，光毒性小,H取代與回旋酶的結(jié)合力強,,,,,,,,81,總 結(jié),氟喹諾酮的出現(xiàn)，使臨床抗感染治療向前跨出了一大步。多年的臨床實踐證明，氟喹諾酮由于其廣譜、高效、安全、使用方便，為廣大醫(yī)生和患者帶了很大的便利。 在中國和世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用氟喹諾酮類藥物很多，但真正安全的氟喹諾酮卻不多。 目前看來，真正安全的氟喹諾酮有左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。 我們依然應(yīng)該重視最新的關(guān)于此類藥物的警戒信息，在選擇用藥時，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，以便正確合理地使用氟喹諾酮，盡量避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，預(yù)先為公眾用藥安全筑起一道屏障。 鑒于第四代喹諾酮類抗生素存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議使用前慎重考慮，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)重復(fù)發(fā)生，造成不必要的損失,82,謝謝,83,