NMO譜系疾病診斷進展ppt課件

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NMO譜系疾病診斷進展,概述,視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種中樞神經系統特發(fā)性炎性脫髓鞘及壞死性疾病。 Devic 于 1894 年首次描述了單向病程的 NMO，又稱為Devic病。 NMO在中國、日本等亞洲人群的CNS炎性脫髓鞘病中較多見，而在歐美西方人群中較少見。,概述,2004 年 Lennon在 NMO 患者的血清中檢測到了特異性抗體“NMO-IgG”。 2005 年 Lennon應用免疫熒光組織化學技術發(fā)現了 NMO-IgG 特異性靶點-血腦屏障上星形膠質細胞足突上的水通道蛋白-4(AQP-4) ，提示了 NMO 為一種CNS自身免疫性離子通道病。 NMO-IgG即AQP-4抗體。,概述,2006年Wingerchuk 等提出了 NMO 的診斷標準。 2007年Wingerchuk 等提出了 NMO 譜系疾病NMOSDs。 NMO是以體液免疫為主，細胞免疫為輔的CNS炎性脫髓鞘病。NMO在免疫機制、病理改變、臨床和影像改變、治療和預后等方面均與MS有差異，是不同于MS的獨立的疾病實體。,NMO的免疫病理機制,一系列研究表明，AQP4抗體參與了NMO的發(fā)病機制并能夠預測NMO患者的復發(fā)情況及轉歸。 AQP4抗體對NMO有較高的敏感性和特異性，在腦損害嚴重或脊髓損害節(jié)段較長的患者血清中AQP4抗體滴度較高，提示該抗體滴度有明顯的臨床及免疫學意義。,NMO的免疫病理機制,NMO患者視神經病變的主要病理表現為髓鞘脫失和炎性細胞浸潤。,NMO的免疫病理機制,典型病灶位于脊髓中央，腫脹、軟化，廣泛脫髓鞘，并有空洞、壞死以及軸突損傷。 病灶內血管周圍可有免疫球蛋白沉積和嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的浸潤。 病灶內血管壁增厚、纖維化、 透明樣變，同時有血管增生。,2006年NMO診斷標準,NMO的診斷建議采用2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標準: (1)必要條件:①視神經炎; ②急性脊髓炎。 (2)支持條件: ①脊髓MRI異常病灶≥3個椎體節(jié)段; ②頭顱MRI不符合MS診斷標準; ③血清NMO-IgG陽性。 具備全部必要條件和支持條件中的2條，即可診斷NMO。 該診斷標準在有視神經和脊髓受累表現的CNS脫髓鞘疾病中診斷出NMO的敏感性是99%，特異性90%。,2007年NMO譜系疾病,Wingerchuk等還提出了NMO譜系疾?。∟MO spectrum disorders）的概念，該疾病譜涵蓋： 1）NMO（2006年）； 2）NMO限定形式： a 原發(fā)性單次發(fā)作或復發(fā)性縱向延伸性脊髓 炎（脊髓MRI病灶長度≥3個椎體） b 復發(fā)性或雙側同時發(fā)生的視神經炎； 3）亞洲視神經脊髓型多發(fā)性硬化；,2007年NMO譜系疾病,4）伴有系統性自身免疫性疾病的視神經炎或縱向延伸性脊髓炎； 伴已明確診斷的系統性自身免疫性疾病或有血管炎血清學證據［如抗核抗體（ANA）陽性］的孤立性視神經炎或孤立性脊髓炎，均歸于NMO譜系疾病。,2007年NMO譜系疾病,5）伴有NMO特征性腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）視神經炎或脊髓炎。 由于室管膜周圍富含AQP4，從免疫病理學角度符合NMO，且該部位病灶又特征性地見于NMO，因此伴此類病灶的視神經炎歸于NMO譜系疾病。,2015年NMO譜系疾病診斷標準國際共識,NMO 診斷國際專家組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）對NMOSD 診斷標準進行了修訂，并達成2015 年NMOSD 診斷標準國際共識。 該診斷標準取消了NMO 的個別定義，而將NMO歸入NMOSD。 同時，根據AQP4 抗體表達狀態(tài)，分為AQP4 抗體陽性和AQP4 抗體陰性NMOSD。 AQP4 抗體陽性NMOSD 的診斷要求具備6 項核心癥狀之一； AQP4 抗體陰性或無法進行AQP4 抗體檢測的NMOSD 的診斷，要求則更為嚴格，必須有特征性的MRI 表現。,,,,,,,,,,NMOSD 臨床或影像學“紅旗征”,(1)臨床“紅旗征”: 進行性的臨床病程( 與發(fā)作無關的神經系統癥狀惡化更可能是MS) ; 不典型的發(fā)作( 小于4 h 要考慮脊髓缺血或梗死; 持續(xù)惡化超過4周則要考慮到結節(jié)病或腫瘤性疾病可能) ; 不完全的橫貫性脊髓炎尤其是脊髓MＲI 并非表現為LETM( 要考慮到MS 可能) ; 腦脊液寡克隆帶陽性( ＜ 20%為NMO，＞ 80%為MS) ; 目前的臨床、實驗室、影像學檢查發(fā)現明確或支持腫瘤、結節(jié)病、慢性感染( 如HIV、梅毒等) 、副腫瘤綜合征的診斷;,,( 2) 影像學“紅旗征”: 頭顱MRI 表現為MS 樣特征，如Dawson指征、顳葉下鄰近側腦室病灶、累及皮質下U 纖維的皮質下病灶、皮質病灶; 或者其他疾病的特征，如持久( ＞ 3 個月) 的強化病灶。 脊髓MＲI 表現為小于3 個椎體節(jié)段、病灶偏心分布、彌散不清晰病灶( MS 可能) 。,NMOSD 與自身免疫病,研究表明，干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力等一些系統性自身免疫病，可以與AQP4 抗體陽性的NMOSD 同時存在。 目前認為在干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等系統性自身免疫病患者出現中樞神經系統的癥狀、體征更可能是NMOSD 共病而并非因血管炎導致的并發(fā)癥。 自身免疫病的存在更加支持NMOSD 的診斷。,存在抗體陰性的NMOSD，但也要區(qū)別對待，有以下幾種可能： 1.?確實就不是AQP4-IgG抗體導致的，自然真陰性，有時可以檢測到別的抗體。 2.?其實是有的，但是應用免疫抑制劑或血漿置換后抗體滴度下降到測不出；如果下次一復發(fā)治療前就查，就陽性了。 3.?首次發(fā)作，滴度低的時候，沒測出來，復發(fā)時再查滴度高了就陽性了。 4.?個別情況，血清陰性，但腦脊液陽性，此時查腦脊液有助于提高敏感性。,新的診斷標準的意義,NMO 診斷國際專家組提出新的NMOSD 診斷標準，是對NMOSD 進行更早期以及更精確的診斷。其具有重要意義: ( 1) AQP4 抗體陽性以及部分抗體陰性的NMOSD 患者首次發(fā)作即能診斷，因而能早期應用免疫抑制劑以預防發(fā)作; ( 2) 更為早期、特異地鑒別NMOSD 與MS，以指導治療選擇; β-干擾素、那他珠單抗、芬戈莫德等預防MS 復發(fā)的藥物可使NMO 惡化;,,(3) 通過應用統一的診斷標準進行更為廣泛而又可比的流行病學研究; (4) AQP4 抗體陰性的NMOSD 患者為異質性群體，應用新的診斷標準更加嚴格界定這類患者以進行深入研究，這對了解AQP4 抗體陰性NMOSD 的臨床、影像和實驗室特征，判斷AQP4 抗體的陽性轉化頻率，發(fā)現新的抗體，甚至未來可能出現新的疾病診斷類型均有重要意義。,實驗室檢查,腦脊液檢查 1 多數NMO患者急性期CSF檢查異?？杀憩F在白細胞數增多，少數可在50×106/L以上，以中性粒細胞為主，甚至可見嗜酸性細胞； 2 NMO患者CSF寡克隆區(qū)帶陽性率(<20%)顯著低于MS患者(西方約85%)。 3 NMO患者腦脊液IgG指數多正常，而MS患者常增高。,實驗室檢查,血清學檢查 1 血清AQP4抗體對NMO的靈敏度是54-91%和特異性90%，是目前鑒別NMO與MS的參考依據之一。 2 NMO急性期血清膠質纖維酸性蛋白（GFAP）常明顯升高，而MS急性期則大多正常。,3 血清可檢測到一個或多個自身免疫抗體，如ANA、抗dsDNA、抗著絲?？贵w（ACA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體。 50%患者至少存在上述一種抗體陽性。,實驗室檢查,實驗室檢查,電生理檢查 VEP改變主要是P100潛伏期延長及波形消失，是視神經脫髓鞘最敏感指標。 少數無視力障礙患者中也可見P100延長。,NMO的免疫治療,NMO的免疫治療分為兩步，分別是疾病急性期治療和緩解期治療。 急性期治療的目的是通過抑制急性炎性反應的過程，以實現患者功能的恢復。 早期有效的搶救治療至關重要，它可以最大限度地減少永久性組織損傷和減輕神經功能障礙的程度。 糖皮質激素沖擊治療及血漿置換療法(PLEX)是急性期最常用的治療方式。兩種治療方法均起效迅速，效果強大。,,目前急性期建議予以 1000 mg/d 靜脈滴注3-5 d; 口服激素起始劑量為1 mg/( kg·d)，一般 6 個月減量至 10-20 mg/d。 部分 NMO 患者具有激素依賴性，減量過程中易復發(fā)，故減量過程要緩慢，對于激素耐受且易復發(fā)的患者可維持治療，待確保病情穩(wěn)定后再逐漸減量。 研究提議如果甲潑尼龍在使用 5 d 后無效，特別是急性重癥 NMO 患者，如頸髓受累可能發(fā)生呼吸衰竭者，應盡早考慮進行血漿交換。,,在 NMO急性期，激素治療無效且不具備實施血漿交換的條件下，可靜脈應用免疫球蛋白補救治療。 免疫球蛋白安全性好，不良反應小，目前建議劑量為 0.4 g/( kg·d) 靜脈沖擊治療 5 d，之后每月 1 次，每次 0.4 g/( kg·d) 靜脈滴注 5 d。 環(huán)磷酰胺在其他藥物治療效果欠佳時可嘗試使用。有研究對大劑量激素、靜脈用免疫球蛋白治療欠佳的患者，靜脈使用環(huán)磷酰胺可緩解病情。目前建議使用方法為7-25mg/kg，每月1 次，連續(xù)6 個月靜脈滴注。長期使用大劑量的環(huán)磷酰胺可以引起腦萎縮，其發(fā)生機制尚不清楚; 準備妊娠、妊娠期、哺乳期女性不建議使用環(huán)磷酰胺治療。,,緩解期治療的目標是維持病情的緩解狀態(tài)、防止復發(fā)。 需要注意的是大多數NMO患者都為復發(fā)緩解型，有研究顯示，在第一年大約60%的患者會復發(fā)，３年內的復發(fā)率則為95%。 患者的神經功能障礙則是根據疾病復發(fā)的頻率和嚴重程度累積的。 沖擊治療結束后予以口服小劑量激素或小劑量激素聯合硫唑嘌呤維持治療可以預防或延緩復發(fā)。,,硫唑嘌呤可從50mg/d或更小的劑量開始，后逐漸加量，目標劑量為2-3mg/kg/d（大約為200-300mg/d），在甲潑尼龍沖擊治療后立即使用。劑量低于2mg/kg/d可能對疾病活動的影響有限。若病情實現緩解，那么可多年維持最低有效劑量用藥。 對硫唑嘌呤不耐受的患者可以嘗試選擇甲氨蝶呤。臨床推薦口服甲氨蝶呤起始劑量為每周 7.5 mg，每周增加 2.5mg，維持劑量為 15mg，最大劑量 25mg，常配合葉酸一起使用。,,霉酚酸酯對預防治療 NMO 的最佳劑量和用藥時間尚不確定，目前成人常規(guī)口服劑量為 2 g/d。一般患者耐受性良好。 應用其他藥物治療NMO也有相關報道，包括利妥昔單抗，環(huán)孢素，米托蒽醌，甲氨蝶呤和托珠單抗（抗 白 細 胞 介 素６）等。這些研究都是回顧性的，患者例數也較少的，不能給予有力的證據。,