喹諾酮類藥物的研究進展及合理應(yīng)用.doc

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喹諾酮類藥物的研究進展及合理應(yīng)用 淮南市毛集實驗中心衛(wèi)生院 張克金 【摘要】喹諾酮類抗菌藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，抗菌作用原理相似，抗菌譜相近的合成抗菌藥。這類藥的共同特點是抗菌譜廣，抗菌活性強，體內(nèi)分布廣，血漿半衰期較長，不良反應(yīng)較少且輕。但隨著醫(yī)藥科技的迅速發(fā)展，喹諾酮類藥物新品種、新制劑大量涌現(xiàn)并進入臨床，所引起的不良反應(yīng)及禁忌證亦增多，在充分發(fā)揮這些藥物的治療作用同時，又要防止藥源性疾病的發(fā)生。 【關(guān)鍵詞】喹諾酮類；研究進展； 合理應(yīng)用；抗菌藥 0 前言 喹諾酮類(QNS)藥物是指人工合成的含有42喹酮母核的一類抗菌藥物,是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物。具有抗菌譜廣、抗菌力強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便,與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性以及價格便宜等特點,愈來愈受到各國的重視,在臨床上的應(yīng)用越來越加廣泛。但是不容忽視的是該類藥物所引起的不良反應(yīng)及禁忌證亦多,臨床醫(yī)務(wù)人員必須熟悉這些藥物,既可充分發(fā)揮這些藥物的治療作用,又可防止藥源性疾病的發(fā)生。 1　應(yīng)用研究 1.1　作用機制，早已確認(rèn)喹諾酮類藥物的作用靶位是DNA促旋酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ也是喹諾酮類藥物的作用靶位。 在革蘭陽性菌中,主要作用靶位是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,而在革蘭陰性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人體細(xì)胞缺乏這些靶體酶,因此喹諾酮類藥物對細(xì)菌細(xì)胞具有選擇性。DNA促旋酶和拓?fù)洚惷涪舳际羌?xì)菌生長所必需的酶,其中任一種酶受到抑制都將使細(xì)胞生長被抑制,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。喹諾酮類藥物的作用機制正是通過與DNA、DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物,藥物的這種作用誘導(dǎo)DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變,從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能,最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。 1.2　分類 1.2.1　化學(xué)結(jié)構(gòu)分類方法　從化學(xué)結(jié)構(gòu)看,喹諾酮類藥物大體分為奈啶酸類(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸類(吡哌酸) 、喹啉酸類(環(huán)丙沙星)和噌啉酸類(西諾沙星)等4大類。 1.2.2　傳統(tǒng)分類方法　喹諾酮類藥物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分為一、二、三代。第三代喹諾酮類由于其結(jié)構(gòu)上在奈啶環(huán)的6位處引入了氟原子,在7位上都連有哌嗪環(huán),因而統(tǒng)稱氟喹諾酮類。 1.2.3　新分類方法　由于傳統(tǒng)的分類方法明顯過時且臨床意義不大,目前已被以下新的分類方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西諾沙星作用于革蘭陰性菌(假單胞菌除外) ,臨床適用于非復(fù)雜性尿道感染。第二代:諾氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星作用于革蘭陰性菌(包括假單胞菌) 、某些革蘭陽性細(xì)菌(包括金黃色葡萄球菌但不包括肺炎鏈球菌)和某些非典型病原體。臨床適應(yīng)于治療非復(fù)雜性和復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎、皮膚和軟組織感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基礎(chǔ)上擴大了對革蘭陽性細(xì)菌(對青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌)非典型病原體的抗菌譜和抗菌活性。臨床應(yīng)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作及社區(qū)獲得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌的作用。臨床應(yīng)用同第一、二、三代(復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎除外) ,增加了腹腔感染、院內(nèi)肺炎和骨盆感染。 1.3　藥動學(xué)特點　喹諾酮類藥物呈現(xiàn)濃度依賴性的殺菌作用,尤其是當(dāng)其血清藥物濃度達到其最小抑制濃度的近30倍時,這種殺菌活性最為顯著。但若藥物濃度更高,則不利于抑制RNA和蛋白質(zhì)合成,故殺菌作用反而會降低。喹諾酮類藥物口服吸收良好,生物利用度均在中至優(yōu)之間,口服給藥達到的血藥濃度可與靜脈內(nèi)注射用藥水平媲美。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物經(jīng)腎排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星則通過肝臟排泄。為避免毒性,對有肝腎功能損害者,喹諾酮類藥物用藥劑量應(yīng)予調(diào)整。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物不會因為同時進食而致吸收降低。 1.4　耐藥性　氟喹諾酮類藥物廣泛應(yīng)用后已出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性,其機制主要是染色體突變,不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機制有三點: ①細(xì)菌DNA促旋酶亞基A或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異; ②細(xì)菌的細(xì)胞膜通透性下降使進入細(xì)胞內(nèi)的藥物減少; ③藥物主動外排導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降。3種機制同時并存且此類藥物作用機制大都相同,因此可出現(xiàn)交叉耐藥性。在克服耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn): ①一些無氟喹諾酮類化合物具有良好抗菌作用,對喹諾酮耐藥的MRSA、炎鏈球菌、糞腸球菌亦有較強作用; ②22Pyridone類化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制劑,對耐藥菌有較高的活性;③外排泵抑制劑,如喹諾酮外排泵抑制劑MC2207110能使左氧氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。 1.5　抗生素后效應(yīng)　機制尚不完全清楚,可能因抗生素造成細(xì)菌的非致死性損傷或藥物與靶位持續(xù)結(jié)合,使細(xì)菌恢復(fù)再生長的時間延長。喹諾酮類作用的靶酶是細(xì)菌的DNA回旋酶,藥物與回旋酶亞基A結(jié)合,抑制酶的切割與鏈接功能,阻止DNA的復(fù)制。藥物清除后,酶功能的恢復(fù)尚需一定時間,而呈現(xiàn)抗生素后效應(yīng)?？股睾蟠侔准?xì)胞效應(yīng)也是產(chǎn)生體內(nèi)抗生素后效應(yīng)的機制之一。研究發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對G +、G2菌均有明顯抗生素后效應(yīng),因此,設(shè)計臨床給藥方案時要適當(dāng)延長給藥間隔,兩藥聯(lián)用后抗生素后效應(yīng)呈協(xié)同或相加性作用者,原則上應(yīng)減小藥物的單劑量。 2　合理應(yīng)用 由于喹諾酮類藥物研究開發(fā)迅速,臨床應(yīng)用前景廣闊,合理應(yīng)用也顯得尤為重要。 2.1　預(yù)防用藥　抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的指征遠(yuǎn)較治療用藥為少,一般情況下,不主張預(yù)防用藥。與現(xiàn)癥傷寒、菌痢等疾病有非常密切接觸者,可足量、短程用藥,有感染可能的手術(shù),又無其他藥物可選擇者亦可考慮應(yīng)用。免疫功能低下(特別是低白細(xì)胞患者) 、預(yù)防旅行腹瀉,尤其是老年人可選用氟喹諾酮類藥物,且注意掌握合適的劑量與療程,防止誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。 2.2　關(guān)于喹諾酮類在治療結(jié)核病中的應(yīng)用　常規(guī)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥后,或發(fā)生多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染,可考慮用目前抗結(jié)核分枝桿菌活性最強的司帕沙星與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合治療。非典型結(jié)核桿菌以及耐原抗結(jié)核藥物者可選用新的氟喹諾酮類藥物,不宜普遍以這類藥治療結(jié)核病。 2.3 喹諾酮類藥物與抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 喹諾酮類藥物與其他抗菌藥物聯(lián)合使用目的在于發(fā)揮抗菌藥物的協(xié)同作用，增強療效，延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)，對混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的患者，可擴大抗菌范圍，還可減少個別藥量及不良反應(yīng)。聯(lián)合使用的注意事項：(1)繁殖期殺菌劑，葡萄糖酸依諾沙星等抗菌藥物是通過作用于DNA螺旋酶的A亞單位抑制DNA的合成和復(fù)制導(dǎo)致細(xì)菌死亡。又如&-內(nèi)酰胺類；(2)為靜止殺菌劑，如，氨基甙類，多粘菌素類等，它們對靜止期，繁殖期等細(xì)菌都有殺菌作用；(3)為速效抑菌劑，如四環(huán)素類，氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類等；(4)為慢性抑菌劑如黃胺藥。抗病菌藥物的聯(lián)合使用?？色@得無關(guān)，相加，協(xié)同和拮抗四種效果。一類與二類合用?？色@得增強作用，如青霉素與沙星類藥物或慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎，由于青霉素造成細(xì)菌細(xì)胞壁的缺損而利于沙星類藥物發(fā)揮作用而增強療效，或慶大霉素等氨基甙類進入細(xì)胞內(nèi)作用。三類因可快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細(xì)菌繁殖期的一類殺菌劑作用減弱而出現(xiàn)拮抗作用，如青霉素類抗菌藥與氯霉素或四環(huán)素類的合用。四類抑菌藥可與一類合用，不會影響一類殺菌劑的抗菌作用，可能有時還能產(chǎn)生相加作用，如青霉素與黃胺藥合用治療流行性感冒等可提高療效。三類與二類合用可取得相加或增強作用。三類與四類合用則產(chǎn)生相加作用。 總之，我們應(yīng)盡可能減少抗菌藥物的聯(lián)合使用，如實在需要臨床抗菌素藥物的配伍時應(yīng)加強對各種不良反應(yīng)的防范。轉(zhuǎn)貼于 中國 2.4　相互作用及注意事項　 2.4.1 相互作用 喹諾酮類藥物不能在生理鹽水或其他含氯離子的溶劑中使用。第四代喹諾酮類藥物不宜與Ia類及Ⅲ類心率失常藥和可延長QTc間期的藥物如西沙比利、紅霉素、三環(huán)抗抑郁藥合用。喹諾酮類藥物可抑制茶堿類、咖啡因、華法林等藥物在肝臟中的代謝,使它們的血藥濃度增高而引起不良反應(yīng)。依諾沙星的抑制作用最強,其次是環(huán)丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明顯。若喹諾酮類必須與上述藥物同時使用時,選擇抑制作用較小者,并監(jiān)測茶堿等藥物的血藥濃度和凝血酶原時間。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時并用口服降糖藥或胰島素,通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥,因此,在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測糖尿病患者的血糖變化 堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液酸度而使本類藥物的吸收減少,應(yīng)避免同服[ 7 ]。堿性藥物可減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度,當(dāng)尿液pH在7以上易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性,為防止結(jié)晶尿,每日進水量應(yīng)在1200 ml以上。該類藥物除司帕沙星外,對葡萄球菌等革蘭陽性菌僅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,該類藥物一般不宜作為治療革蘭陽性菌的經(jīng)驗用藥;喹諾酮類藥物可滲透乳汁,對幼年動物的軟骨有損害作用,不宜用于孕婦、幼兒及哺乳期婦女;不宜用于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,尤其是有癲癇史的患者,不宜與非甾體抗炎藥物合用,因其能提高興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,甚至引起驚厥;肝腎功能不全者應(yīng)用此藥時應(yīng)酌情調(diào)整劑量。不宜與含鎂和鋁鹽的抗酸劑和非皮質(zhì)激素類抗炎劑合用。因為抗酸劑可影響口服喹諾酮類藥物的吸收,而非皮質(zhì)激素類抗炎劑可加重喹諾酮類藥物興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),甚至引起驚厥的副作用。傷寒患者在一般補液、退熱的同時加用洛美沙星膠囊,方便、安全、有效、經(jīng)濟。 2.4.2 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com特殊人群使用隆諾酮類抗菌藥物的安生性 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com喹諾酮類抗菌藥物有時可引起關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和關(guān)節(jié)炎，發(fā)生率為0.5％－2％，這類反應(yīng)一般不嚴(yán)重，減藥或停藥可消失。這種關(guān)節(jié)損傷不只發(fā)生在兒童和生長發(fā)育期未成年人，在成人中也發(fā)生。有研究表明環(huán)丙沙星容易通過胎盤到達羊水及胎兒體內(nèi)，使孕婦血藥濃度降低，同時環(huán)丙沙星在胎兒軟骨可能有蓄積作用。盡管有嬰幼兒用過該類藥物，到兒童期隨訪卻未見骨發(fā)育異常的報道，但這種關(guān)節(jié)損傷是確實存在的，根據(jù)現(xiàn)有藥物說明書，孕婦及嬰幼兒、未成年人以不使用喹諾酮類抗菌藥物為宜。但在某些特殊適應(yīng)證，尤其生命垂危時，尚無其它有效的治療藥物者，在充分權(quán)衡利弊后采用喹諾酮類抗菌藥物是可以的。本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com老年人隨著年齡增長，腎清除率逐漸降低，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物半衰期延長，AUC增高，蓄積作用明顯。老年病人即使肝功能正常，連續(xù)多劑應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物，也可不同程度地在體內(nèi)蓄積，注意多飲水，酌情調(diào)低劑量。高齡病人按日常劑量服用還可引起血藥濃度升高和低血糖等，對老年多病患者使用喹諾酮類抗菌藥物還應(yīng)特別注意不良的藥物相互作用誘發(fā)疾病或加重疾病。 3、【不良反應(yīng)】喹諾酮類抗菌藥物主要臨床不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐，實驗室檢查可見ALT、AST、ALP、r-GTP升高，嗜酸性粒細(xì)胞增加。 1、 急性腎功能衰竭；可能會引起急性腎功能功能衰竭。 2、肝功能異常、黃疽。 3、偽膜性腸炎：可發(fā)生伴有血便的嚴(yán)重的腸炎。如果出現(xiàn)腹痛或頻繁的腹瀉，應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)的防治措施處理。 4、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥。 5、橫紋肌溶解：如果出現(xiàn)肌痛、虛弱、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、血或尿中的肌球素升高，應(yīng)立即停藥。橫紋肌溶解也可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。 6、休克、過敏反應(yīng)，若出現(xiàn)呼吸困難、水腫、紅斑等任何異常，應(yīng)停止給藥，并采取適當(dāng)處理措施。 7、跟腱炎、肌腱斷裂。給藥期間應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并采取相應(yīng)的處理措施。 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com小結(jié) 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com 本文版權(quán)中國醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com為了合理使用喹諾酮類抗菌藥物，首先應(yīng)了解患者病情，作必要的檢查，從而作出正確的臨床診斷，尤其是感染疾病病原診斷；選擇對病原菌敏感的藥物，用藥前詳細(xì)了解患者過敏史、不良反應(yīng)史；熟悉所選藥物的抗菌譜及抗菌特點、Cmax／MIC比值，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適的給藥途徑，制定正確的治療方案，盡可能避免不必要的合并用藥，杜絕不良的藥物相互作用；采用抗菌藥物循環(huán)給藥減少細(xì)菌耐藥；對特殊人群，以及肝腎功能不良患者多加注意；同時應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)的成果，做到既安全有效又合理經(jīng)濟使用抗菌藥物。 研究展望 　近年來新的喹諾酮類藥物不斷涌現(xiàn)，在臨床上應(yīng)用中研究發(fā)現(xiàn)了很多新的問題如甲磺酸帕珠沙星,在臨床應(yīng)用中療效很好，而格帕沙星因為其嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被撤市。 經(jīng)過近幾年的研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮衍生物在離體中對K一562、NCL2H226等多種腫瘤細(xì)胞系有效。其中,氟喹諾酮衍生物A284441雖然對正常骨髓細(xì)胞也有抑制作用,但對白血病細(xì)胞的選擇性比正常骨髓細(xì)胞高。喹諾酮類化合物能選擇性地抑制細(xì)菌的DNA 旋轉(zhuǎn)酶(DNAgy2rase) ,該酶為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的一種。近年開發(fā)的抗癌藥中作用于該酶的有VP216、VM226,對實體瘤顯示了良好的抗癌作用。這些結(jié)果提示喹諾酮類化合物經(jīng)改構(gòu)可能具有強大的抗腫瘤作用,可開發(fā)成抗癌藥物。相信在不久的將來,喹諾酮類藥物會成為抗腫瘤藥物之一。 參考文獻 [ 1 ] 　閆雙銀, 替硝唑注射液與常用注射液配伍穩(wěn)定性綜述, 中國藥事，2005, 17.(10) : 636-637 [ 2 ] 　王啟盛，試述喹諾酮類藥物研究進展及臨床應(yīng)用，中華實用醫(yī)藥雜志，2006, 6 (12) : 139 [ 3 ] 　李曉蓉，李冬梅，帕珠沙星的不良反應(yīng)，中國藥事2010,24,(8).828-829 [ 4 ] 　王明霞，張 靜，白亞玲，張新蘇，馬惠慈，環(huán)丙沙星在老年腎損害患者單次給藥后的藥代動力學(xué)研究，中國藥學(xué)雜志1999.34.（10）681-683 [ 5 ] 　葉 立，新喹諾酮類抗菌藥物—格帕沙星，中國藥學(xué)雜志1999.34（5）.351-352 [ 6 ] 　孫忠實，朱 珠，氟喹諾酮類藥物與其所致QT間期延長，中國藥物警戒，2004.10（2）.38-39 [ 7] 　湯秋華，胡永獅. 氧氟沙星的不良反應(yīng)，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 1999, 19.(5) : 320。 [ 8] 段利生，虎安定，喹諾酮類藥物不良反應(yīng)特征綜述，中國藥事，2005.19.（5），117-118 [9] 劉展心，李麗瑩，胡寶榮，喹諾酮類抗菌藥物的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)，中國藥事，2005.19.（6），380-382 [10] 郎 勇，聶 丹，戚廉樸，普盧利沙星研究，中外醫(yī)藥學(xué)研究，2010.5.8.（10）.24-25 [11] 田俊紅，鄭 芳，朱雪松，注射用甲磺酸帕珠沙星、鹽酸加替沙星注射液在5%轉(zhuǎn)化糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察，安徽醫(yī)藥2011.15.（5）.557-558 二0一二年六月二十四日 綜 述 喹諾酮類藥物研究進展及合理應(yīng)用 張克金 淮南市毛集實驗中心衛(wèi)生院 參考文獻目錄 [ 1 ] 　閆雙銀, 替硝唑注射液與常用注射液配伍穩(wěn)定性綜述, 中國藥事，2005, 17.(10) : 636-637 [ 2 ] 　王啟盛，試述喹諾酮類藥物研究進展及臨床應(yīng)用，中華實用醫(yī)藥雜志，2006, 6 (12) : 139 [ 3 ] 　李曉蓉，李冬梅，帕珠沙星的不良反應(yīng)，中國藥事2010,24,(8).828-829 [ 4 ] 　王明霞，張 靜，白亞玲，張新蘇，馬惠慈，環(huán)丙沙星在老年腎損害患者單次給藥后的藥代動力學(xué)研究，中國藥學(xué)雜志1999.34.（10）681-683 [ 5 ] 　葉 立，新喹諾酮類抗菌藥物—格帕沙星，中國藥學(xué)雜志1999.34（5）.351-352 [ 6 ] 　孫忠實，朱 珠，氟喹諾酮類藥物與其所致QT間期延長，中國藥物警戒，2004.10（2）.38-39 [ 7] 　湯秋華，胡永獅. 氧氟沙星的不良反應(yīng)，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 1999, 19.(5) : 320。 [ 8] 段利生，虎安定，喹諾酮類藥物不良反應(yīng)特征綜述，中國藥事，2005.19.（5），117-118 [9] 劉展心，李麗瑩，胡寶榮，喹諾酮類抗菌藥物的合理應(yīng)用及不良反應(yīng)，中國藥事，2005.19.（6），380-382 [10] 郎 勇，聶 丹，戚廉樸，普盧利沙星研究，中外醫(yī)藥學(xué)研究，2010.5.8.（10）.24-25 [11] 田俊紅，鄭 芳，朱雪松，注射用甲磺酸帕珠沙星、鹽酸加替沙星注射液在5%轉(zhuǎn)化糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察，安徽醫(yī)藥2011.15.（5）.557-558