我國(guó)狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀分析-重慶狂犬抗體檢測(cè)分析

泓域健康/重慶狂犬抗體檢測(cè)我國(guó)狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀分析一、 我國(guó)狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀1980年以前，我國(guó)一直生產(chǎn)和使用羊腦制備的經(jīng)石炭酸滅活的腦組織疫苗。1965年，我國(guó)開始研制原代地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁作為佐劑以增加疫苗效力，1980年獲生產(chǎn)許可證書，當(dāng)時(shí)以Habel法測(cè)定疫苗效力，要求保護(hù)指數(shù)10000，需皮下注射14針；后改用NIH法測(cè)定效價(jià)，效價(jià)定為13IU/2ml，免疫程序也改為5針法。FangtaoLin的研究顯示，該疫苗注射后抗體水平高于羊腦疫苗，對(duì)確診為狂犬病的動(dòng)物致傷的暴露者有保護(hù)作用。由于新疫苗效價(jià)仍較低且免疫失敗病例頻發(fā)，衛(wèi)生部決定改進(jìn)疫苗生產(chǎn)工藝，將疫苗培養(yǎng)的病毒原液超濾濃縮3-5倍以提高疫苗中抗原含量，使加入氫氧化鋁佐劑后的疫苗效價(jià)能達(dá)到25IU的標(biāo)準(zhǔn)。然而，單純濃縮疫苗在提高效力的同時(shí)，由于雜質(zhì)蛋白殘留物含量相應(yīng)增高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高且癥狀加重，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)5%-10%。此后，為改進(jìn)疫苗的質(zhì)量特性，引入柱層析等純化技術(shù)去除雜質(zhì)蛋白，疫苗仍然添加氫氧化鋁佐劑，NIH法檢測(cè)效價(jià)可達(dá)25IU以上，達(dá)到了WHO設(shè)定的疫苗有效標(biāo)準(zhǔn)。使用WHO推薦的通用的暴露前3針法和暴露后5針法，盡管添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答緩慢，產(chǎn)生中和抗體延遲。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗誘導(dǎo)免疫的時(shí)效性非常重要。2005年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑。臨床研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應(yīng)明顯高于佐劑疫苗，初次免疫14天中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率可達(dá)100%，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。1990年以來，我國(guó)研制或引進(jìn)Vero細(xì)胞為基質(zhì)的純化狂犬病疫苗大量上市，2014年，國(guó)產(chǎn)人二倍體細(xì)胞疫苗也批準(zhǔn)上市，疫苗種類不斷增多。分析二、 狂犬疫苗行業(yè)前景展望由于人二倍體疫苗產(chǎn)量低、大體積生物反應(yīng)器培養(yǎng)人二倍體細(xì)胞難度較大等因素，二代狂犬疫苗仍為國(guó)內(nèi)使用的主流狂犬疫苗。不過，康華生物正在進(jìn)行產(chǎn)能擴(kuò)建，隨著三代狂犬疫苗獲批企業(yè)數(shù)量的增加以及產(chǎn)能的不斷釋放，三代疫苗將逐步替代二代疫苗。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告顯示，我國(guó)狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國(guó)的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動(dòng)物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家的動(dòng)物普遍免疫不同，中國(guó)接種疫苗的動(dòng)物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。狂犬疫苗是我國(guó)主要出口的疫苗之一，預(yù)計(jì)到2023年，中國(guó)狂犬病疫苗主要出口國(guó)泰國(guó)、埃及、孟加拉國(guó)和印度的市場(chǎng)將達(dá)68億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率為222%。僅遼寧成大一家，2019年狂犬疫苗的出口銷售額就達(dá)到25387萬美元，出口份額占比超過30%。業(yè)內(nèi)人士分析，由于公眾對(duì)狂犬病疫苗的接種意識(shí)仍然相對(duì)淡薄，一些國(guó)家和地區(qū)正在不斷推進(jìn)狂犬病疫苗接種，受政策利好影響，未來市場(chǎng)的接種率有可能提高，這也將為中國(guó)疫苗企業(yè)拓展海外市場(chǎng)提供機(jī)會(huì)。此外，由于狂犬病高發(fā)市場(chǎng)嚴(yán)重缺乏人用狂犬病疫苗生產(chǎn)商，中國(guó)狂犬病疫苗生產(chǎn)商有機(jī)會(huì)抓住該等市場(chǎng)內(nèi)當(dāng)?shù)毓?yīng)商未獲滿足的日益增長(zhǎng)的需求，從而帶動(dòng)出口市場(chǎng)的增長(zhǎng)。一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎為100%！中國(guó)每年都有數(shù)百人因狂犬病而死亡，消除狂犬病仍存在一定的現(xiàn)實(shí)問題，包含傳染源數(shù)量多、分布廣、動(dòng)物免疫率低等。農(nóng)村地區(qū)尤其是貧困地區(qū)狂犬病流行造成的影響更為嚴(yán)重，面臨群眾文明養(yǎng)犬意識(shí)淡薄，動(dòng)物狂犬病監(jiān)測(cè)能力不足等困難與挑戰(zhàn)。日前，在2021年中國(guó)小動(dòng)物醫(yī)學(xué)大會(huì)暨第一屆貓病大會(huì)的康華動(dòng)?？袢≌搲?，來自全國(guó)各地的小動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜摇W(xué)者相聚一堂，共同探討未來行業(yè)發(fā)展。與此同時(shí)，啟動(dòng)中國(guó)寵物狂犬病免疫現(xiàn)狀調(diào)研項(xiàng)目，旨在了解狂犬病疫苗現(xiàn)狀及發(fā)展空間、關(guān)注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)?？袢∈且环N嚴(yán)重危害公共健康的人畜共患傳染病，也是世界上病死率最高的動(dòng)物傳染病。WHO數(shù)據(jù)顯示，狂犬病在全球150多個(gè)國(guó)家和地區(qū)流行。據(jù)估計(jì)，每年狂犬病會(huì)導(dǎo)致全球約59萬人死亡，相當(dāng)于每10分鐘世界上就有1人死于狂犬病。2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）與聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）、世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）和全球狂犬病控制聯(lián)盟（GARC）一起，在瑞士日內(nèi)瓦召開的全球狂犬病會(huì)議上，提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡（簡(jiǎn)稱Zeroby30）戰(zhàn)略目標(biāo)，此計(jì)劃以國(guó)家為中心，建立聯(lián)合抗擊狂犬病合作平臺(tái)。三、 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）批簽發(fā)量較多按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，目前Vero細(xì)胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為620129萬支，市占率為7527%;人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為110318萬支，市占率為1339%;地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為53457萬支，市占率為649%;最后是人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為39931萬支，市占率為485%。由此來看，二代狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞基質(zhì)）仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞基質(zhì)）正在逐步崛起。四、 當(dāng)前狂犬疫苗發(fā)展面臨的問題與困境疫苗的質(zhì)量直接關(guān)系到國(guó)家公共衛(wèi)生健康與安全，下一代人類疫苗通常是為了減少不良事件或提高現(xiàn)有疫苗的功效而開發(fā)的。目前上市的幾款狂犬疫苗在預(yù)防狂犬病方面已經(jīng)取得了巨大的成功，但仍然存在一定的局限性，因此仍然需要利用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)一步改進(jìn)完善。疫苗本身開發(fā)模式具有特殊性：研發(fā)即生產(chǎn)。車間產(chǎn)能的持續(xù)迭代背后存在大量時(shí)間成本、審批成本，產(chǎn)量決定了臨床規(guī)模及商業(yè)化規(guī)模。血清問題：無血清培養(yǎng)是狂犬疫苗研制中世界性的技術(shù)難題，疫苗生產(chǎn)均使用動(dòng)物來源的牛血清和豬胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn)，給后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)帶來挑戰(zhàn)。降血清至無血清是國(guó)內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)共同的研究趨勢(shì)。二倍體狂犬疫苗安全性強(qiáng)，為狂犬疫苗未來主要發(fā)展趨勢(shì)之一。但存在成本高、制備困難、產(chǎn)量低、大規(guī)模培養(yǎng)難度較大等技術(shù)問題。免疫程序的選擇：世衛(wèi)組織已經(jīng)批準(zhǔn)了不同的方案，例如兩點(diǎn)皮內(nèi)注射（0，3和7天）；單點(diǎn)肌肉注射（0，3，7天和第14-28天之間）和3周肌肉注射（0天x2，7天x1和21天x1）疫苗接種。目前國(guó)內(nèi)狂犬病疫苗接種程序所采用的是肌內(nèi)接種，即五針法（0，3，7，14，28天）和2-1-1法（0天x2，7天x1和21天x1）。選擇最佳的免疫接種程序可有效降低成本和劑量。中國(guó)的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動(dòng)物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家的動(dòng)物普遍免疫不同，中國(guó)接種疫苗的動(dòng)物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國(guó)內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對(duì)疾病的預(yù)防和管理。隨著中國(guó)人均可支配收入快速增長(zhǎng)，人們付費(fèi)接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會(huì)提高狂犬病疫苗接種率，這將促進(jìn)人用狂犬病疫苗的銷量增長(zhǎng)。未來隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)在疫苗領(lǐng)域研發(fā)投入的加大，優(yōu)質(zhì)的技術(shù)+充足的產(chǎn)能，將助力患者的可及性持續(xù)提升，推動(dòng)狂犬疫苗長(zhǎng)期可持續(xù)發(fā)展。狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患傳染病。幾乎所有溫血?jiǎng)游锒紝?duì)狂犬病毒易感，其中犬類是主要宿主?？袢≈饕ㄟ^動(dòng)物咬傷后，唾液中的狂犬病毒經(jīng)破損皮膚侵入體內(nèi)傳播?？袢∈瞧駷橹谷祟惒∷缆首罡叩募毙詡魅静。坏┌l(fā)病死亡率接近100%，即使治愈也會(huì)留下嚴(yán)重后遺癥。目前對(duì)狂犬病缺乏有效的治療手段，因此使用狂犬疫苗預(yù)防是關(guān)鍵。隨著我國(guó)狂犬病預(yù)防的加強(qiáng)，發(fā)病人數(shù)及病死人數(shù)逐年下降。從發(fā)病病例來看，自2007年起，我國(guó)狂犬病發(fā)病病例逐步下降，目前，據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，2021年我國(guó)狂犬病發(fā)病病例降至157例。五、 狂犬疫苗市場(chǎng)現(xiàn)狀及前景分析2022年1-6月獸用狂犬病疫苗簽發(fā)批次均較2021年同期增長(zhǎng)了約462%，截止2021年底總批簽發(fā)數(shù)量為4536次，2015-2021年禽流感疫苗批簽發(fā)次數(shù)年均批簽發(fā)超過4000次。近年來，我國(guó)狂犬病防控成效顯著，狂犬病發(fā)病人數(shù)逐年下降，從2007年高峰時(shí)的3300例下降到2020年的202例，降幅高達(dá)94%。但由于狂犬病的高病死率，而且現(xiàn)在社會(huì)上飼養(yǎng)寵物貓狗的人越來越多，狂犬病防控仍然任重道遠(yuǎn)。目前，我國(guó)大部分地區(qū)的狂犬病已呈低水平散發(fā)，部分地區(qū)已達(dá)區(qū)域性消除狀態(tài)。但與此同時(shí)，也面臨困難和挑戰(zhàn)：我國(guó)傳染源（犬只）數(shù)量龐大，約08-13億只，分布廣，而犬的免疫率不高;部分群眾文明養(yǎng)犬意識(shí)淡薄，不登記、不免疫、隨意遺棄犬只;狂犬病流行在農(nóng)村地區(qū)，尤其是貧困地區(qū)更為嚴(yán)重。中國(guó)每年賣出的人用狂犬疫苗數(shù)量都在1000-1500萬份，也就是5000-7500萬只疫苗。全球范圍內(nèi)，中國(guó)的狂犬疫苗產(chǎn)量和銷量世界第一，但這并不是一個(gè)值得驕傲的成績(jī)。其背后對(duì)應(yīng)的是，在中國(guó)，每年最少有1000萬人被狗咬傷，80%的狂犬疫苗都注射到了中國(guó)人體內(nèi)，而在美國(guó)，人用狂犬疫苗一年的銷量?jī)H有5萬份，不足在中國(guó)銷量的1%。數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)狂犬疫苗批簽發(fā)量785529萬劑，同比335%，其中人用狂犬病疫苗（地鼠腎細(xì)胞）、狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）、狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）凍干、凍干狂犬疫苗（人二倍體細(xì)胞）批簽發(fā)量分別為49246萬（支/瓶/袋）、73505萬（支/瓶/袋）、62716萬（支/瓶/袋）、35619萬（支/瓶/袋）。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告顯示，我國(guó)狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國(guó)的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動(dòng)物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家的動(dòng)物普遍免疫不同，中國(guó)接種疫苗的動(dòng)物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國(guó)內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對(duì)疾病的預(yù)防和管理。隨著中國(guó)人均可支配收入快速增長(zhǎng)，人們付費(fèi)接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會(huì)提高狂犬病疫苗接種率，這將促進(jìn)人用狂犬病疫苗的銷量增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)未來隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)在寵物疫苗領(lǐng)域的研發(fā)投入加大，有望對(duì)進(jìn)口產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)替代。有行業(yè)分析報(bào)告指出，中國(guó)是全球最大的人用狂犬病疫苗市場(chǎng)，近年來人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬劑以上。該市場(chǎng)預(yù)計(jì)到2030年，將增至145億元。狂犬病是由狂犬病毒引起的一種急性傳染病。臨床上對(duì)于狂犬病尚無有效的治療辦法。在暴露后接種狂犬疫苗可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗狂犬病病毒免疫力，預(yù)防狂犬病。近年來，通過各種防疫措施，我國(guó)狂犬病發(fā)病人數(shù)不斷下降。六、 狂犬疫苗研發(fā)動(dòng)態(tài)：企業(yè)積極研發(fā)狂犬病疫苗，遼寧成大兩開花凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）和凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）是企業(yè)目前主要的研發(fā)方向。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）方面，廣州瑞貝斯和亞泰生物進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，智飛生物的子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司、遼寧成大、卓誼生物和大連雅立峰進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）方面，目前來看，人二倍體細(xì)胞狂苗的發(fā)展?jié)摿^大，符合消費(fèi)升級(jí)趨勢(shì)，而國(guó)內(nèi)僅有成都康華一家生產(chǎn)。正在研發(fā)的企業(yè)中，僅有遼寧成大一家，并且已經(jīng)進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。七、 中國(guó)狂犬病發(fā)病數(shù)量、死亡數(shù)量及發(fā)病率與死亡率得益于狂犬疫苗的推廣，我國(guó)狂犬病發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)持續(xù)下降，發(fā)病人數(shù)從2010年2048人下降至2020年的202人，截至2021年1-5月我國(guó)狂犬病發(fā)病人數(shù)為70人；死亡人數(shù)從2010年2014人下降至2020年188人，截至2021年1-5月我國(guó)狂犬病死亡人數(shù)為66人。2020年中國(guó)狂犬病發(fā)病率為00144/10萬，死亡率為00134/10萬；2019年中國(guó)狂犬病發(fā)病率為00208/10萬，死亡率為00198/10萬。八、 狂犬疫苗市場(chǎng)梳理狂犬病是一種疫苗可預(yù)防的病毒性疾病。全球150多個(gè)國(guó)家和地區(qū)存在此疾病。犬類是人類狂犬病死亡的主要原因，導(dǎo)致高達(dá)99%的人類狂犬病傳播。在全球范圍，狂犬病每年導(dǎo)致的費(fèi)用估計(jì)達(dá)86億美元。世衛(wèi)組織牽頭發(fā)起了聯(lián)合抗擊狂犬病行動(dòng)，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)到2030年犬類傳播狂犬病零人類死亡。目前針對(duì)狂犬病尚無有效治療手段，仍以預(yù)防為主。接種疫苗和使用抗狂犬病血清是主要的預(yù)防手段。其中，狂犬病疫苗是唯一用來控制和預(yù)防狂犬病的主動(dòng)免疫制劑，在我國(guó)屬于非免疫規(guī)劃疫苗，除了為已接觸狂犬病毒的人接種該疫苗，該疫苗亦可以作為暴露后預(yù)防措施進(jìn)行接種。九、 中國(guó)RABV的動(dòng)物系統(tǒng)發(fā)育與進(jìn)化分析科研人員從177個(gè)陽(yáng)性腦組織樣本中總共擴(kuò)增到了108個(gè)完整的N基因。在這些樣本中，科研人員分析并選擇了代表不同年份，動(dòng)物種類，疫情程度和地點(diǎn)的78種，連同來自中國(guó)以及鄰國(guó)和其他國(guó)家的222種參考序列進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育特征分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國(guó)動(dòng)物RABV分布在4個(gè)主要的進(jìn)化枝中：亞洲（Asian），世界性（Cosmospolitan），北極相關(guān)（Arctic-related）和印度次大陸（IndianSubcontinent），以及這些進(jìn)化分枝中不同的子分枝。其中，亞洲進(jìn)化枝是最普遍的進(jìn)化枝，廣泛分布于中國(guó)和東南亞國(guó)家，具有豐富的遺傳多樣性，主要通過狗傳播。通過查閱文獻(xiàn)研究人員發(fā)現(xiàn)，雪貂獾（ferrtebadger）RABV具有豐富的遺傳多樣性，但這僅在中國(guó)有報(bào)道。印度次大陸的進(jìn)化枝在中國(guó)還沒有被發(fā)現(xiàn)，直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區(qū)發(fā)現(xiàn)了由一只當(dāng)?shù)亓骼斯芬娜祟惒±?，仍然是迄今為止在中?guó)確認(rèn)的唯一的印度次大陸分支RABV。緊接著，研究人員利用對(duì)于不同亞類的時(shí)間排序，重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1，118個(gè)中國(guó)毒株。其中55個(gè)中國(guó)RABV序列在1969年（最早提交）至2003年分離。自2004年開始進(jìn)行官方狂犬病監(jiān)測(cè)后，提交給GenBank的基因序列表明，大多數(shù)狂犬病爆發(fā)是由亞洲毒株（933%）引起的，其他3種毒株的參與有限。在亞洲類群中，SEA1亞類群在中國(guó)狂犬病毒株中占主導(dǎo)地位（701%），其次是SEA2（167%）。此外，緬甸、泰國(guó)、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國(guó)云南和廣西流通的一些毒株，這表明SEA3毒株可能由中國(guó)傳播至接壤的國(guó)家和地區(qū)。在中國(guó)與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國(guó)之間的邊境地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔(dān)憂，因?yàn)橹袊?guó)周圍有14個(gè)毗鄰的國(guó)家，所有這些國(guó)家都有狂犬病流行，在這些國(guó)家中，人們尚未對(duì)狂犬病的遺傳多樣性和系統(tǒng)發(fā)育特征進(jìn)行充分研究。在中國(guó)，狂犬病是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，20152018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡。超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。相比之下，中國(guó)報(bào)告的動(dòng)物狂犬病病例數(shù)卻遠(yuǎn)低于人類狂犬病病例數(shù)；僅有幾個(gè)省、自治區(qū)或直轄市的動(dòng)物狂犬病病例報(bào)告給國(guó)家獸醫(yī)當(dāng)局，且報(bào)告中國(guó)動(dòng)物傳染病月度信息的唯一官方雜志是獸醫(yī)通報(bào)（VeterinaryBulletin）。即便如此，這類零星的研究仍表明野生動(dòng)物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。