藥物生產(chǎn)車間污染、交叉污染、混淆的防控.ppt

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1、XXX生物科技股份有限公司GMP培訓(xùn)資料技 術(shù) 中 心2017、 02、 24 目錄n一、概述n二、污染、交叉污染、混淆、差錯的定義n三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款介紹n四、污染的種類及來源n 1污染的種類n 2污染的來源n五污染、交叉污染、混淆、差錯預(yù)防措施 概述污染人為差錯混 淆交 叉 污 染2010版 GMP第 一 章 “ 總 則 ”第 三 條 本 規(guī) 范 作 為 質(zhì) 量 管 理 體 系 的 一 部 分 ， 是藥 品 生 產(chǎn) 管 理 和 質(zhì) 量 控 制 的 基 本 要 求 ， 旨 在 最 大 限 度地 降 低 藥 品 生 產(chǎn) 過 程 中 污 染 、 交 叉 污 染 以 及 混 淆

2、、 差錯 等 風(fēng) 險 ， 確 保 持 續(xù) 穩(wěn) 定 地 生 產(chǎn) 出 符 合 規(guī) 定 用 途 和 注冊 要 求 的 藥 品 。開 宗 明 義 概述n明確本規(guī)范的基本控制目標(biāo)是“四防” ，作為規(guī)范各章節(jié)編寫的基礎(chǔ)和靈魂，貫穿藥品生產(chǎn)的全過程，其他條款均圍繞這一規(guī)定設(shè)定。 n GMP每一條款的的落腳點(diǎn)都是：防污染、 防差錯。 n防止污染和差錯的關(guān)鍵就是完整、認(rèn)真學(xué)習(xí)GMP條款，全面理解并實(shí)落GMP規(guī)范n防止污染和差錯的手段和措施主要包括兩個方面： 一、風(fēng)險管理 二、過程控制 概述污染、交叉污染的危害n近幾年由于藥品污染、交叉污染、混淆、差錯發(fā)生了一系列的藥害事件 齊二藥亮菌甲素注射液事件n將工業(yè)原料二

3、甘醇冒充藥用輔料丙二醇混淆、假藥n后果：導(dǎo)致13人死亡部分人腎毒害的慘劇。n齊二藥事件讓藥監(jiān)系統(tǒng)倍受指責(zé)：為什么2003年通過國家GMP認(rèn)證的企業(yè)，在管理上還存在彌天漏洞？GMP認(rèn)證是科學(xué)的國際通行的做法，為什么在中國就如此經(jīng)不起檢驗(yàn)？我們的問題到底出在哪里？ 欣弗事件n安徽華源“2006年6月至7月生產(chǎn)的欣弗注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量（該藥品按規(guī)定應(yīng)經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌過程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到100攝氏度至104攝氏度不等，將滅菌時間縮短到1到4分鐘不等），影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)

4、果表明無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。差錯 、污染、劣藥 n后果：全國16個省區(qū)共報告欣弗病例93例，死亡11人，涉及藥品9個批號。 甲氨蝶呤事件n廣西、上海、北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關(guān)使用“上海華聯(lián)”藥品發(fā)生不良事件的報告，發(fā)生不良事件的藥品已涉及該廠甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑污染 n事因：操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷藥品中，導(dǎo)致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染n后果：造成全國多地區(qū)總計(jì)130多位患者，受到嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。 刺五加注射液事件n事因：:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥品受到細(xì)菌污染。

5、完達(dá)山藥業(yè)云南銷售人員張某從公司調(diào)來包裝標(biāo)簽，更換后繼續(xù)銷售。污 染（流通環(huán)節(jié)）n后果：受污染藥品最終導(dǎo)致3死3傷的悲劇 n二、污染、交叉污染、混淆、差錯的定義 污染n在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或貨運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響（2010版GMP） n從原輔料來料檢查一直到產(chǎn)品使用前的整過時間段的任何環(huán)節(jié)、產(chǎn)品（物料）以任何狀態(tài)存在的情況下都可能出現(xiàn)污染問題；n污染包括化學(xué)特性物質(zhì)污染、微生物污染及異物（物理特性）污染；n污染的結(jié)果是對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響，由此給企業(yè)造成損失；n污染是指對某一種物質(zhì)或一批次產(chǎn)品造成的影響

6、，結(jié)果可能造成劣藥、甚至假藥 交叉污染n不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染（2010版GMP）n交叉污染主要是指在原輔料及產(chǎn)品之間的相互影響； n影響環(huán)節(jié)、影響因素與污染相同，但影響的結(jié)果是兩種或兩批次以上的物質(zhì)或產(chǎn)品，結(jié)果可能造成劣藥、甚至假藥。 混淆n是指在生產(chǎn)或包裝的過程中一種或一種以上的其他原材料或成品與已標(biāo)明品名等原料或成品相混，俗稱混藥 n *n混淆是發(fā)生至少涉及兩種/批及兩種/批以上物料、產(chǎn)品；n混淆造成的后果可能是污染，甚至產(chǎn)生劣藥、假藥； 差錯n主要是指錯誤或意外的變化。質(zhì)量事故中人為差錯占15%左右;產(chǎn)生的原因主要是：* n差錯是錯誤，不等同于誤差；n產(chǎn)生差錯的因素主要

7、有計(jì)量器具調(diào)試、計(jì)量方式、計(jì)數(shù)等計(jì)量方面；也有人的因素人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起;工作責(zé)任心不強(qiáng);工作能力不夠;培訓(xùn)不到位n差錯造成的直接后果就是產(chǎn)生劣藥。 預(yù)防污染、交叉污染的關(guān)鍵人 預(yù)防污染、交叉污染的關(guān)鍵人 n三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款n第一章第三條：開宗明義旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險n第三章第四節(jié)：人員衛(wèi)生共9條 n第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。n第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員

8、著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。n第三十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。n第三十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。 n 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款n第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。n第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣

9、及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。 n第三十五條進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。n第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。n第三十七條操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款n 第四章廠房設(shè)施n原則（3845條共7條）n生產(chǎn)區(qū)（4656條共11條）n倉儲區(qū)（5762條共5條）n質(zhì)量控制區(qū)（6367條共5條） n輔助區(qū)（6870條共3條）n從環(huán)境的角度強(qiáng)調(diào)降低污染、交叉污染、混淆、差錯的風(fēng)險 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款n第一節(jié)原則n第

10、三十八條廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護(hù)。n第三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險。 n第四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款n第五章設(shè)備共有五節(jié)31條從設(shè)備選型、設(shè)計(jì)確認(rèn)、維護(hù)保養(yǎng)、使用清潔、校準(zhǔn)、制藥用水等方面降低污染、交叉污染、混淆、差錯的風(fēng)

11、險 n第一節(jié)原則n第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。n第二節(jié)設(shè)計(jì)和安裝n第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。n第七十五條應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。 n第七十六條應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。n第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐?/p>

12、滑劑。 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款n第六章物料與產(chǎn)品共有原則、原輔料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、包裝材料、成品、特殊管理的物料和產(chǎn)品、其它計(jì)七節(jié)36條從原輔料購進(jìn)、接收、儲運(yùn)、分發(fā)等方面強(qiáng)調(diào)降低污染、交叉污染的風(fēng)險n 第一節(jié)原則n第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。n第一百零三條應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款n第九章生產(chǎn)管理n這一環(huán)節(jié)是藥品

13、發(fā)生污染、交叉污染、混淆、差錯的高發(fā)地，90%的交叉污染發(fā)生在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，下面重點(diǎn)學(xué)習(xí)GMP有關(guān)生產(chǎn)管理的規(guī)定 生 產(chǎn) 管 理 的 原 則 （ 第 184196條 ， 共 13條 ）防 止 生 產(chǎn) 過 程 中 的 污 染 和 交 叉 污 染 （ 第 197198條 ， 共 2條 ）生 產(chǎn) 操 作 （ 第 199201條 ， 共 3條 ）包 裝 操 作 （ 第 202216條 ， 共 15條 ）GMP附 錄 一 ： 無 菌 藥 品 共 15章 81條GMP附 錄 二 ： 原 料 藥 共 11章 49條 生 產(chǎn) 管 理 主 要 內(nèi) 容三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款 生產(chǎn)管理原則（基本要求）防止

14、污染生產(chǎn)操作包裝操作 第184條 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工 藝 規(guī) 程和操 作 規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)的要求。解 讀n 對 藥 品 生 產(chǎn) 管 理 提 出 總 的 管 理 要 求 ， 強(qiáng) 調(diào) 藥 品 生 產(chǎn) 工 藝 的 法規(guī) 符 合 性 要 求 。 n 與 本 規(guī) 范 第 五 條 、 第 一 百 五 十 二 條 、 第 一 百 八 十 六 條 相 呼 應(yīng) 。工 藝規(guī) 程 操 作規(guī) 程 質(zhì) 量標(biāo) 準(zhǔn) 生 產(chǎn)許 可 注 冊批 件生 產(chǎn)記 錄文件管理 質(zhì)量管理 生產(chǎn)管理 第185條 應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批

15、次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第186條 應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。實(shí) 施 要 點(diǎn) n 建 立 文 件 ： 產(chǎn) 品 批 號 編 制 操 作 規(guī) 程 、 產(chǎn) 品 生 產(chǎn) 日 期 編 制 操 作 規(guī) 程 n 產(chǎn) 品 范 圍 ： 中 間 體 （ 返 工 、 重 新 加 工 、 回 收 ） 、 成 品 （ 返 工 、 重 新 加 工 、回 收 ） 第187條 每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。

16、如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。 關(guān)于物料平衡和收率：n物料平衡的設(shè)置，其目的是防止混淆或差錯風(fēng)險，是質(zhì)量控制的有效手段；n收率也稱成品率，其目的是反映批生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)；n物料平衡和收率的計(jì)算差異，在于物料平衡包括了可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣的數(shù)量等，物料平衡可以準(zhǔn)確的反映物料的使用情況和去向；收率由于受計(jì)算方式、設(shè)備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、生產(chǎn)作業(yè)方式不同的干擾，難以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的混淆和差錯。 物料平衡的意義：n物料平衡是重要的監(jiān)管手段，是控制產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。n當(dāng)

17、出現(xiàn)物料平衡超限說明了生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常情況，根據(jù)批生產(chǎn)記錄確定超限的工藝區(qū)間。應(yīng)重點(diǎn)調(diào)查物料數(shù)量的多少，包括供應(yīng)商供應(yīng)的數(shù)量、稱量的準(zhǔn)確性；生產(chǎn)稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)，是否由于其他產(chǎn)品（批號）混淆等因素 第188條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。解 讀n 強(qiáng) 調(diào) 了 企 業(yè) 應(yīng) 合 理 安 排 生 產(chǎn) 操 作 ， 避 免 發(fā) 生 混 淆 或 交 叉 污 染 。質(zhì) 量 源 于 設(shè) 計(jì) n 封 閉 式 、 全 自 動 化 生 產(chǎn) ；n 合 理 工 序 流 程 設(shè) 計(jì) ；n 有 效 隔 離 。 第189條 在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保

18、護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。解 讀n 強(qiáng) 調(diào) 對 生 產(chǎn) 過 程 中 控 制 微 生 物 污 染 或 其 它 污 染 的 原 則 ， 強(qiáng) 調(diào) 控 制 污 染 的 理 念 。n 控 制 生 產(chǎn) 中 污 染 的 手 段 可 有 環(huán) 境 控 制 、 采 用 封 閉 設(shè) 備 生 產(chǎn) 、 規(guī) 范 人 員 操 作 等 。注 意 事 項(xiàng) n 人 員 管 理 ： 培 訓(xùn) 、 藥 品 生 產(chǎn) 常 識 、 崗 位 定 員 、 操 作 規(guī) 范 、 n 衛(wèi) 生 管 理 ： 設(shè) 備 設(shè) 施 、 容 器 、 器 具 、 環(huán) 境 、 n 定 置 管 理 ： 物 料 （ 固 、 液 、 氣 、 合 格 、 不 合 格

19、） 、 衛(wèi) 生 器 具 、 n 狀 態(tài) 標(biāo) 識 ： 清 潔 、 設(shè) 備 、 清 場 、 n 流 程 設(shè) 計(jì) ： 可 驗(yàn) 證 、 合 理 性 、 第190條 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。防 污 染 防 混 淆解 讀n 根 據(jù) 藥 品 生 產(chǎn) 過 程 中 的 實(shí) 際 情 況 ， 明 確 了 需 重 點(diǎn) 控 制 的 工 序 ， 并 提 出 了 控 制的 要 求 ， 防 止 交 叉 污 染 。 n 特 殊 措 施 在 第 五 十 三 條 、 第 一 百 九 十 七 條 中 均 有 具 體 描 述 。自 動Yes No

20、真 空自 動 Yes No真 空 密 閉 或 隔 離Yes No密 閉 或 隔 離 規(guī) 范 操 作 操 作 規(guī) 程 要 點(diǎn) ：1、 實(shí) 施 人 員 確 定2、 所 借 助 設(shè) 施 設(shè) 備3、 實(shí) 施 時 間4、 實(shí) 施 地 點(diǎn)5、 物 料 類 別上 、 卸 物 料 決策 樹 第191條 生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。解 讀n 采 用 貼 簽 標(biāo) 識 的 好 處 是 防 止 標(biāo) 識 脫 落 。 第192條 容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)

21、企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。解 讀n 對 標(biāo) 識 用 顏 色 區(qū) 分 的 方 法 ， 提 出 標(biāo) 識 應(yīng) 參 照 文 件 管 理 的 要 求 控 制 ， 標(biāo) 識 管 理 規(guī) 范化 。 實(shí) 施 要 點(diǎn) n 建 立 文 件 ： 設(shè) 備 狀 態(tài) 標(biāo) 識 操 作 規(guī) 程 、 生 產(chǎn) 狀 態(tài) 標(biāo) 識 操 作 規(guī) 程 、 物 料 狀態(tài) 標(biāo) 識 操 作 規(guī) 程 、 清 潔 狀 態(tài) 標(biāo) 識 操 作 規(guī) 程 、 質(zhì) 量 狀 態(tài) 標(biāo) 識 操 作 規(guī) 程 n 產(chǎn) 品 范 圍 ： 操 作 間 、 主 要 設(shè) 備 、 物 料 、 器

22、 具n 標(biāo) 識 案 例 ： 設(shè) 備 狀 態(tài) 標(biāo) 識質(zhì) 量 狀 態(tài) 標(biāo) 識 已清潔/滅菌日期：有效期：待清潔/滅菌清 潔 狀 態(tài) 標(biāo) 識合 格待 檢 驗(yàn)不 合 格 生 產(chǎn) 狀 態(tài) 標(biāo) 識物 料 狀 態(tài) 標(biāo) 識 正 面?zhèn)?面狀態(tài)牌固定架 第193條 應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤。（防差錯）解 讀n 根 據(jù) 管 道 輸 送 方 式 生 產(chǎn) 的 特 點(diǎn) ， 增 加 防 止 人 為 差 錯 的 控 制 要 求 。n 80%的 交 叉 污 染 、 混 淆 、 差 錯 都 發(fā) 生 在 上 下 工 序 交 接 的 銜 接 階 段 物 料 交 接 單生 產(chǎn) 記 錄

23、 上 下 工 序 交 接 操 作 規(guī) 程 第194條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。解 讀n 完 善 條 款n 對 98版 規(guī) 范 第 七 十 三 條 進(jìn) 行 了 完 善 ， 增 加 了 生 產(chǎn) 開 始 階 段 再 次 檢 查 清 場 情 況的 要 求 ， 防 止 發(fā) 生 污 染 、 交 叉 污 染 、 混 淆 和 差 錯 。清 場 記 錄 清 場合 格 證本 批 生產(chǎn) 記 錄 下 批 生產(chǎn) 記 錄 第195條 應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理

24、操作規(guī)程執(zhí)行。解 讀n 新 增 條 款n 強(qiáng) 調(diào) 企 業(yè) 首 先 應(yīng) 采 取 措 施 避 免 偏 差 的 發(fā) 生 。n 明 確 生 產(chǎn) 過 程 中 出 現(xiàn) 的 偏 差 也 應(yīng) 按 偏 差 處 理 操 作 規(guī) 程 的 要 求 進(jìn) 行 處 理 。正 確 認(rèn) 識 n 存 在 偏 差 不 可 怕 ， 關(guān) 鍵 是 建 立 有 效 的 偏 差 管 理 機(jī) 制 ； 第196條 生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入。解 讀n 完 善 條 款n 對 98版 規(guī) 范 中 第 五 十 三 條 有 關(guān) 潔 凈 室 （ 區(qū) ） 人 員 限 制 進(jìn) 入 的 條 款 進(jìn) 行 了 補(bǔ) 充 ，將 限 制 區(qū) 域 從 “ 潔 凈

25、室 （ 區(qū) ） ” 擴(kuò) 大 到 “ 生 產(chǎn) 廠 房 ”n 強(qiáng) 調(diào) 從 生 產(chǎn) 管 理 程 序 上 建 立 相 應(yīng) 的 人 員 限 制 進(jìn) 入 管 理 要 求 。常 規(guī) 做 法 n 建 立 文 件 ： 非 生 產(chǎn) 人 員 進(jìn) 入 生 產(chǎn)區(qū) 管 理 規(guī) 程 n 專 人 控 制 先 進(jìn) 做 法 -指 紋 識 別 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染第197條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生

26、產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； （八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置； （九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。解 讀n 完 善 條 款 n 匯 總

27、了 98版 規(guī) 范 及 相 關(guān) 附 錄 中 有 關(guān) 防 止 生 產(chǎn) 過 中 污 染 和 交 叉 污 染 的 措 施 ， 并增 加 了 新 的 措 施 ， 要 求 企 業(yè) 務(wù) 必 從 生 產(chǎn) 的 各 個 方 面 考 慮 污 染 和 交 污 染 的 風(fēng) 險 ，盡 可 能 加 以 預(yù) 防 。n 企 業(yè) 可 根 據(jù) 實(shí) 際 情 況 參 照 條 款 采 用 數(shù) 種 或 其 它 防 止 污 染 和 交 叉 污 染 的 措 施 。 第198條 應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。解 讀n 新 增 條 款n 增 加 了 對 污 染 和 交 叉 污 染 控 制 效 果 的 評 估 要 求

28、 ， 促 使 企 業(yè) 不 斷 自 我 完 善 。n 評 估 的 對 象 可 以 是 ：監(jiān) 控 程 序 ；清 潔 程 序 的 風(fēng) 險 評 估 ；清 潔 驗(yàn) 證 結(jié) 果 ；產(chǎn) 品 質(zhì) 量 回 顧 分 析 ；偏 差 處 理 的 回 顧 分 析 等 。 第三節(jié) 生產(chǎn)操作第199條 生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。 生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。解 讀 n 完 善 條 款n 對 98版 規(guī) 范 第 七 十 條 有 關(guān) 生 產(chǎn)

29、 前 檢 查 要 求 的 條 款 進(jìn) 行了 補(bǔ) 充 ， 增 加 了 檢 查 的 項(xiàng) 目 、 對 物 料 或 中 間 產(chǎn) 品 檢 查的 要 求 ， 并 增 加 了 檢 查 結(jié) 果 的 記 錄 。n 檢 查 目 的 是 為 了 保 證 物 料 或 中 間 產(chǎn) 品 的 正 確 性 ， 防 止不 正 確 的 物 料 用 于 生 產(chǎn) 。 第200條 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。專 家 解 讀n 新 增 條 款n 增 加 生 產(chǎn) 過 程 中 控 制 的 要 求 。 實(shí) 施 要 點(diǎn) n 建 立 文 件 ： *產(chǎn) 品 中 間 控 制 操 作 規(guī) 程 、 潔 凈 區(qū) 環(huán) 境 日 常 監(jiān) 測 操

30、 作 規(guī) 程 第201條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。解 讀n 完 善 條 款n 對 98版 GMP第 七 十 三 條 生 產(chǎn) 清 場 的 條 款 進(jìn) 行 了 完 善 。 清 場 記 錄 內(nèi) 容 增 加 了 “ 操作 間 編 號 ” ， 并 使 記 錄 有 可 追 溯 性 。 第 四 節(jié) 包 裝 操 作第202條 包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染 、混淆和差錯風(fēng)險的措施。n 新 增 條 款n 強(qiáng) 調(diào) 企 業(yè) 應(yīng) 重

31、視 包 裝 操 作 中 發(fā) 生 污 染 、 交 叉 污 染 、 混 淆 和 差 錯 的 風(fēng) 險 ， 相 關(guān)降 低 風(fēng) 險 的 措 施 應(yīng) 有 書 面 規(guī) 定 。 第203條 包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。專 家 解 讀n 完 善 條 款n 對 98版 規(guī) 范 第 七 十 條 生 產(chǎn) 前 檢 查 的 條 款 進(jìn) 行 細(xì) 化 ， 根 據(jù) 包 裝 操 作 的 特 點(diǎn) ， 提出 包 裝 前 需 檢 查 的 項(xiàng) 目 并 有 檢 查 結(jié) 果 的 記 錄 的 要 求 。包 裝 現(xiàn)

32、場 管 理 要 點(diǎn) n 定 置 明 確n 流 水 線 流 程 設(shè) 計(jì)n 禁 止 產(chǎn) 品 返 回 第204條 包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。解 讀n 完 善 要 求n 對 98版 規(guī) 范 第 七 十 條 生 產(chǎn) 前 檢 查 條 款 進(jìn) 行 細(xì) 化 ， 根 據(jù) 包 裝 操 作 的 特 點(diǎn) ， 強(qiáng) 調(diào)企 業(yè) 應(yīng) 保 證 待 包 裝 產(chǎn) 品 和 包 裝 材 料 的 正 確 性 。建 議 n 指 定 專 人 產(chǎn) 前 檢 查 、 包 材 核 對 、 n 嚴(yán) 格 執(zhí) 行 標(biāo) 簽 計(jì) 數(shù) 發(fā) 放 （ 件 數(shù) 、 最

33、小 包 裝 單 元 ） 第205條 每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。解 讀n 完 善 條 款n 對 98版 規(guī) 范 第 七 十 條 生 產(chǎn) 前 檢 查 條 款 進(jìn) 行 了 完 善 ， 根 據(jù) 包 裝 操 作 的 特 點(diǎn) ， 提出 包 裝 操 作 場 所 或 包 裝 生 產(chǎn) 線 的 標(biāo) 識 的 管 理 要 求 ， 以 防 止 混 淆 和 差 錯 。生 產(chǎn)標(biāo) 識 第206條 有數(shù)條包裝線同時進(jìn)行包裝時，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。解 讀n 完 善 條 款n 98版 GMP第 七 十 條 的 補(bǔ) 充 ， 特 別 強(qiáng)

34、調(diào) 有 數(shù) 條 包 裝 線 同 時 包 裝 時 的 風(fēng) 險 ， 要 求 企業(yè) 應(yīng) 采 取 相 應(yīng) 的 控 制 措 施 。n 防 止 污 染 、 交 叉 污 染 或 混 淆 的 措 施 可 以 有 ： 一 隔 離 。 一 其 它 措 施 ， 如 ： -包 裝 前 產(chǎn) 品 和 物 料 的 檢 查 ； -包 裝 過 程 的 控 制 ； -狀 態(tài) 標(biāo) 識 ； -產(chǎn) 品 的 密 閉 保 護(hù) 等 。 第207條 待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。（防污染）解 讀n 新 增 條 款n 強(qiáng) 調(diào) 對 內(nèi) 包 裝 容 器 在 分 裝 前 的 保 護(hù) 控 制 要 求 ， 防

35、止 污 染 。 第208條 產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)及時貼簽。未能及時貼簽時，應(yīng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標(biāo)簽等差錯。解 讀n 新 增 條 款n 突 出 了 未 貼 簽 產(chǎn) 品 的 風(fēng) 險 ， 強(qiáng) 調(diào) 及 時 貼 簽 的 重 要 性 。n 未 及 時 貼 簽 的 ， 應(yīng) 有 防 止 混 淆 或 貼 錯 標(biāo) 簽 的 措 施 。 第209條 單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。解 讀n 新 增 條 款n 增 加 對 確 保 包 裝 打 印 信 息 正 確 性 的 要 求 ， 糾 防 止 差 錯

36、的 發(fā) 生 。n 特 別 強(qiáng) 調(diào) 了 手 工 打 印 容 易 發(fā) 生 差 錯 ， 應(yīng) 加 強(qiáng) 檢 查 。建 議 n 專 人 對 三 期 格 式 、 內(nèi) 容 正 確 性 復(fù) 核 第210條 使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆。解 讀n 新 增 條 款n 強(qiáng) 調(diào) 了 使 用 切 割 式 標(biāo) 簽 或 在 包 裝 線 以 外 單 獨(dú) 打 印 標(biāo) 簽 的 風(fēng) 險 ， 提 醒 企 業(yè) 要 有專 門 防 止 混 淆 的 措 施 。實(shí) 施 注 意 n 建 立 文 件 ： 標(biāo) 簽 打 印 操 作 規(guī) 程 n 嚴(yán) 格 執(zhí) 行 定 置 管 理 第211條 應(yīng)當(dāng)對電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)

37、器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。解 讀n 新 增 條 款n 對 包 裝 過 程 中 采 用 的 自 動 檢 測 設(shè) 備 提 出 功 能 檢 查 要 求 ， 確 保 其 運(yùn) 行 的 可 靠 性 ，從 而 保 證 包 裝 材 料 的 正 確 性 ， 或 防 止 混 淆 或 差 錯 ， 或 保 證 產(chǎn) 品 包 裝 的 完 整 性和 包 裝 質(zhì) 量 。n 常 見 的 自 動 檢 測 設(shè) 備 ： 一 電 子 讀 碼 機(jī) （ 如 印 刷 包 裝 材 料 條 形 碼 或 特 殊 標(biāo) 記 的 識 別 ） 一 標(biāo) 簽 計(jì) 數(shù) 器 一 標(biāo) 簽 缺 失 檢 測 一 漏 片 檢 測 一

38、 在 線 稱 重 檢 測 一 包 裝 缺 盒 檢 測 樣 品 從 包 裝 生 產(chǎn) 線 取 走 后 不 應(yīng) 當(dāng) 再 返 還 ，以 防 止 產(chǎn) 品 混 淆 或 污 染 第212條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除。解 讀n 新 增 條 款n 增 加 對 包 裝 材 料 上 印 刷 或 模 壓 的 質(zhì) 量 控 制 要 求 ， 確 保 產(chǎn) 品 信 息 的 完 整 性 和 可追 溯 性 。 第213條 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝

39、生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。解 讀 n 新 增 條 款n 根 據(jù) 包 裝 操 作 特 有 的 質(zhì) 量 風(fēng) 險 ， 明 確 包 裝 過 程 中 中 間 控 制 項(xiàng) 目 及 要 求 。 實(shí) 施n 建 立 文 件 ： 包 裝 過 程 檢 查 規(guī) 程 第214條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。解 讀n 新 增 條 款n 針 對 包 裝 的 實(shí) 際 情 況 ， 增 加 重 新 包 裝 的 控 制 要 求 。n 強(qiáng) 調(diào) 企 業(yè) 不 能 隨 意 進(jìn) 行 重 新 包 裝 ， 規(guī) 范 重 新 包 裝 。實(shí) 施 n 建

40、 立 文 件 ： 重新包裝管理程序 、 重新包裝異常調(diào)查報告 第215條 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。解 讀n 新 增 條 款n 物 料 平 衡 的 目 的 是 為 了 及 時 發(fā) 現(xiàn) 包 裝 過 程 中 發(fā) 生 的 差 錯 或 混 淆 。n 判 斷 是 否 為 顯 著 差 異 可 采 用 趨 勢 分 析 或 其 它 適 宜 的 方 法 。建 議 n 建 立 管 理 流 程 ： 班 組 早 會 制 、 總 結(jié) 會 、 匯 報 制 、多 能 工 培 養(yǎng) ；n QA觀 念 轉(zhuǎn) 變 ： 不 在 于 發(fā) 現(xiàn) 多 少

41、問 題 ， 而 在 于 從 透過 看 本 質(zhì) ； n 外 企 QA工 作 模 式1、 偏 差 處 理 （ 10年 內(nèi) 處 理 1000件 偏 差 ） ；2、 參 與 制 定 公 司 質(zhì) 量 方 針 ；3、 企 業(yè) 文 化 創(chuàng) 新 的 直 接 推 動 者 與 領(lǐng) 航 者 。 國 企 QA工 作 模 式1、 簽 單 ： 生 產(chǎn) 記 錄 簽 名 、 開 清 場 合 格 證 ；2、 與 工 人 玩 警 察 抓 小 偷 的 游 戲 ；3、 忙 于 收 集 不 規(guī) 范 事 件 ， 向 上 級 交 差 。 第216條 包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的

42、印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。解 讀n 新 增 條 款n 為 防 止 發(fā) 生 混 淆 ， 提 出 對 廢 棄 包 裝材 料 管 理 要 求 。 實(shí) 施 n 建 立 文 件 ：已打印批號的剩余包裝材料銷毀程序、包裝材料退庫程序、 包 裝 材 料 銷 毀 記錄 n GMP附錄一:無菌藥品共15章81條n GMP附錄二：原料藥共11章49條*n對這兩種藥品的生產(chǎn)進(jìn)行了具體規(guī)定，此處不作介紹。n GMP其它章節(jié)有關(guān)條款大家可閱讀現(xiàn)行版GMP三 、 GMP有 關(guān) 交 叉 污 染 控 制 的 相 關(guān) 條 款 四、污染的種類及來源n一）、污染的種類n二）、污染的來源n 1、物料污染n 2、人員污染

43、n 3、設(shè)備污染n 4、環(huán)境的污染三）、混淆差錯的預(yù)防和控制 四、污染的種類及來源n一）、污染的種類： 塵粒污染：在潔凈廠房內(nèi)，藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運(yùn)輸過程中，空氣中不屬于它的那些塵粒進(jìn)入或沾染原料、半成品（中間體）或成品，包括灰塵污物、棉絨、纖維、頭發(fā)或皮屑等。 微生物污染：在藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運(yùn)輸過程中，具有微生物性質(zhì)的雜物進(jìn)入或沾染原料、半成品（中間體）或成品。 遺留物污染：在藥品生產(chǎn)過程中，前次生產(chǎn)遺留的、具 化學(xué)或微生物性質(zhì)的雜質(zhì)或外來物質(zhì)進(jìn)入或沾染原料、半成品（中間體）或成 四、污染的種類及來源n 異物污染：在藥品生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)設(shè)備使用的介質(zhì)泄漏進(jìn)入或沾染原料、

44、半成品（中間體）或成品。 交叉污染：在潔凈廠房內(nèi)，在兩種以上藥品同時生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運(yùn)輸時，彼此的組成成分進(jìn)入或沾染對方原料、半成品（中間體）或成品造成的污染。 二）、污染的來源 二）、污染的來源 二）、污染的來源n 1、物料污染n 藥 品 生 產(chǎn) 過 程 所 用 原 輔 料本 身 的 衛(wèi) 生 狀 況 直 接 關(guān) 系著 成 品 的 衛(wèi) 生 。 如 果 在 原輔 料 已 被 污 染 ， 成 品 受 污染 的 可 能 性 很 大 。 其 次 ，原 輔 料 的 運(yùn) 輸 、 貯 存 條 件不 符 合 要 求 ， 甚 至 ， 檢 驗(yàn)取 樣 、 配 料 過 程 中 操 作 不當(dāng) ， 都

45、 會 造 成 原 輔 料 的 受到 污 染 。 1、物料污染1） 物 料 的 購 進(jìn) 與 接 收 物 料 質(zhì) 量 控 制 應(yīng) 該 從 物 料 的 購 進(jìn) 開 始 ， 包 括 物 料 買 入 和 入 庫 ， 還 包 括 對 物 料生 產(chǎn) 企 業(yè) 的 審 計(jì) 、 運(yùn) 輸 、 驗(yàn) 收 等 控 制 環(huán) 節(jié) 。對 物 料 供 應(yīng) 商 的 資 質(zhì) 應(yīng) 進(jìn) 行 考 核對 物 料 生 產(chǎn) 企 業(yè) 的 質(zhì) 量 管 理 體 系 進(jìn) 行 現(xiàn) 場 考 察 、 審 計(jì) 或 認(rèn) 證對 物 料 供 應(yīng) 商 的 人 員 、 硬 件 、 軟 件 和 工 作 現(xiàn) 場 進(jìn) 行 檢 查 1、物料污染2 物 料 的 存 儲 與 養(yǎng) 護(hù)

46、 A、 物 料 的 存 儲 1、 貨 位 的 規(guī) 劃 ： 必 須 對 物 料 儲 存 貨 位 進(jìn) 行 科 學(xué) 規(guī) 劃 ， 以 有 效 防 止 藥 品 在 儲 存 過 程 中 的污 染 和 混 淆 。 2、 物 料 的 存 放 ： 只 有 對 物 料 的 物 理 化 學(xué) 性 質(zhì) 有 一 個 充 分 的 了 解 ， 才 能 對 其 進(jìn) 行 科 學(xué) 的存 放 。 （ 首 先 確 定 物 料 的 品 種 與 性 質(zhì) ， 再 確 定 物 料 的 存 放 條 件 ） B、 物 料 的 養(yǎng) 護(hù) 1、 制 定 養(yǎng) 護(hù) 方 案 ： 預(yù) 防 為 主 ， 把 出 現(xiàn) 問 題 的 可 能 控 制 在 最 低 限 度

47、。 2、 制 定 養(yǎng) 護(hù) 措 施 ： 避 光 措 施 、 保 溫 和 降 溫 措 施 、 降 濕 和 升 濕 措 施 、 防 鼠 防 蟲 措 施 、 防火 措 施 。 3、 儲 存 質(zhì) 量 的 檢 查 ： 定 期 檢 查 、 不 定 期 檢 查 。 4、 養(yǎng) 護(hù) 檔 案 的 建 立 1、物料污染n A、 物 料 的 發(fā) 放 n 1、 物 料 發(fā) 放 的 原 則 ： 三 查 六 對 原 則 、 四 先 出 原 則 、 按 批 號 發(fā) 貨 的 原 則 。 n 2、 物 料 發(fā) 放 的 管 理 ： 配 料 應(yīng) 在 具 有 一 定 潔 凈 度 的 配 料 室 中 進(jìn) 行 ， 集 中 存 放 ， 做 好

48、 標(biāo) 識 。物 料 發(fā) 放 前 后 都 應(yīng) 該 做 好 記 錄 。n B、 物 料 的 使 用n 1、 物 料 在 生 產(chǎn) 產(chǎn) 所 的 存 放n 2、 物 料 平 衡 的 控 制 n 3、 物 料 與 產(chǎn) 品 的 返 工 、 重 新 加 工 與 回 收n 4、 不 合 格 物 料 和 產(chǎn) 品 與 退 貨 產(chǎn) 品3 物 料 的 發(fā) 放 與 使 用 1、物料污染n 包 裝 材 料 對 藥 品 質(zhì) 量 的 影 響 是 巨 大 的 。 包 裝 材 料 在 正 常 情況 下 能 夠 起 到 保 護(hù) 藥 品 的 作 用 ， 但 如 材 質(zhì) 選 用 不 當(dāng) ， 或 受到 污 染 ， 那 么 包 裝 不 但

49、不 能 起 到 保 護(hù) 藥 品 的 作 用 ， 反 而 對藥 品 造 成 污 染 ， 嚴(yán) 重 影 響 藥 品 質(zhì) 量 。4 包 裝 材 料 的 管 理 2、人員污染 2、人員污染n人體表面潔凈控制n a、 養(yǎng) 成 個 人 衛(wèi) 生 習(xí) 慣 ， 勤 洗 澡 、理 發(fā) 、 洗 手 、 剪 指 甲 ， 保 持 清 潔 。n b、 避 免 體 表 有 傷 口 ， 患 有 傳 染 病或 其 他 可 能 污 染 藥 品 疾 病 的 人 員 從事 直 接 接 觸 藥 品 的 生 產(chǎn)n c、 進(jìn) 入 潔 凈 區(qū) 的 生 產(chǎn) 人 員 不 得 化妝 和 佩 戴 飾 品 n d、 參 觀 人 員 和 未 經(jīng) 培 訓(xùn)

50、的 人 員 不得 進(jìn) 入 生 產(chǎn) 去 和 質(zhì) 量 控 制 區(qū) 2、人員污染n生產(chǎn)服飾潔凈控制n a、 工 作 服 及 其 質(zhì) 量 應(yīng) 當(dāng) 與 生 產(chǎn) 操 作 的 要 求及 操 作 區(qū) 的 潔 凈 度 級 別 相 適 應(yīng) ， 其 款 式 和 穿著 方 式 應(yīng) 當(dāng) 能 夠 滿 足 保 護(hù) 產(chǎn) 品 和 人 員 的 要 求n b、 不 同 潔 凈 度 級 別 使 用 的 工 作 服 應(yīng) 分 別 清洗 、 整 理 、 必 要 時 消 毒 和 滅 菌 ， 工 作 服 洗 滌、 滅 菌 時 不 應(yīng) 帶 附 加 的 顆 粒 物 質(zhì) ， 制 定 工 作服 清 洗 周 期 。 n c、 個 人 外 衣 不 得 戴

51、 入 通 向 B級 或 C級 潔 凈 區(qū)的 更 衣 室 2、人員污染n操作衛(wèi)生潔凈控制n a、 操 作 人 員 避 免 直 接 裸 手 接 觸 藥 品 、 與 藥 品 直 接接 觸 的 包 裝 材 料 和 設(shè) 備 表 面n b、 進(jìn) 入 潔 凈 生 產(chǎn) 區(qū) 的 人 員 不 得 化 妝 和 佩 戴 飾 品 ，生 產(chǎn) 區(qū) 、 存 儲 區(qū) 應(yīng) 禁 止 吸 煙 和 飲 食 、 禁 止 存 放 食品 、 飲 料 和 香 煙 等 非 生 產(chǎn) 用 物 品n c、 不 大 聲 喧 嘩 、 盡 量 不 說 話 、 肢 體 不 做 大 幅 度 動作 （ 不 得 在 潔 凈 室 內(nèi) 跑 動 ） n 4、 嚴(yán) 格 按

52、 規(guī) 定 程 序 、 限 定 人 數(shù) 進(jìn) 入 潔 凈 廠 房 3、設(shè)備污染 3、設(shè)備污染 3、設(shè)備污染 3、設(shè)備污染 4、環(huán)境污染 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n 混 淆 ： 是 指 一 種 或 一 種 以上 的 其 他 原 材 料 或 成 品 與已 標(biāo) 明 品 名 的 原 材 料 或 成品 想 混 。 混 淆 的 特 點(diǎn) 是 “相 似 相 混 ” ， 混 淆 產(chǎn) 生 的原 因 主 要 有 以 下 幾 方 面 ：廠 房 、 設(shè) 備 、 物 料 、 人 員、 制 度 。 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n產(chǎn)生混淆、差錯的原因 廠房：生產(chǎn)區(qū)域擁擠，同一區(qū)域安排不同規(guī)格、品種、批

53、號的藥品同時生產(chǎn)；區(qū)域物流流向不合理，生產(chǎn)線交叉；生產(chǎn)、儲運(yùn)、倉儲無保證措施。 設(shè)備：設(shè)備、容器無狀態(tài)標(biāo)志，設(shè)備清洗不徹底。 材料：原輔料、包材、半成品等無明顯標(biāo)志，散裝或放在易破損包裝中，印刷包材管理不善。 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n產(chǎn)生混淆、差錯的原因n 人員：未經(jīng)培訓(xùn)上崗，工作責(zé)任性不強(qiáng)，操作隨意，不遵守操作規(guī)程等。 制度：管理制度不健全，執(zhí)行不力，無復(fù)核、統(tǒng)計(jì)、監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)問題未即時查找原因，尤其是配料、包裝等最容易發(fā)生混淆、差錯的工序。 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n 物 料 入 庫n 1.加 強(qiáng) 操 作 人 員 與 復(fù) 核 人 職 責(zé) 培 訓(xùn) ；n 2.確 保 標(biāo) 簽 附 著 完 好

54、 ， 做 好 日 常 的 巡 檢 工 作 ；n 3.原 輔 料 與 包 材 要 按 規(guī) 定 存 放 ， 貨 架 信 息 的 整 理 ； n 4.倉 庫 要 保 持 整 潔 狀 態(tài) ； 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n 備 料n 1.加 強(qiáng) 操 作 人 員 與 復(fù) 核 人 職 責(zé) 培 訓(xùn) ；n 2.確 保 備 料 物 料 標(biāo) 簽 附 著 完 好 ， 核 對 生 產(chǎn) 指 令 單 與 實(shí) 際 物料 信 息 ； n 3.禁 止 備 料 過 程 中 帶 入 其 它 物 品 ， 如 果 要 帶 入 必 須 經(jīng) 過 質(zhì)量 部 門 同 意 ；n 4.備 料 區(qū) 域 保 持 清 潔 ； 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n

55、 物 料 暫 存n 1.加 強(qiáng) 操 作 人 員 與 復(fù) 核 人 職 責(zé) 培 訓(xùn) ；n 2.不 同 批 次 物 料 要 有 足 夠 的 物 理 距 離 間 隔 ；n 3.物 料 標(biāo) 簽 的 完 整 性 ； n 4.進(jìn) 出 暫 存 間 的 臺 賬 記 錄 ；n 5.一 般 情 況 下 暫 存 間 應(yīng) 放 置 最 少 批 次 物 料 。n 6.暫 存 區(qū) 域 保 持 清 潔 ； 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n 投 料 生 產(chǎn)n 1.加 強(qiáng) 操 作 人 員 與 復(fù) 核 人 職 責(zé) 培 訓(xùn) ；n 2.生 產(chǎn) 區(qū) 域 要 保 持 清 潔 ；n 3.物 料 標(biāo) 簽 的 及 時 并 保 持 準(zhǔn) 確 性 ； n

56、4.進(jìn) 行 投 料 的 物 料 要 與 記 錄 要 求 一 致 ；n 5.禁 止 生 產(chǎn) 過 程 中 帶 入 其 它 物 品 ， 如 果 要 帶 入 必 須 經(jīng) 過 質(zhì)量 部 門 同 意 。 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n 中 間 體 暫 存n 1.加 強(qiáng) 操 作 人 員 與 復(fù) 核 人 職 責(zé) 培 訓(xùn) ；n 2.不 同 批 次 中 間 體 要 有 足 夠 的 物 理 距 離 間 隔 ；n 3.中 間 體 應(yīng) 及 時 并 準(zhǔn) 確 的 貼 標(biāo) 簽 ； n 4.進(jìn) 出 暫 存 間 的 臺 賬 記 錄 ；n 5.一 般 情 況 下 暫 存 間 應(yīng) 放 置 最 少 批 次 中 間 體 ；n 6.房 間

57、要 上 鎖 保 管 。 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制n 成 品 生 產(chǎn)n 1.加 強(qiáng) 操 作 人 員 與 復(fù) 核 人 職 責(zé) 培 訓(xùn) ；n 2.房 間 清 潔 要 徹 底 ；n 3.成 品 標(biāo) 簽 （ 合 格 證 ） 的 及 時 黏 貼 并 保 證 其 準(zhǔn) 確 性 ； n 4.物 料 （ 鋁 箔 、 說 明 書 、 單 盒 ） 信 息 與 批 記 錄 要 一 致 ；n 5.禁 止 生 產(chǎn) 過 程 中 帶 入 其 它 關(guān) 物 品 ， 如 果 要 帶 入 必 須 經(jīng) 過 質(zhì) 量 部 門 同 意 ；n 6.樣 品 從 生 產(chǎn) 區(qū) 域 取 走 后 不 應(yīng) 當(dāng) 再 返 還 ， 以 防 產(chǎn) 品 混 淆 。

58、三）、混淆差錯的預(yù)防和控制成 品 入 庫1.加 強(qiáng) 操 作 人 員 與 復(fù) 核 人 職 責(zé) 培 訓(xùn) ；2.不 同 批 次 成 品 要 有 足 夠 的 物 理 距 離 間 隔 ；3.成 品 標(biāo) 簽 的 準(zhǔn) 確 性 ；4.進(jìn) 出 的 臺 賬 記 錄 ；5.房 間 要 上 鎖 保 存 。 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制 產(chǎn)品標(biāo)簽信息 三）、混淆差錯的預(yù)防和控制 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 1、防止污染和交叉污染的措施：2010版GMP規(guī)范要求：第九章“生產(chǎn)管理”第二節(jié)“防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染”第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，

59、防止污染和交叉污染，如： 在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； 采用階段性生產(chǎn)方式； 設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制； 應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染 的風(fēng)險； 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n塵粒的預(yù)防，對產(chǎn)塵量大的工序可采取以下除塵措施，且潔凈室應(yīng)為相對負(fù)壓： 機(jī)械除塵： 除塵效率低，一般為： 40%-70%但設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單，投資和運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用低。 洗滌除塵： 除塵效率比機(jī)械的高，一般為：80%-95%，缺點(diǎn)是：氣流阻力和用水量大，運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用較高。 過濾除塵： 除塵效率高，可達(dá)99%，操作簡便，維修費(fèi)用高。濾袋材料采用天然纖維、合成纖維。 靜電

60、除塵： 電極以3-6萬伏高壓直流電，除塵效率可達(dá)90%-99.9%，投資較大，占地面積較大。 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n裝載、運(yùn)送各類物料、中間產(chǎn)品、成品的各類容器都應(yīng)加蓋并粘貼正確的標(biāo)識也是預(yù)防污染、交叉污染、混淆n空氣的凈化、潔凈室潔凈度的控制也是為了污染、交叉污染n工藝用水的凈化也是控制和預(yù)防污染、交叉污染n設(shè)備、器具的清洗、干燥也是預(yù)防污染、交叉污染n生產(chǎn)后的徹底清場也是預(yù)防污染、交叉污染、混淆 n保持環(huán)境衛(wèi)生、個人衛(wèi)生也是預(yù)防污染、交叉污染、混淆 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 2、微生物污染控制措施： 滅 菌 和 消 毒滅 菌 和 消 毒 是 藥 品 生 產(chǎn) 過 程 中 去除 微

61、生 物 污 染 的 重 要 操 作 方 法 ，也 是 保 證 藥 品 質(zhì) 量 重 要 措 施 之 一。 滅 菌滅 菌 是 指 用 物 理 或 化 學(xué) 的 方 法 殺滅 或 去 除 所 有 微 生 物 的 繁 殖 體 和芽 孢 或 孢 子 的 技 術(shù) 。 消 毒消 毒 是 指 殺 滅 物 體 上 的 微 生 物的 繁 殖 體 ， 消 毒 一 般 采 用 消 毒劑 。 滅 菌 的 方 法 ： 物 理 滅 菌 方 法 ： 干 熱 滅 菌 、濕 熱 滅 菌 、 射 線 滅 菌 、 濾 過 滅菌 、 微 波 滅 菌 。 化 學(xué) 滅 菌 方 法 ： 氣 體 滅 菌 、藥 液 滅 菌 。 具 體 消 毒 滅

62、 菌 內(nèi) 容 詳 見 消 毒 滅 菌 專 題 培 訓(xùn) PPT 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 3、其它防止污染、交叉污染、混淆、差錯的措施n 生產(chǎn)批次管理：同一品種的產(chǎn)品不一定是相同的產(chǎn)品，只有相同批號的同一品種的產(chǎn)品才是相同的產(chǎn)品。每個公司都有專門的批次劃分規(guī)程： 藥品生產(chǎn)日期： 生產(chǎn)日期根據(jù)起始原料投料日期確定，由一級數(shù)字或字母+數(shù)字組成； 正常批號：年-月-流水號； 五、污染、交叉污染預(yù)防措施 重新加工產(chǎn)品批號：在原批號后加一代號； 混合批號：同一性質(zhì)和質(zhì)量的“尾數(shù)”藥品，合并一箱，合箱時應(yīng)標(biāo)明全部批號并建立合箱記錄； 生產(chǎn)部下達(dá)生產(chǎn)指令時，同時下達(dá)產(chǎn)品批號和生產(chǎn)日期； 生產(chǎn)批號一經(jīng)給定，

63、任何人無權(quán)變動。 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 生產(chǎn)操作管理： 生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ唬和簧a(chǎn)區(qū)域只能生產(chǎn)同一批號、同一規(guī)格的產(chǎn)品，不同品種、規(guī)格或批號的藥品嚴(yán)格禁止。 生產(chǎn)前檢查：認(rèn)真檢查設(shè)備、器具、容器等是否清潔，是否有前次生產(chǎn)的遺留物品。 人員控制：嚴(yán)控操作人員的行為規(guī)范，防止外來人員有意無意造成的交叉污染、混淆。 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 工序銜接合理：工藝布局合理，傳遞要迅速，以防物料混淆。（據(jù)統(tǒng)計(jì)80%的混淆發(fā)生在工序之間的銜接過程中） 狀態(tài)標(biāo)志明確：每一生產(chǎn)操作間、每一臺生產(chǎn)設(shè)備、每一個盛物容器均應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志，指明正在加工的產(chǎn)品名稱、批號及數(shù)量，明確設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)正常與否或容器物料的情況

64、。 五、污染、交叉污染預(yù)防措施4、生產(chǎn)過程中的技術(shù)管理 物料的投料、稱量、計(jì)算操作管理：生產(chǎn)過程中物料的投料、稱量、計(jì)算等操作都必須有人復(fù)核，操作人、復(fù)核人應(yīng)在記錄上簽名； 工藝及操作管理：生產(chǎn)管理部門和車間工藝員應(yīng)對操作人員執(zhí)行工藝規(guī)程和操作規(guī)程的準(zhǔn)確性予以檢查。內(nèi)容：各崗位操作規(guī)程和各工藝參數(shù)執(zhí)行情況、潔凈區(qū)（室）溫濕度、塵埃粒子數(shù)、微生物 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 定置管理：養(yǎng)成良好的習(xí)慣，減少發(fā)生差錯的可能性。嚴(yán)格規(guī)定操作間的設(shè)備、各物料及容器等的擺設(shè)位置。 狀態(tài)標(biāo)志管理：與設(shè)備連接的管道應(yīng)標(biāo)明內(nèi)物料的名稱及流向，并以不同的顏色加以區(qū)別。各種狀態(tài)標(biāo)志： 操作間現(xiàn)在的生產(chǎn)狀態(tài)（生產(chǎn)或

65、未生產(chǎn)） 設(shè)備的狀態(tài)（運(yùn)行中、已清潔、待清潔、備用、維修中等） 物料和使用的容器狀態(tài)（標(biāo)明內(nèi)容物的情況，品名、批號、規(guī)格等） 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 中間站的管理：中間產(chǎn)品也應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志（品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、），按批堆放整齊，不同品種、規(guī)格、批號的產(chǎn)品之間要有合適的距離，物料應(yīng)加蓋密閉保存。應(yīng)標(biāo)明物料的性質(zhì)（合格、待驗(yàn)、不合格），物料進(jìn)、出應(yīng)有送料人或領(lǐng)料人與管理員共同簽字。 不合格品管理：由檢驗(yàn)部門發(fā)放不合格品檢驗(yàn)報告，車間按規(guī)定將不合格品存放不合格區(qū)內(nèi)。待作出處理意見經(jīng)質(zhì)量部門同意，再有企業(yè)主管負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后處理并記錄。 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 模具、篩網(wǎng)的管理：車間設(shè)備管理

66、人員應(yīng)建立模具檔案，并做好使用、發(fā)放記錄。模具、篩網(wǎng)發(fā)放前應(yīng)進(jìn)行檢查。 特殊物料的管理： “ 粉頭”，生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)將粉頭及時裝入潔凈的容器中，標(biāo)明物料的情況，交中間站保存并做好記錄。“粉頭”必須規(guī)定使用周期，超過的必須復(fù)驗(yàn)。 生產(chǎn)中的廢棄物，指不合格的物料、其他不能繼續(xù)使用的物品。有專人經(jīng)物料通道傳出潔凈區(qū) 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 物料平衡核算管理：以生產(chǎn)過程或單元設(shè)備為對象，對進(jìn)、出物料進(jìn)行定量計(jì)算，稱為物料衡算。計(jì)算公式：實(shí)際量/理論量 100%（實(shí)際量 = 產(chǎn)出量+粉頭+收集的廢品量+ 取樣量+收集不到的廢品量）（理論量 = 投料量）物料平衡的檢查是防止差錯和混淆的有效方法之一 五、污染、交叉污染預(yù)防措施n 偏差：生產(chǎn)過程中常會發(fā)生偏差（物料平衡異常、操作時間超規(guī)定范圍、工藝條件偏移、設(shè)備異常、產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生偏移、非工藝損失、標(biāo)簽數(shù)字差異等等）偏差處理程序： 發(fā)現(xiàn)偏差后應(yīng)采取措施，仍不能控制的應(yīng)立即停止生產(chǎn)并報告車間負(fù)責(zé)人， 根據(jù)調(diào)查結(jié)果，提出處理措施。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的，可繼續(xù)加工或進(jìn)行返工等補(bǔ)救措施。 確認(rèn)影響產(chǎn)品質(zhì)量的，則報廢或銷毀。 五、污染、交叉污染預(yù)防措施