兒童EB病毒感染相關疾病PPT課件

兒童EB病毒感染相關疾病,一、EBV生物學性狀,EB病毒（Epstain-Barr Virus, EBV）是一雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科，亞科，外層有囊膜,囊膜內是核衣殼，它是20面體，有160個殼粒，最內層為大分子的雙鏈DNA。人感染EBV后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%。,二、感染途徑,傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染感染類型： 增殖性感染： 初次感染 幼兒隱性感染多見 青春期原發(fā)性感染 50%引起傳染性單核細胞增多癥 非增殖性感染：潛伏感染引起細胞轉化惡性轉化傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染感染類型： 增殖性感染： 初次感染 幼兒隱性感染多見 青春期原發(fā)性感染 50%引起傳染性單核細胞增多癥 非增殖性感染：潛伏感染引起細胞轉化惡性轉化,傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染,4/7/2018,三、感染特點 原發(fā)EBV感染時，EBV先是在口咽部上皮細胞內增殖，然后感染附近的B淋巴細胞，受到感染的B淋巴細胞進入血液循環(huán)可以造成全身性感染。EBV原發(fā)感染后，大多數無臨床癥狀，尤其是6歲以下幼兒大多表現為隱性或輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期和青年期 ，約50%的原發(fā)性感染均表現為IM。一旦感染，EBV在人體B細胞建立潛伏感染，EBV只表達潛伏抗原（包括EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP、LMP-1、LMP-2及EBER），受感染者將成為終身帶毒者；在機體免疫功能下降和某些因素觸發(fā)下，潛伏的EBV可以被再激活，引起病毒復制及臨床疾病。,4/7/2018,4/7/2018,四、EB病毒感染所致疾病1、傳染性單核細胞增多癥 青春期初次感染多見 現嬰幼兒也不少見2、嗜血細胞增生綜合征 嬰幼兒嗜血細胞增生綜合征，EB病毒感染也是常見因素3、非洲兒童惡性淋巴瘤（Burkitt瘤） 發(fā)病前有重度EBV感染 EBV引起細胞轉化 血清學證據：患兒體內EBV-Ab水平高 瘤組織中EBV DNA和EBNA 4、鼻咽癌：見于我國廣東，廣西，湖南等地，瘤組織中有EBV-DNA，EBNA，血清中EBV抗體增高。,4/7/2018,4/7/2018,五、傳染性單核細胞增多癥定義： 由EB病毒引起的一種急性或亞急性淋巴細胞良性增生的傳染病。臨床癥狀特點： 1、發(fā)熱 除極輕型的病例外，均有發(fā)熱，體溫自38.5 40不等 2、咽峽炎 眼瞼水腫 3、淋巴結腫大 以頸部為主，直徑大于1cm 4、部分患者有肝、脾腫大、皮疹 5、神經系統(tǒng)癥狀 神經系統(tǒng)極少被累及，表現為急性無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、腦干腦炎、周圍神經炎等，臨床上可出現相應的癥狀。腦脊液中可有中等度蛋白質和淋巴細胞增多，并可見異常淋巴細胞。預后大多良好.,4/7/2018,4/7/2018,4/7/2018,實驗室檢查：血象:起病一周內白細胞計數多為正常,繼之逐漸增高。臨床報道中白細胞有升高至5-7萬。淋巴細胞比例明顯增高。血涂片：異型淋巴細胞 10骨髓象：通常無特征性改變。骨髓增生明顯活躍淋巴細胞可以增加，出現一定量的不典型淋巴細胞，不如血象明顯。粒系、紅系、巨核系無明顯變化,4/7/2018,4/7/2018,微生物檢查： EBV分離培養(yǎng)困難血清試驗（1）嗜異性凝集試驗（2）鑒別吸收試驗（3）單斑試驗（4）EBV抗體測定,4/7/2018,其他實驗室檢查：肝功能：肝臟損傷多見，可出現谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素等可明顯升高。腦脊液：累計神經系統(tǒng)可出現有中等度蛋白質和淋巴細胞增多，并可見異常淋巴細胞。尿液：累計腎臟時尿中可出現蛋白、顆粒管型和細胞管型，尚可引起一過性尿素氮、肌酸酐升高。,抗原antigen 抗體antibodyEB病毒核抗原 在疾病早期出現，并長期存在膜抗原（MA） 抗膜抗體是病毒的中和抗體， 其高峰出現雖然較晚，但以后可 持續(xù)終生早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的陽性率病殼抗原（VCA） IgM 抗體急性期陽性率最高，急性 期可首先出現，并很快達高滴定度， 是傳單患者急性期診斷的重要指標， 以后在數周內消失。IgG抗體在發(fā)病 兩星期達高峰，以后以低水平存在持 續(xù)終生，雖不能作為近期感染指標， 但可用作流行病學調查。淋巴細胞決定抗原（LYDMA）,診斷（1）下列臨床癥狀中的3項：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結大、肝臟腫大、脾臟腫大。（2）下列3條實驗室檢查中任一項：抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性；抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。外周血異型淋巴細胞比例10。 同時滿足以上2條者可以診斷為EBV-IM。,鑒別診斷 傳單 急淋 傳淋發(fā)熱 常持續(xù)13周 持續(xù)不規(guī)則發(fā)熱 無或暫短發(fā)熱淋巴結腫大 有 有 無脾腫大 2575%有 有 無傳染性 小 無 大白細胞計數 中等度增多 從減少到極度 顯著增多 增多有診斷價值細胞 異型淋巴細胞 原淋、幼淋 正常成熟小淋巴貧血 無 有 無血小板減少 一般無 有 無骨髓象 有異型淋巴 原淋+幼淋顯著 正常小淋巴細胞 細胞 增多 增多嗜異性凝集試驗 陽性 陰性 陰性預后 良好 不良 良好,治療 本病的病程自數日至6個月不等，但多數為13周。 （1）休息。急性期應注意休息，如肝功能損害明顯應臥床休息，并按病毒性肝炎治療。（2）在疾病早期，可以考慮使用如下抗病毒藥物：阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋。此類藥物通過抑制病毒多聚酶，終止DNA鏈的延伸。干擾素。在細胞表面與特殊的受體結合，誘導細胞產生一種抗病毒蛋白(AVP)，選擇性地阻斷宿主細胞。mRNA的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復制。（3）抗生素的使用：如合并細菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（4）腎上腺糖皮質激素的應用：重型患者發(fā)生咽喉嚴重病變或水腫者，有神經系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發(fā)癥時，短療程應用糖皮質激素可明顯減輕癥狀。（5）防治脾破裂，患兒應盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少。,六、嗜血細胞增生綜合征,噬血細胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS）亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，又稱噬血細胞性網狀細胞增生癥，于1979年首先由Risdall等報告,是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱，肝脾腫大，全血細胞減少。流行病學以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HPS(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45。,病因分類,原發(fā)性和繼發(fā)性 原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關；繼發(fā)性HPS常見病因為感染、實體瘤和血液系腫瘤、藥物（苯妥英鈉）、紅斑狼瘡及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應嚴格探究潛在疾患。感染相關的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其是EB病毒）和細菌感染，血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細胞淋巴瘤，NK細胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細胞淋巴瘤，大細胞性淋巴瘤（T-和B-細胞型），Ki-1陽性大細胞淋巴瘤（即間變性大細胞淋巴瘤），免疫母細胞淋巴結病樣T細胞淋巴瘤和進展性NK細胞白血病。,臨床癥狀特點,主要臨床表現有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主。有肝脾淋巴結腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水。血細胞減少、凝血病。一過性皮疹，20%的患兒可出現。樞神經系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現，嚴重者可出現顱內出血。,實驗室檢查,血象：多為全血細胞減少，以血小板減少為明顯，白細胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。 骨髓象：骨髓在疾病早期的表現為中等度的增生性骨髓象，噬血現象不明顯，常表現為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，應連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現吞噬現象。NK細胞活力降低或缺乏。病理：吞噬性組織細胞增多累及骨髓、淋巴結竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門脈區(qū)，偶可浸潤其他器官，如肺、心、腎上腺、中樞神經系統(tǒng)、腎、子宮和胃。,高細胞因子血癥：在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2）、-干擾素（IFN-）、腫瘤壞死因子（TNF）等。 血脂：可見甘油三酯增高，極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇也可升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復正常。 肝功能：轉氨酶、乳酸脫氫酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血功能：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在肝受損時，其凝血酶原時間可延長。 腦脊液：中等量的細胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但很少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現，其腦脊液亦可能正常。 免疫學檢查：家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。,診斷標準：,以下8條有5條符合即可診斷HPS：發(fā)熱，高熱超過1周,體溫38.5 ；脾臟增大；外周血至少兩系減少，血紅蛋白90g/L，血小板100×109/L，中性粒細胞110×109/L；高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥；骨髓、脾臟或淋巴結中有噬血現象；NK細胞活力降低或缺乏；血清鐵蛋白500mg/L：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。近年來新增加了基因診斷，為診斷該病金標準。EBV感染的證據：下列二條之一，血清學抗體檢測提示原發(fā)性急性EBV感染或活動性感染；分子生物學方法包括PCR、原位雜交和Southern雜交從患者血清、骨髓、淋巴結等受累組織檢測EBV陽性。,鑒別診斷,鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據臨床表現來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。,并發(fā)癥,出血感染、多臟器功能衰竭DIC,治療,根據發(fā)病原因不同治療及預后不同繼發(fā)性嗜血細胞綜合征尤其是一些細菌感染及部分病毒感染引發(fā)，癥狀較輕的患兒可用在控制感染的基礎上應用丙球、激素即可達到滿意效果，預后良好。家族性嗜血細胞綜合，預后較差，死亡率90%以上，存活時間4-6周，化療效果差，應盡早行造血干細胞移植。,治療,EBV相關性嗜血細胞綜合征預后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預后越差。除常規(guī)的對癥支持治療外，主要有化學免疫治療和骨髓、造血干細胞移植治療。（1）化學免疫療法：HPS-04方案，該方案包括足葉乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素A等，分為初始治療及鞏固治療兩個階段，總治療時間為40周。（2）骨髓移植治療：對于發(fā)生于家族性HPS、X性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動性EBV感染的EBV-HPS，以及難治性病例，需要進行骨髓造血干細胞移植治療。（3）抗EBV特異性治療：阿昔洛韋等抗EBV特異性治療對EBV-HPS無效。,謝謝,