喹諾酮類藥物的研究與發(fā)展.doc

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喹諾酮類藥物研究與發(fā)展 201306031 凃紀(jì)強 摘要 喹諾酮類藥物是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價格比高等優(yōu)勢，自上世紀(jì)60年代Lesher等發(fā)現(xiàn)1-乙基-1.4-二氫-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今為止，通過對萘啶酸進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，目前應(yīng)用于臨床的喹諾酮類藥物已有幾十種。近十年來，喹諾酮類藥物迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用于臨床，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點藥品。 喹諾酮類抗菌藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，抗菌作用原理相似，抗菌譜相近的合成抗菌藥。這類藥的共同特點是抗菌譜廣，抗菌活性強，體內(nèi)分布廣，血漿半衰期較長，不良反應(yīng)較少且輕。但隨著醫(yī)藥科技的迅速發(fā)展，喹諾酮類藥物新品種、新制劑大量涌現(xiàn)并進入臨床，所引起的不良反應(yīng)及禁忌證亦增多，在充分發(fā)揮這些藥物的治療作用同時，又要防止藥源性疾病的發(fā)生。 一、 前言 喹諾酮類(QNS)藥物是指人工合成的含有42喹酮母核的一類抗菌藥物,是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物。具有抗菌譜廣、抗菌力強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便,與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性以及價格便宜等特點,愈來愈受到各國的重視,在臨床上的應(yīng)用越來越加廣泛。但是不容忽視的是該類藥物所引起的不良反應(yīng)及禁忌證亦多,臨床醫(yī)務(wù)人員必須熟悉這些藥物,既可充分發(fā)揮這些藥物的治療作用,又可防止藥源性疾病的發(fā)生。 喹諾酮類抗菌藥是合成抗菌藥，目前廣泛用于治療尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。據(jù)報道，喹諾酮類抗菌藥的銷售額僅次于β－內(nèi)酰胺類抗生素，在抗菌藥物的銷售額中占第2位。近20年來，喹諾酮類抗菌藥不斷有新品種問世，是研發(fā)得最快的一類抗菌藥物。新一代喹諾酮類抗菌藥在作用機制、抗菌活性及藥動學(xué)特性等方面均與環(huán)丙沙星等品種有不同之處，其臨床應(yīng)用的適應(yīng)證也較老品種有所擴大。近年來迅速發(fā)展的喹諾酮類抗菌藥物是一類人工合成的抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌力強、口服吸收好，組織濃度高、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性、不良反應(yīng)少等特點，已成為臨床細菌感染性疾病的常用藥物。 　　1962年，美國Sterling-winthrop研究所發(fā)現(xiàn)的第一個含有4-喹諾酮母核的藥物——萘啶酸，以其與其他抗菌藥物不同的作用特點，開辟了抗菌藥物研究和使用的新途徑。40多年來，國內(nèi)外對喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)不斷進行修飾，并對其含氟集團加以變革，陸續(xù)開發(fā)出多種新藥物投入臨床使用。該類藥物的抗菌譜逐漸拓寬，從單一抗革蘭陰性菌的窄菌譜，發(fā)展到抗革蘭陽性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團菌、支原體和衣原體的廣譜抗菌藥。 二、喹諾酮類藥物的研究 1、作用機制：早已確認(rèn)喹諾酮類藥物的作用靶位是DNA促旋酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ也是喹諾酮類藥物的作用靶位。 在革蘭陽性菌中,主要作用靶位是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,而在革蘭陰性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人體細胞缺乏這些靶體酶,因此喹諾酮類藥物對細菌細胞具有選擇性。DNA促旋酶和拓?fù)洚惷涪舳际羌毦L所必需的酶,其中任一種酶受到抑制都將使細胞生長被抑制,最終導(dǎo)致細胞死亡。喹諾酮類藥物的作用機制正是通過與DNA、DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物,藥物的這種作用誘導(dǎo)DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變,從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能,最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。 喹諾酮類藥物的抗菌機制主要是抑制細菌體內(nèi)的DNA回旋酶（又稱拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）的活性，導(dǎo)致細菌死亡。DNA回旋酶分別由兩個GyrA和GyrB亞基組成的四聚體，它的作用是在水解ATP的同時能使松弛態(tài)環(huán)狀DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)超螺旋DNA。但莫西沙星與其他喹諾酮類藥物不同的是，它在抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性的同時，還能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是分別由兩個ParC、ParE亞基組成的四聚體，它在DNA復(fù)制后期姊妹染色體的分離過程中促進DNA雙鏈的解螺旋。喹諾酮類藥物與DNA、酶組成三聚體絡(luò)合物以抑制細菌DNA的合成，導(dǎo)致細菌死亡。DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是細菌體內(nèi)最基本的酶，在所有細菌中都呈高度表達狀態(tài)，在這種條件下，通過對喹諾酮類藥物進行不同的修飾，可以對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亞基決定了藥物具有不同的抗菌靶點、與酶的結(jié)合力，萘啶酸主鏈結(jié)構(gòu)上特定的亞基決定了特定的抗菌活性。 2、　分類： 2.1、學(xué)結(jié)構(gòu)分類方法：從化學(xué)結(jié)構(gòu)看,喹諾酮類藥物大體分為奈啶酸類(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸類(吡哌酸) 、喹啉酸類(環(huán)丙沙星)和噌啉酸類(西諾沙星)等4大類。 2.2、傳統(tǒng)分類方法：喹諾酮類藥物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分為一、二、三代。第三代喹諾酮類由于其結(jié)構(gòu)上在奈啶環(huán)的6位處引入了氟原子,在7位上都連有哌嗪環(huán),因而統(tǒng)稱氟喹諾酮類。 2.3、新分類方法、由于傳統(tǒng)的分類方法明顯過時且臨床意義不大,目前已被以下新的分類方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西諾沙星作用于革蘭陰性菌(假單胞菌除外) ,臨床適用于非復(fù)雜性尿道感染。第二代:諾氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星作用于革蘭陰性菌(包括假單胞菌) 、某些革蘭陽性細菌(包括金黃色葡萄球菌但不包括肺炎鏈球菌)和某些非典型病原體。臨床適應(yīng)于治療非復(fù)雜性和復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎、皮膚和軟組織感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基礎(chǔ)上擴大了對革蘭陽性細菌(對青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌)非典型病原體的抗菌譜和抗菌活性。臨床應(yīng)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作及社區(qū)獲得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌的作用。臨床應(yīng)用同第一、二、三代(復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎除外) ,增加了腹腔感染、院內(nèi)肺炎和骨盆感染。 3、藥動學(xué)特點：喹諾酮類藥物呈現(xiàn)濃度依賴性的殺菌作用,尤其是當(dāng)其血清藥物濃度達到其最小抑制濃度的近30倍時,這種殺菌活性最為顯著。但若藥物濃度更高,則不利于抑制RNA和蛋白質(zhì)合成,故殺菌作用反而會降低。喹諾酮類藥物口服吸收良好,生物利用度均在中至優(yōu)之間,口服給藥達到的血藥濃度可與靜脈內(nèi)注射用藥水平媲美。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物經(jīng)腎排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星則通過肝臟排泄。為避免毒性,對有肝腎功能損害者,喹諾酮類藥物用藥劑量應(yīng)予調(diào)整。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物不會因為同時進食而致吸收降低。 4、耐藥性：氟喹諾酮類藥物廣泛應(yīng)用后已出現(xiàn)細菌耐藥性,其機制主要是染色體突變,不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機制有三點: ①細菌DNA促旋酶亞基A或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異; ②細菌的細胞膜通透性下降使進入細胞內(nèi)的藥物減少; ③藥物主動外排導(dǎo)致細胞內(nèi)藥物濃度下降。3種機制同時并存且此類藥物作用機制大都相同,因此可出現(xiàn)交叉耐藥性。在克服耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn): ①一些無氟喹諾酮類化合物具有良好抗菌作用,對喹諾酮耐藥的MRSA、炎鏈球菌、糞腸球菌亦有較強作用; ②22Pyridone類化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制劑,對耐藥菌有較高的活性;③外排泵抑制劑,如喹諾酮外排泵抑制劑MC2207110能使左氧氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。 5、抗生素后效應(yīng)：機制尚不完全清楚,可能因抗生素造成細菌的非致死性損傷或藥物與靶位持續(xù)結(jié)合,使細菌恢復(fù)再生長的時間延長。喹諾酮類作用的靶酶是細菌的DNA回旋酶,藥物與回旋酶亞基A結(jié)合,抑制酶的切割與鏈接功能,阻止DNA的復(fù)制。藥物清除后,酶功能的恢復(fù)尚需一定時間,而呈現(xiàn)抗生素后效應(yīng)。抗生素后促白細胞效應(yīng)也是產(chǎn)生體內(nèi)抗生素后效應(yīng)的機制之一。研究發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對G +、G2菌均有明顯抗生素后效應(yīng),因此,設(shè)計臨床給藥方案時要適當(dāng)延長給藥間隔,兩藥聯(lián)用后抗生素后效應(yīng)呈協(xié)同或相加性作用者,原則上應(yīng)減小藥物的單劑量。 6、合理應(yīng)用 由于喹諾酮類藥物研究開發(fā)迅速,臨床應(yīng)用前景廣闊,合理應(yīng)用也顯得尤為重要。 6.1、預(yù)防用藥：抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的指征遠較治療用藥為少,一般情況下,不主張預(yù)防用藥。與現(xiàn)癥傷寒、菌痢等疾病有非常密切接觸者，可足量、短程用藥,有感染可能的手術(shù),又無其他藥物可選擇者亦可考慮應(yīng)用。免疫功能低下(特別是低白細胞患者) 、預(yù)防旅行腹瀉，尤其是老年人可選用氟喹諾酮類藥物,且注意掌握合適的劑量與療程,防止誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。 6.2、關(guān)于喹諾酮類在治療結(jié)核病中的應(yīng)用　常規(guī)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥后,或發(fā)生多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染,可考慮用目前抗結(jié)核分枝桿菌活性最強的司帕沙星與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合治療。非典型結(jié)核桿菌以及耐原抗結(jié)核藥物者可選用新的氟喹諾酮類藥物,不宜普遍以這類藥治療結(jié)核病。 6.3、喹諾酮類藥物與抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 喹諾酮類藥物與其他抗菌藥物聯(lián)合使用目的在于發(fā)揮抗菌藥物的協(xié)同作用，增強療效，延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)，對混合感染或不能作細菌學(xué)診斷的患者，可擴大抗菌范圍，還可減少個別藥量及不良反應(yīng)。聯(lián)合使用的注意事項：(1)繁殖期殺菌劑，葡萄糖酸依諾沙星等抗菌藥物是通過作用于DNA螺旋酶的A亞單位抑制DNA的合成和復(fù)制導(dǎo)致細菌死亡。又如&-內(nèi)酰胺類；(2)為靜止殺菌劑，如，氨基甙類，多粘菌素類等，它們對靜止期，繁殖期等細菌都有殺菌作用；(3)為速效抑菌劑，如四環(huán)素類，氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類等；(4)為慢性抑菌劑如黃胺藥?？共【幬锏穆?lián)合使用?？色@得無關(guān)，相加，協(xié)同和拮抗四種效果。一類與二類合用?？色@得增強作用，如青霉素與沙星類藥物或慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎，由于青霉素造成細菌細胞壁的缺損而利于沙星類藥物發(fā)揮作用而增強療效，或慶大霉素等氨基甙類進入細胞內(nèi)作用。三類因可快速抑制細菌細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，使細菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細菌繁殖期的一類殺菌劑作用減弱而出現(xiàn)拮抗作用，如青霉素類抗菌藥與氯霉素或四環(huán)素類的合用。四類抑菌藥可與一類合用，不會影響一類殺菌劑的抗菌作用，可能有時還能產(chǎn)生相加作用，如青霉素與黃胺藥合用治療流行性感冒等可提高療效。三類與二類合用可取得相加或增強作用。三類與四類合用則產(chǎn)生相加作用。 總之，我們應(yīng)盡可能減少抗菌藥物的聯(lián)合使用，如實在需要臨床抗菌素藥物的配伍時應(yīng)加強對各種不良反應(yīng)的防范。轉(zhuǎn)貼于 中國 6.4　相互作用及注意事項　 喹諾酮類藥物不能在生理鹽水或其他含氯離子的溶劑中使用。第四代喹諾酮類藥物不宜與Ia類及Ⅲ類心率失常藥和可延長QTc間期的藥物如西沙比利、紅霉素、三環(huán)抗抑郁藥合用。喹諾酮類藥物可抑制茶堿類、咖啡因、華法林等藥物在肝臟中的代謝,使它們的血藥濃度增高而引起不良反應(yīng)。依諾沙星的抑制作用最強,其次是環(huán)丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明顯。若喹諾酮類必須與上述藥物同時使用時,選擇抑制作用較小者,并監(jiān)測茶堿等藥物的血藥濃度和凝血酶原時間。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時并用口服降糖藥或胰島素,通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥,因此,在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測糖尿病患者的血糖變化。 堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度,當(dāng)尿液pH在7以上易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性,為防止結(jié)晶尿,每日進水量應(yīng)在1200 ml以上。該類藥物除司帕沙星外,對葡萄球菌等革蘭陽性菌僅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,該類藥物一般不宜作為治療革蘭陽性菌的經(jīng)驗用藥;喹諾酮類藥物可滲透乳汁,對幼年動物的軟骨有損害作用,不宜用于孕婦、幼兒及哺乳期婦女;不宜用于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,尤其是有癲癇史的患者,不宜與非甾體抗炎藥物合用,因其能提高興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,甚至引起驚厥;肝腎功能不全者應(yīng)用此藥時應(yīng)酌情調(diào)整劑量。不宜與含鎂和鋁鹽的抗酸劑和非皮質(zhì)激素類抗炎劑合用。因為抗酸劑可影響口服喹諾酮類藥物的吸收,而非皮質(zhì)激素類抗炎劑可加重喹諾酮類藥物興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),甚至引起驚厥的副作用。傷寒患者在一般補液、退熱的同時加用洛美沙星膠囊,方便、安全、有效、經(jīng)濟。 7、不良反應(yīng)：喹諾酮類抗菌藥物主要臨床不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐，實驗室檢查可見ALT、AST、ALP、r-GTP升高，嗜酸性粒細胞增加。 1、急性腎功能衰竭；可能會引起急性腎功能功能衰竭。 2、肝功能異常、黃疽。 3、偽膜性腸炎：可發(fā)生伴有血便的嚴(yán)重的腸炎。如果出現(xiàn)腹痛或頻繁的腹瀉，應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)的防治措施處理。 4、粒細胞減少、血小板減少癥。 5、橫紋肌溶解：如果出現(xiàn)肌痛、虛弱、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、血或尿中的肌球素升高，應(yīng)立即停藥。橫紋肌溶解也可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。 6、休克、過敏反應(yīng)，若出現(xiàn)呼吸困難、水腫、紅斑等任何異常，應(yīng)停止給藥，并采取適當(dāng)處理措施。 7、跟腱炎、肌腱斷裂。給藥期間應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并采取相應(yīng)的處理措施。 三、喹諾酮類藥物的發(fā)展 1962年，美國Sterling-winthrop研究所發(fā)現(xiàn)的第一個含有4-喹諾酮母核的藥物——萘啶酸，以其與其他抗菌藥物不同的作用特點，開辟了抗菌藥物研究和使用的新途徑。此后的30多年來，國內(nèi)外科學(xué)家對喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)不斷進行修飾，并對其含氟集團加以變革，致力于全合成抗菌藥的研究，開發(fā)出十多種最常用的喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用完全可與半合成頭孢菌素媲美。從抗菌活性角度，喹諾酮類藥可以分為4類：①抗革蘭氏陰性菌藥物如吡咯酸，其抗菌譜窄，易形成耐藥性。作用時間短，中樞副作用大，現(xiàn)已淘汰;②抗革蘭氏陽性菌藥物如西諾沙星，吡哌酸，其中一些對尿路及腸道感染也有作用，副作用少，在體內(nèi)較穩(wěn)定。藥物以原形從尿中排出③抗革蘭氏陽性與陰性菌藥物并對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌都有作用。也稱為氟喹諾酮類藥，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、加替沙星等。吸收、分布、代謝狀況均佳，是當(dāng)前最常用的喹諾酮類合成抗菌藥;④莫西沙星類。此類喹諾酮類藥物加強第3類藥物抗支原體、衣原體、軍團菌的活性。對厭氧菌也顯示較強的活性，且不易產(chǎn)生耐藥性，已成為很多重度感染的首選藥物。 喹諾酮類抗菌藥發(fā)展至今已經(jīng)有40余年。第1代喹諾酮類抗菌藥為萘啶酸，抗菌譜較窄，僅對大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬的部分菌株有抗菌活性，且作用較弱，目前臨床已很少應(yīng)用。第2代喹諾酮類抗菌藥為吡哌酸，對沙門菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌的抗菌活性較萘啶酸強。 1979年，合成了第1個氟喹諾酮類抗菌藥——諾氟沙星，此后又相繼合成一系列含氟喹諾酮類衍生物，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星等，統(tǒng)稱為氟喹諾酮類，屬于第3代喹諾酮類抗菌藥，其所有品種對肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬及志賀菌屬等腸桿菌科細菌均具有強大的抗菌活性。流感嗜血桿菌對氟喹諾酮類抗菌藥高度敏感。氟喹諾酮類抗菌藥對不動桿菌屬和銅綠假單胞菌等的抗菌作用較腸桿菌科細菌為差。氟喹諾酮類抗菌藥中，以環(huán)丙沙星對革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星與之相仿或略低，諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星的抗菌活性較低。氟喹諾酮類抗菌藥對甲氧西林敏感葡萄球菌屬均具有良好的抗菌作用，但對鏈球菌屬的抗菌活性明顯較差。奈瑟菌屬、卡他莫拉菌對氟喹諾酮類抗菌藥多呈現(xiàn)敏感。脆弱擬桿菌等厭氧菌多數(shù)對喹諾酮類耐藥。氟喹諾酮類抗菌藥，對嗜肺軍團菌、支原體屬、衣原體屬等具有抗菌的作用，對結(jié)核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、偶然分枝桿菌和部分龜分枝桿菌亦有抗菌作用，對鳥分枝桿菌復(fù)合群則基本無作用。 近年來上市的主要品種有加替沙星、莫昔沙星、吉米沙星等，被稱為“新喹諾酮類”或第4代喹諾酮類抗菌藥。在抗菌活性方面，新喹諾酮類抗菌藥具有以下特點：（1）對革蘭陽性球菌的作用增強，特別是對肺炎鏈球菌等鏈球菌屬具有良好的抗菌活性；（2）對肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體的作用增強；（3）加替沙星、莫昔沙星等對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌活性增強；（4）莫昔沙星對不動桿菌屬等部分葡萄糖非發(fā)酵菌的活性也略有增強。 喹諾酮類藥物根據(jù)研制時間的先后及性能分為第一、二、三、四代喹諾酮類藥物。第一代喹諾酮類藥物：于20世紀(jì)60年代初應(yīng)用于臨床，主要代表藥物有萘啶酸、惡喹酸、吡咯酸等，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌、小部分變形桿菌有抗菌作用，主要應(yīng)用于腸道感染，因臨床療效不佳目前已基本停用。第二代喹諾酮類藥物：于20世紀(jì)60年代末至70年代末應(yīng)用于臨床，主要代表藥物有奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸等。在抗菌譜方面較前有所擴大，在第一代抗菌譜的基礎(chǔ)上，又增加了對腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、沙雷桿菌的抗菌作用，主要應(yīng)用于泌尿系、腸道感染。目前已基本被淘汰。繼第二代喹諾酮類藥物后，研究人員認(rèn)識到對萘啶酸第六、七、八位C原子進行修飾可以明顯增強喹諾酮類藥物的抗菌活性。第三代喹諾酮類藥物：20世紀(jì)80年代大量開發(fā)研制出來并廣泛應(yīng)用于臨床，進入了喹諾酮類藥物的快速發(fā)展時期。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。因在第6或8位C位置上引入氟基團（又稱為氟喹諾酮），增加了藥物的脂溶性、有效生物利用度，抗菌譜較前明顯增寬，抗菌活性增強，廣泛應(yīng)用于泌尿系、呼吸道、口腔、腸道等多個系統(tǒng)的感染，迄今仍在臨床上廣泛應(yīng)用，主要的優(yōu)點是對革蘭陰性菌具有高效的抗菌活性，其綜合臨床療效，已經(jīng)超過了青霉素族，達到了第一代、 第二代、第三代頭孢菌素的效果。同時對不典型病原菌、克魯斯錐蟲病、結(jié)核菌、淋球菌等都有一定的抗菌活性。JanetE．Stout通過對喹諾酮類藥物和紅霉素細胞內(nèi)治療軍團菌肺炎的研究中發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物的抗軍團菌活性優(yōu)于紅霉素。缺點是對革蘭陽性菌的抗菌效力相對較差，抗菌譜不能覆蓋厭氧菌。 第四代喹諾酮類藥物：是最新的一代，于20世紀(jì)90年代正式進入臨床，主要的代表藥物有莫西沙星、加替沙星、曲伐沙星等。與第三代相比除保持了原6位氟取代基的結(jié)構(gòu)以外，更于第5位或者8位引入氨基或甲基及甲氧基。除了保持了喹諾酮類藥物原有的抗菌特性外，又增加了對革蘭陽性菌、厭氧菌的抗菌活性?？蓱?yīng)用于全身各系統(tǒng)的感染，其中莫西沙星因半衰期長，組織穿透性強，在肺、支氣管黏膜中濃度高，尤其對呼吸系統(tǒng)臨床效果顯著，被稱為“呼吸喹諾酮類藥物” 。莫西沙星和曲伐沙星對肺炎鏈球菌的抗菌活性最大，且對耐青霉素肺炎鏈球菌有明顯的抗菌作用。因其抗菌譜的進一步增寬，現(xiàn)已大量應(yīng)用于臨床。2000年RafaelGozalbes等研究24種喹諾酮類藥物對鼠弓形蟲的抗菌作用，其中20種喹諾酮類藥物均有明顯的抗菌作用，其中以曲伐沙星、格帕沙星、加替沙星、莫西沙星等第四代的療效最明顯。 研究展望 近年來新的喹諾酮類藥物不斷涌現(xiàn)，在臨床上應(yīng)用中研究發(fā)現(xiàn)了很多新的問題如甲磺酸帕珠沙星,在臨床應(yīng)用中療效很好，而格帕沙星因為其嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被撤市。 經(jīng)過近幾年的研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮衍生物在離體中對K一562、NCL2H226等多種腫瘤細胞系有效。其中,氟喹諾酮衍生物A284441雖然對正常骨髓細胞也有抑制作用,但對白血病細胞的選擇性比正常骨髓細胞高。喹諾酮類化合物能選擇性地抑制細菌的DNA 旋轉(zhuǎn)酶(DNAgy2rase) ,該酶為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的一種。近年開發(fā)的抗癌藥中作用于該酶的有VP216、VM226,對實體瘤顯示了良好的抗癌作用。這些結(jié)果提示喹諾酮類化合物經(jīng)改構(gòu)可能具有強大的抗腫瘤作用,可開發(fā)成抗癌藥物。相信在不久的將來,喹諾酮類藥物會成為抗腫瘤藥物之一。 四、小結(jié) 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com 為了合理使用喹諾酮類抗菌藥物，首先應(yīng)了解患者病情，作必要的檢查，從而作出正確的臨床診斷，尤其是感染疾病病原診斷；選擇對病原菌敏感的藥物，用藥前詳細了解患者過敏史、不良反應(yīng)史；熟悉所選藥物的抗菌譜及抗菌特點、Cmax／MIC比值，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適的給藥途徑，制定正確的治療方案，盡可能避免不必要的合并用藥，杜絕不良的藥物相互作用；采用抗菌藥物循環(huán)給藥減少細菌耐藥；對特殊人群，以及肝腎功能不良患者多加注意；同時應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)的成果，做到既安全有效又合理經(jīng)濟使用抗菌藥物。 今后，喹諾酮類藥物的研究可望在以下幾方面出現(xiàn)突破性進展：①增強藥物抗革蘭氏陽性菌的活性；②降低藥物的毒副作用；③改善和解決藥物的耐藥性問題；④開發(fā)抗癌、抗病毒以及治療心血管等疾病的藥物。