代謝疾病糖尿病基因工程PPT課件

1,糖尿病,his symbol has been used to represent diabetes since March 2006,糖尿?。╠iabetes mellitus),古稱消渴病，是由多種病因引起的代謝紊亂疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴有胰島素分泌不足和/或作用障礙，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，造成多種器官的慢性損傷、功能障礙衰竭。 臨床表現(xiàn)：“三多一少”： 多尿、多飲、多食、消瘦,2,糖尿病癥狀,多尿：機(jī)體試圖清除尿中過多的葡萄糖，從而用水來進(jìn)行urineFrequent Urination 口渴，飲水量增多 Excessive thirst 疲勞：因?yàn)槠咸烟菦]有被轉(zhuǎn)化成能量Fatigue 體重減輕：Loss of weight酮癥 食欲增加 Increased appetite 視力模糊：Blurred visionExcessive Thirst 免疫力降低，易感染，感染后難以痊愈,3,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),4,糖尿病發(fā)病率,5,6,7,Insulin is produced by the pancreas and acts as a key. It attaches to insulin receptors on your blood cells and lets your blood cells know it is time to open up and let the glucose in,胰島素的作用,8,促進(jìn)肝臟、脂肪、肌肉等靶組織的糖原與脂肪的儲存,glycogen synthesis,glycolysis,9,糖尿病的分型,Type 1 diabetes胰島素依賴型糖尿病: results from the bodys failure to produce insulin, and presently requires the person to inject insulin. Type 2 diabetes非胰島素依賴型糖尿病: results from insulin resistance, a condition in which cells fail to use insulin properly, sometimes combined with an absolute insulin deficiency. Gestational diabetes: 妊娠糖尿病,10,Type 1 diabetes,發(fā)病率低，僅占糖尿病患者的5% 年齡主要是幼年及青少年，較瘦小患者胰島B細(xì)胞由于病毒、自身免疫等原因遭到破壞，引起胰島素完全不分泌或分泌胰島素量不足，使得機(jī)體細(xì)胞無法利用葡萄糖 治療需要每日注射胰島素,11,12,Type 2 diabetes,在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95% 2型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低，甚至還偏高，臨床表現(xiàn)為機(jī)體對胰島素不夠敏感，即胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)。 胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài) IR是1型與2型糖尿病的重要區(qū)別,13,14,When the cells become insulin resistant, they don't let the glucose in. Then the cells become starved for energy and your blood system becomes too full of sugar,并發(fā)癥-糖尿病足,15,糖尿病足是指因糖尿病神經(jīng)病變，未梢神經(jīng)感覺障礙及植物神經(jīng)損害，下肢血管病變動(dòng)脈硬化引起周圍小動(dòng)脈閉塞癥，或皮膚微血管病變以及細(xì)菌感染所導(dǎo)致的足部疼病、足部潰瘍及足壞疽等病變,糖尿病的藥物治療,I型糖尿病-定期注射胰島素或新型的胰島素吸入劑 II型糖尿病-口服藥物磺酰脲類雙胍類a-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑血糖調(diào)節(jié)劑,16,一注射用普通胰島素,多由豬、牛胰腺提得。其結(jié)構(gòu)有種屬差異， 雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原， 引起過敏反應(yīng)。 目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Ins鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。,17,藥理作用,降低血糖: 加速葡萄糖的氧化和酵解 促進(jìn)糖原的合成和貯存 抑制糖原分解和異生。 能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加 增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。,18,臨床應(yīng)用,I型糖尿病。 II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。 細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。,19,不良反應(yīng),1.過敏反應(yīng) 可用其它種屬動(dòng)物的胰島素代替， 高純度制劑或人Ins更好。 2.低血糖癥 為胰島素過量所致，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。 3.胰島素抵抗 可分兩型: (1)急性型:并發(fā)感染創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等所致應(yīng)激狀態(tài)時(shí)血中拮 抗Ins作用之物質(zhì)增多 (2)慢性型: 臨床指每日需 用Ins 2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。 4.脂肪萎縮 見于注射部位，女性多于男性,20,吸入型胰島素Inhaled Insulin,最具革命性的產(chǎn)品，已獲FDA批準(zhǔn),21,The FDA approved the first inhaled version of insulin called Exubera from Pfizer Inc. in January 2006,胰島素增敏劑,胰島B細(xì)胞功能受損與胰島素抵抗是臨床糖尿病的難題 噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）是一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。 臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮等,22,作用機(jī)制 該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機(jī)制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體(peroxisomal proliferator activated receptor , PPAR)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。 臨床應(yīng)用 主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病 不良反應(yīng) 該類藥物具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡,23,甲苯磺丁脲,甲磺丁脲（甲糖寧)是在磺胺類基礎(chǔ)上發(fā)展而來，與氯磺丙脲同屬第一代磺酰脲類降糖藥。 若在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(優(yōu)降糖)及格列吡嗪(吡磺環(huán)已脲)，作用可加強(qiáng)數(shù)十至上百倍。 若在磺酰脲的尿素部分加一個(gè)二環(huán)雜環(huán)，則不僅降血糖，且能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(達(dá)美康)。,24,降血糖作用 該類藥降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，而對I型或嚴(yán)重糖尿病病人及切除胰腺之動(dòng)物則無作用。 對水排泄的影響 促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩癥。 對凝血功能的影響 為第三代磺酰脲類的特點(diǎn)。能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)減少，刺激纖溶酶原的合成,25,三、雙胍類,國內(nèi)常用的有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。 糖尿病人用之血糖可較明顯降低，但對正常人血糖無明顯影響。其作用機(jī)制可能是促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖等在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無效者,26,阿卡波糖(acarbose）,-葡萄糖甙酶抑制劑 機(jī)制： 在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收,27,瑞格列奈(Repaglinide),餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 作用機(jī)制： 與胰島細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，開放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲存的胰島素分泌。,28,胰高血糖素樣肽,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) Glucagon like peptide 依克那肽（exenatide）,29,“胃腸-胰島軸” 胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的腸促胰島素類物質(zhì)，可以引起引起血糖依賴性的胰島素分泌增加，抑制胰高血糖素的分泌，從而降低血糖,醋酸普蘭林肽(pramlintide acetate),胰淀粉樣多肽類似物 淀粉不溶素Amylin 普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血 糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低 糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)頻率和波動(dòng)幅度，改善總體血糖控制的作用。-第二個(gè)批準(zhǔn)用于I型糖尿病的藥物,30,Amylin ：37-residue peptide hormone secreted by pancreatic -cells at the same time as insulin(in a roughly 1:100 amylin:insulin ratio),糖尿病藥物篩選,實(shí)驗(yàn)性糖尿病模型 胰腺切除糖尿病模型，切除75%-90%胰 化學(xué)性糖尿病-用四氧嘧啶或鏈佐霉素注射破壞胰島I型： 大劑量注射化學(xué)毒劑，廣泛破壞胰島II型：小劑量注射化學(xué)毒劑，配以高糖高脂飼 料 免疫性糖尿?。鹤⑸淇挂葝u素血清，導(dǎo)致胰島素缺乏,31,2. 自發(fā)性糖尿病模型 1型DM 自發(fā)性動(dòng)物模型：包括BB（Bio Breeding）鼠、db(diabetes)鼠和NOD(non obesiw diabetes)鼠等 2型DM 自發(fā)性動(dòng)物模型：中國地鼠(Chinese hamster)，GK(CotoKakisaki Wistar rats)大鼠和NSY鼠(NagoyaShibataYasuda)。 肥胖Zucker大鼠(obese Zucker rat)則是研究2型DM伴高血壓的理想的動(dòng)物模型 3. 轉(zhuǎn)基因模型,32,血糖測定方法,葡萄糖氧化酶法（4-AA-酚顯色法） 己糖激酶法 鄰甲苯胺法,33,調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,34,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,1. 脂蛋白系統(tǒng) 血脂即血漿中所含的脂類。 脂蛋白： 乳糜微粒（CM） 極低度脂蛋白（VLDL） 中密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL),35,血漿中所含的脂類,膽固醇（Ch） 膽固醇酯（CE） 三酰甘油（TG） 磷脂（PL）,載脂蛋白（apo）,脂蛋白系統(tǒng)（LPs）,血漿,總膽固醇TC,36,二、血漿脂質(zhì)代謝紊亂：,極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中間密度脂蛋白（IDL）,濃度正常濃度,高密度脂蛋白（HDL） 濃度正常,血脂代謝紊亂,37,三、高脂血癥：主要是指血漿中CM（乳糜微粒）、VLDL和LDL高于正常值， 1970年世界衛(wèi)生組織將其分為六型。通常型均能引起動(dòng)脈粥樣硬化。,38,動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS） 主要表現(xiàn)為受累動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤及血管平滑肌細(xì)胞增生等，形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊，引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管病和周圍血管病。 AS的治療：早期或輕癥患者多采用飲食療法，低膽 固醇和低動(dòng)物脂肪食物，限制熱量的攝入，并輔以體力勞動(dòng)和體育鍛煉；上述療法無效或較重患者可應(yīng)用藥物、介入療法、外科手術(shù)或基因治療等手段。具有抗AS作用的藥物統(tǒng)稱為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥（antiatherosclerotic drugs）。,39,40,一、主要降低TC和LDL的藥物,(一)他汀類，HMGCoA還原酶抑制劑 羥甲基戊二酸單酰輔酶 A還原酶是內(nèi)源性Ch合成的關(guān)鍵步驟 ,抑制 HMG COA還原酶則減少內(nèi)源性Ch合成。是目前治療高膽固醇血癥的新型藥物洛伐他?。╨ovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他?。╬ravastatin） 氟伐他?。╢luvastatin） 阿伐他?。╝torvastatin）,洛伐他汀,作用機(jī)制,1. 調(diào)血脂作用 他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。本藥對肝臟有高度的選擇性，口服后能劑量依賴性地降低血漿TC 和LDL-C水平，大劑量時(shí)可降低血漿TG水平和略升高 HDL-C水平，久用可促使動(dòng)AS斑塊消退，減輕冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。 2對血管平滑肌的作用 Lovastatin能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成，有助于抗動(dòng)脈粥樣硬化,41,影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物 膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸，其中約95%可被重吸收形成肝腸循環(huán)。本類藥物作為陰離子交換樹脂，口服后不被消化道吸收，在腸道內(nèi)與氯離子和膽汁酸進(jìn)行離子交換，形成膽汁酸螯合物，從而阻斷膽汁酸的重吸收，間接降低血漿和肝臟中膽固醇的含量，常用藥物有考來烯胺和考來替泊,（二）膽汁酸結(jié)合樹脂類藥,42,Colestyramine（消膽胺、降脂樹脂1號）為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，1960年被發(fā)現(xiàn)并成功地用于高脂蛋白血癥的治療。 Colestyramine口服后，在腸道內(nèi)不被吸收，以三甲苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合后，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，并增加其在腸道的排泄。 可解除膽汁酸對肝細(xì)胞微粒體-羥化酶的抑制，加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。 因腸道吸收外源性膽固醇必須要有膽汁酸，故其與膽汁酸絡(luò)合后，也影響了外源性膽固醇的吸收。以上作用均可使血漿和肝臟中膽固醇水平降低。,考 來 烯 胺（colestyramine）,43,44,CH,7- 羥化酶,肝, 膽汁酸,腸道,重吸收,.負(fù)反饋,考來烯胺 腸道 絡(luò)合物 排出體外 膽汁酸重吸收 膽汁酸 7- 羥化酶活性 CH 轉(zhuǎn)化成膽汁酸肝CH 腸膽汁酸 CH 吸收,Colestyramine是目前最安全的降膽固醇藥物。 本藥主要治療a型高脂蛋白血癥，選擇用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的危險(xiǎn)性?？膳c煙酸或HMG-CoA還原酶抑制劑合用，本藥對純合子家族性高脂血癥無效。同類藥物考來替泊（colesipol），又稱降膽寧、降脂樹脂號。作用、臨床應(yīng)用同colestyramine。,【臨床應(yīng)用】,45,常見：惡心、腹部不適、便秘及堿性磷酸酶和氨基轉(zhuǎn)移酶活性暫時(shí)增高。干擾脂溶性維生素（如維生素A 、D、 K） 、葉酸及鐵、鎂、鋅的吸收。大劑量可產(chǎn)生脂肪痢、骨質(zhì)疏松和增加出血的傾向。久用可引起高氯性酸血癥。,【不良反應(yīng)】,46,（三）?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥,甲亞油酰胺（melinamide）抑制?；o酶A膽固 醇?；D(zhuǎn)移酶（ ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯 膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇 酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于膽固醇的逆 化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適用于型 高脂蛋白血癥 抑制ACAT可發(fā)揮調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng),47,二、主要降低TG及VLDL的藥物,（一）貝特類 (fibrates，苯氧芳酸衍生物） 目前常用的貝特類： 吉非貝齊（gemfibrazil） 苯扎貝特（benzafibrate） 非諾貝特（fenofibrate）（二） 煙酸（三）降低LP（a）的藥物,48,(一)貝特類 【藥理作用】 貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。 能降低血漿TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。 但是各種貝特類的作用強(qiáng)度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強(qiáng) 非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)。,49,臨床應(yīng)用與不良反應(yīng),臨床應(yīng)用： 用于原發(fā)性高 TG血癥 對Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。 不良反應(yīng) 主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹 等 其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。,50,煙酸（nicotinic acid）維生素B3,煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預(yù)防實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化，并證明其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酚胺的作用無關(guān)； 煙酸降低血漿TG和VLDL，服后14h生效。 降低LDL作用慢而弱，用藥57日生效，35周達(dá)Emax與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用增強(qiáng)， 升高血漿 HDL 最近認(rèn)為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物,51,煙酸（nicotinic acid）,除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。 煙酸治療開始時(shí)，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。,52,阿昔莫司（acipimox）, 作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2升高 除用于b、和型高脂血癥外，也適用高LP （a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。,53,54,三、降低Lp（a）的藥物,脂蛋白（a）(Lp（a）) 是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性 流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿 LP（a）升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是PTCA后再狹窄的危險(xiǎn)因素降低血漿 LP（a）水平，已經(jīng)成為防治AS研究的熱點(diǎn)。,55,第二節(jié) 抗氧化劑,氧自由基（oxygen free radical）在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。 已經(jīng)證明Ox-LDL影響動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個(gè)過程， LP（a）和VLDL也可被氧化增強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用； 具抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化,轉(zhuǎn)化為致動(dòng)脈粥樣硬化因素。 因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。,56,57,普羅布考（丙丁酚）,為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)( 為vit E的5-6倍)，進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的一系列過程。 能抑制 HMG COA還原酶，使Ch合成減少 并能增加 LDL的清除，血漿 LDLC水平降低，HDL-C降低30%，.對VLDL、TG影響較少 提高 HDL數(shù)量和活性，增加 HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。,58,【作用機(jī)制】 普羅布考的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。 1抗氧化作用 抑制 OXLDL的生成及其引起的一系列病變過程 2調(diào)血脂作用3對動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響 可降低冠心病發(fā)病率、使動(dòng)脈粥樣硬化病變停止發(fā)展或消退 、緩解心絞痛,改善缺血性心電圖 【臨床應(yīng)用】用于各型高 Ch血癥 對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型脂蛋白血癥也有效。 有報(bào)道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。,維 生 素 E（vitamine E）,Vitamine E是典型的生物抗氧化劑。Vitamine E能抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，減少氧自由基的生成，進(jìn)而清除自由基；還能防止脂質(zhì)過氧化，減少其產(chǎn)物丙二醛（MDA）及MDA-LDL的生成。通過其抗氧化作用，阻止Ox-LDL的形成，減少由Ox-LDL引起的AS的發(fā)生，保護(hù)了膜結(jié)構(gòu)，從而減輕了對動(dòng)脈內(nèi)皮的損傷。Vitamine E還有抗血小板聚集的作用。大劑量能促進(jìn)毛細(xì)血管和小血管再生。 Vitamine E可做為AS的輔助治療用藥，一般無不良反應(yīng)。劑量過大可能影響生殖功能、導(dǎo)致出血傾向和改變內(nèi)分泌及代謝等，應(yīng)予注意。,59,60,多烯脂肪酸類,多烯脂肪酸類（ Polyenoic fatty acids）又稱多不飽和脂肪酸類(PUFAs）,EPA,DHA,61,一、w3型多烯脂肪酸 主要來源于植物油，有亞油酸（linoleic acid,LA ) 和-亞麻酸（-linolenic acid,-LNA）， 常用月見草油（evening primrose oil）和（linoleic acid）。用于防治冠心病及心肌梗死等， 但作用較弱。 1調(diào)血脂作用 降低 TG及 VLDL TG的作用較強(qiáng)， 升高 HDL C，明顯升高 HDL2， apo Aapo A 比值明顯加大。 DHA能降低 TC和LDLC，而 EPA作用弱,62,2非調(diào)血脂作用 抗血小板聚集、抗血栓形成和擴(kuò)張血管的作用 抑制VSMCS的增殖和遷移 增加紅細(xì)胞的可塑性，改善微循環(huán) 對動(dòng)脈粥樣硬化早期的白細(xì)胞一內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)的多種細(xì)胞因子表達(dá)呈明顯的抑制作用。 適用于高 TG性高脂血癥。對心肌梗死患者的預(yù)后有明顯改善，亦可用于糖尿病并發(fā)高脂血癥等。,63,常用調(diào)血脂藥對血脂水平的影響,64,調(diào)血脂藥的適應(yīng)癥與效應(yīng),調(diào)血脂藥及抗AS藥的篩選,正常動(dòng)物篩選 病理動(dòng)物模型方法篩選 以高膽固醇和高脂飼料長期喂養(yǎng)誘導(dǎo)法 表面活性劑 大鼠IP Triton WR1339 免疫方法：給兔注射大鼠主動(dòng)脈勻漿 蛋黃乳法：小鼠ip新鮮蛋黃乳 3. 檢測 血液學(xué)檢查、病理切片檢查（動(dòng)脈內(nèi)皮、主動(dòng)脈斑、冠狀動(dòng)脈病變、肝病變）,65,