狂犬疫苗效力及免疫失敗-重慶狂犬疫苗抗體檢測

泓域健康/重慶狂犬抗體檢測狂犬疫苗效力及免疫失敗一、 狂犬疫苗效力及免疫失敗Nicholson估計在發(fā)達(dá)國家中應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)疫苗免疫失敗率為每80000人中1例，而發(fā)展中國家為每12000到30000人中發(fā)生1例。早期最著名的狂犬病疫苗的保護(hù)性研究案例之一，是伊朗對45例被狂犬病動物致傷的患者接種6針次疫苗并聯(lián)合注射抗狂犬病血清，所有接受暴露預(yù)防處置者均存活。出于倫理的考慮，對狂犬病疫苗有效性的研究不可能設(shè)置安慰劑對照，而僅可通過以往經(jīng)驗(yàn)和案例記載估算，如不經(jīng)疫苗免疫，預(yù)計有35%的嚴(yán)重致傷者將患狂犬病死亡。后續(xù)在德國、美國以及泰國的狂犬嚴(yán)重暴露后免疫研究均得到類似的結(jié)果。絕大多數(shù)狂犬病的發(fā)病是由于沒有接受規(guī)范的暴露后預(yù)防處置，包括接受暴露后處置較晚，多處咬傷等嚴(yán)重暴露，以及頭、頸部咬傷時難以徹底進(jìn)行傷口清洗等。Krebs對于28例使用疫苗后仍發(fā)病的案例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，90%的病例未應(yīng)用被動免疫制劑，或者應(yīng)用方法不當(dāng)。其他操作失誤包括應(yīng)用疫苗24小時前進(jìn)行了被動免疫、局部傷口清洗不當(dāng)、多部位咬傷未發(fā)現(xiàn)細(xì)小傷口而遺漏處理、疫苗注射部位不正確（如注射臀部而非三角?。Ｖ挥袃衫秊閲?yán)重面部咬傷的患者，雖進(jìn)行了被認(rèn)為正確的暴露后處置仍然發(fā)病。一項(xiàng)使用原代雞胚細(xì)胞純化疫苗的有效性隨訪研究共報道46例可疑失敗病例，43例發(fā)生在印度，3例發(fā)生在泰國，分析顯示所有案例均未完全執(zhí)行WHO的暴露預(yù)防處置指南。2007年Wilde等研究綜合報道了7例失敗病例，均經(jīng)過正確規(guī)范的傷口處理和暴露預(yù)防處置，并接受人二倍體細(xì)胞疫苗或Vero細(xì)胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。免疫失敗的原因可能包括：1、存在不易察覺的微小穿透性損傷，致使傷口未得到?jīng)_洗、消毒，局部未注射免疫球蛋白；2、病人伴有未被發(fā)現(xiàn)的免疫功能減低性疾病或應(yīng)用免疫抑制性藥物而未報告。王世清的研究顯示，暴露后處置失敗率為124/萬，主要原因?yàn)榭袢”粍用庖咧苿?yīng)用率低，未完成全程接種等。二、 狂犬疫苗研發(fā)動態(tài)：企業(yè)積極研發(fā)狂犬病疫苗，遼寧成大兩開花凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）和凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）是企業(yè)目前主要的研發(fā)方向。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）方面，廣州瑞貝斯和亞泰生物進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，智飛生物的子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司、遼寧成大、卓誼生物和大連雅立峰進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）方面，目前來看，人二倍體細(xì)胞狂苗的發(fā)展?jié)摿^大，符合消費(fèi)升級趨勢，而國內(nèi)僅有成都康華一家生產(chǎn)。正在研發(fā)的企業(yè)中，僅有遼寧成大一家，并且已經(jīng)進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。三、 狂犬病病死率高危害極大狂犬病是一種危害極大的病毒性人畜共患病，它是有史以來病死率最高的疾病（病死率為100%），狂犬病在全世界絕大多數(shù)國家均有流行，世界衛(wèi)生組織估計全球每年因狂犬病死亡達(dá)59萬人。根據(jù)中國疾控中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國人間狂犬病發(fā)病數(shù)為202例，死亡人數(shù)為188人，病死率較高。2021年1月至3月，中國人間狂犬病發(fā)病書為13人，死亡12人，病死率較高。四、 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）批簽發(fā)量較多按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進(jìn)行統(tǒng)計，目前Vero細(xì)胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為620129萬支，市占率為7527%;人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為110318萬支，市占率為1339%;地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為53457萬支，市占率為649%;最后是人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為39931萬支，市占率為485%。由此來看，二代狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞基質(zhì)）仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞基質(zhì)）正在逐步崛起。五、 人用+寵物用雙管齊下，助力狂犬病防控我國對狂犬病的防控，至今已有30年。2014年，康華生物的人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗（HDCV）獲批上市，開啟了我國國產(chǎn)狂犬病疫苗的人源新時代。HDCV在免疫效果和起效速度方面優(yōu)勢明顯，免疫持續(xù)時間可達(dá)10年，不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，適用全人群（包括兒童、老人及孕婦），被視為預(yù)防人類狂犬病的金標(biāo)準(zhǔn)疫苗。此次啟動的中國寵物狂犬病疫苗現(xiàn)狀調(diào)研項(xiàng)目將覆蓋寵物醫(yī)院、寵物美容店，通過調(diào)查每年接種疫苗的犬、貓數(shù)量，以及寵物主人對于為犬和貓接種疫苗的認(rèn)知和行為習(xí)慣，以期為狂犬病控制和預(yù)防提供新的思路和策略參考，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。據(jù)透露，未來還將推出新一代、高標(biāo)準(zhǔn)、引用人用狂犬病疫苗生產(chǎn)技術(shù)的寵物狂犬病滅活疫苗，配合人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗（HDCV），從人用和寵物用兩個方向加強(qiáng)狂犬病的防控。在中國，狂犬病（Rabies）是一個重大的公共衛(wèi)生問題，20152018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡，超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。雖然狂犬病是一種嚴(yán)重的人獸共患病，但狂犬病病毒（Rabiesvirus，RABV）在我國現(xiàn)行動物庫內(nèi)的循環(huán)和分布并不清楚。六、 狂犬疫苗行業(yè)市場格局2021年中國城鎮(zhèn)家庭寵物貓的數(shù)量是5806萬只，犬的數(shù)量是5429萬只。整個城鎮(zhèn)犬貓市場的規(guī)模達(dá)到2490億，同比增長206%，比2021年社會消費(fèi)品零售總額高8個百分點(diǎn)。從滲透率來看，我國寵物市場增量空間仍較大。公開數(shù)據(jù)顯示，我國城市養(yǎng)寵家庭為10%，寵物數(shù)量高達(dá)25億只，其中貓與狗占大部分。對比美國、加拿大、英國以及日本的寵物滲透率分別高達(dá)68%、52%、40%、28%，中國寵物滲透率僅6%。寵物經(jīng)濟(jì)增勢強(qiáng)勁疊加漲價等因素，利好狂犬疫苗產(chǎn)業(yè)。據(jù)悉，受長生生物事件遺留影響，2021年哈爾濱、安徽以及河北等多地曾出現(xiàn)疫苗部分短缺的情況，此后新一輪的狂犬疫苗招標(biāo)，河北、內(nèi)蒙、海南等多個省市的狂犬疫苗中標(biāo)價有所提升。據(jù)信達(dá)證券近日研究報告數(shù)據(jù)，2021年人用二倍體狂苗在廣東、安徽、湖北等9個省均有提價，平均提價幅度為12%?？v觀目前國內(nèi)狂犬疫苗市場，主要有三類狂犬疫苗，一是以成大生物（831550OC）、賽諾菲為主的Vero細(xì)胞狂犬疫苗，二是以遠(yuǎn)大為主的地鼠腎細(xì)胞，三是以康華生物為主的人二倍體狂苗。其中Vero細(xì)胞狂苗市占率高達(dá)八成以上。由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性。據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，2018年中國的狂犬疫苗行業(yè)市場規(guī)模為29億元，2023年將有望達(dá)到70億。近年來，國內(nèi)狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬支，即1200-1600萬人份（4-5針/人份），根據(jù)前瞻研究院數(shù)據(jù)顯示，2020年，狂犬病疫苗批簽發(fā)數(shù)量達(dá)到786億劑，在中國所有疫苗種類中排名第一。由于產(chǎn)能受限和政策監(jiān)管，市場一度供不應(yīng)求，因此，不少企業(yè)選擇在這一賽道掘金。從供應(yīng)企業(yè)來看，我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等。憑借巨大的產(chǎn)能優(yōu)勢，遼寧成大占據(jù)著過半的市場份額，其批簽發(fā)量占比達(dá)到472%;寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為247%和75%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為47%。七、 當(dāng)前狂犬疫苗發(fā)展面臨的問題與困境疫苗的質(zhì)量直接關(guān)系到國家公共衛(wèi)生健康與安全，下一代人類疫苗通常是為了減少不良事件或提高現(xiàn)有疫苗的功效而開發(fā)的。目前上市的幾款狂犬疫苗在預(yù)防狂犬病方面已經(jīng)取得了巨大的成功，但仍然存在一定的局限性，因此仍然需要利用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)一步改進(jìn)完善。疫苗本身開發(fā)模式具有特殊性：研發(fā)即生產(chǎn)。車間產(chǎn)能的持續(xù)迭代背后存在大量時間成本、審批成本，產(chǎn)量決定了臨床規(guī)模及商業(yè)化規(guī)模。血清問題：無血清培養(yǎng)是狂犬疫苗研制中世界性的技術(shù)難題，疫苗生產(chǎn)均使用動物來源的牛血清和豬胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險，給后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)帶來挑戰(zhàn)。降血清至無血清是國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)共同的研究趨勢。二倍體狂犬疫苗安全性強(qiáng)，為狂犬疫苗未來主要發(fā)展趨勢之一。但存在成本高、制備困難、產(chǎn)量低、大規(guī)模培養(yǎng)難度較大等技術(shù)問題。免疫程序的選擇：世衛(wèi)組織已經(jīng)批準(zhǔn)了不同的方案，例如兩點(diǎn)皮內(nèi)注射（0，3和7天）；單點(diǎn)肌肉注射（0，3，7天和第14-28天之間）和3周肌肉注射（0天x2，7天x1和21天x1）疫苗接種。目前國內(nèi)狂犬病疫苗接種程序所采用的是肌內(nèi)接種，即五針法（0，3，7，14，28天）和2-1-1法（0天x2，7天x1和21天x1）。選擇最佳的免疫接種程序可有效降低成本和劑量。中國的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對疾病的預(yù)防和管理。隨著中國人均可支配收入快速增長，人們付費(fèi)接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會提高狂犬病疫苗接種率，這將促進(jìn)人用狂犬病疫苗的銷量增長。未來隨著國內(nèi)企業(yè)在疫苗領(lǐng)域研發(fā)投入的加大，優(yōu)質(zhì)的技術(shù)+充足的產(chǎn)能，將助力患者的可及性持續(xù)提升，推動狂犬疫苗長期可持續(xù)發(fā)展。狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患傳染病。幾乎所有溫血動物都對狂犬病毒易感，其中犬類是主要宿主?？袢≈饕ㄟ^動物咬傷后，唾液中的狂犬病毒經(jīng)破損皮膚侵入體內(nèi)傳播?？袢∈瞧駷橹谷祟惒∷缆首罡叩募毙詡魅静?，一旦發(fā)病死亡率接近100%，即使治愈也會留下嚴(yán)重后遺癥。目前對狂犬病缺乏有效的治療手段，因此使用狂犬疫苗預(yù)防是關(guān)鍵。隨著我國狂犬病預(yù)防的加強(qiáng)，發(fā)病人數(shù)及病死人數(shù)逐年下降。從發(fā)病病例來看，自2007年起，我國狂犬病發(fā)病病例逐步下降，目前，據(jù)國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，2021年我國狂犬病發(fā)病病例降至157例。