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南華大學化學 南華大學化學化工學院畢業(yè)設計
緒 論
前言
糖尿病的危害主要是：高血糖引起的腎、神經(jīng)、眼等器官的損害；嚴重的會導致心肌梗死、失明、腎衰竭等。近年來，隨社會發(fā)展及生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率也逐漸升高 [1]。查閱資料知糖尿病分為:1型、2型、特殊類型、妊娠糖尿病。2型糖尿病至少占患者90%以上，該類患者β細胞功能低下，胰島素相對缺乏等[1][2]。
2型糖尿病是一種慢性進展性代謝疾病,現(xiàn)在很多的抗糖尿病的藥在各方面都存在一些限制,所研究出能作用于新目標和新作用機制的該類型的新藥變成了現(xiàn)在的熱潮。故對格列本脲二甲雙胍的研究不僅有利于糖尿病治愈的研究，造福于大眾，且其市場前景廣闊，市場需求量較廣，對其制劑生產(chǎn)車間、生產(chǎn)工藝流程的研究對糖尿病患者及我國糖尿病醫(yī)藥的發(fā)展具實際、重要意義。
片劑的概述
片劑在十九世紀40年代，到了19世紀末各方面有了較大的發(fā)展。
片劑具有機械化及自動化程度高，產(chǎn)量高，成本低；劑量準確，攜帶和使用方便；藥物理化性質穩(wěn)定，貯存期長等特點。目前片劑在中國以及其他許多國家的藥典所收載的制劑中，均占1/3以上，由此可見其應用非常廣。
片劑是藥物與適宜輔料混合后經(jīng)壓制而成的片狀制劑。片劑以口服普通片為主，也有舌下片、含片、分散片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片等【21】。
片劑常用的輔料可分為①填充劑：乳糖、淀粉、糊精、糖粉、可壓性淀粉、微晶纖維素、甘露醇、無機鹽類。②濕潤劑和粘合劑：乙醇、蒸餾水，羥丙基纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉【21】。
總體上看，片劑由兩大類的物質構成，一是發(fā)揮治療作用的主藥，另一類是無生理活性的物質，它們的作用主要包括：崩解、粘合、填充和潤滑作用，有時還起到了著色、矯味、美觀作用等。
本設計所研究的格列本脲二甲雙胍片劑就屬于口服普通片劑。
格列本脲二甲雙胍片的介紹
【藥品類型】 糖尿病藥
【中文名】 格列本脲二甲雙胍
【產(chǎn)品英文名】 Metformin Hydrochloride and Glibenclamide Tablet
【化學結構】格列本脲
二甲雙胍
【用法用量】 口服，就餐時服用。
【貯藏方法】 遮光，密閉，室溫保存。
【功能主治】 對于飲食控制和運動加服二甲雙胍或磺酰脲類藥物，未能滿 意控制血糖水平的Ⅱ型糖尿病患者，可作為二線治療藥物【1】。
【藥理作用】 本品為口服抗高血糖藥格列本脲和鹽酸二甲雙胍組成的復方制劑。干杯二甲雙胍可減少肝糖元的產(chǎn)生，降低腸對糖的吸收，并且可通過增加外周的攝取和利用而提高胰島素的敏感性【2】【3】。
【不良反應】
1.低血糖反應：本品含有磺酰脲類藥物，所有磺酰脲類藥物都有可能導致嚴重的低血糖。
2.胃腸道反應：食欲不振、惡心、嘔吐、上腹脹滿、腹痛、胃灼熱感中金屬味、黃疸、肝功能損害等。
3.皮膚反應：皮膚過敏如瘙癢、紅斑、蕁麻疹、丘疹、光過敏等。
第一章 設計原則和設計指導思想
1.1 設計的準備
拿到設計題目后，進行對該題目的初步了了解，通過到圖書館查閱、到網(wǎng)上搜索相關資料得到做該設計所需要的資料（設備的如何選擇、生產(chǎn)工藝路線怎么選擇、如何進行車間設計等），做好筆記，不時地向老師請教、溝通，把每一步做得更好。
1.2 設計的依據(jù)及研究意義
依據(jù)：II型糖尿病至少占患者90%以上，該類型糖尿病的患者的相應的機體的功能比正常人的要低很多；胰島素比較缺乏等[2]。
格列本脲二甲雙胍在治病機理上兼具格列本脲和鹽酸二甲雙胍在藥理方面的優(yōu)點，二者聯(lián)合是目前復方降糖藥物最理想、最安全、療效最確切的藥物，二者協(xié)同作用降糖，作用機理互補，劑量比單方用藥少，副作用降低，減少服用次數(shù)，病人依從性好[4]。故對格列本脲二甲雙胍研究。
研究意義：對格列本脲二甲雙胍的研究有利于糖尿病治愈的研究，且其市場前景廣闊，市場需求量較廣，對其制劑生產(chǎn)車間、生產(chǎn)工藝流程的研究對糖尿病患者及我國糖尿病醫(yī)藥的發(fā)展具實際意義[5][6]。
1.3 設計原則
遵循各專業(yè)、各方面的設計原則，如對于如何選擇設備、自控水平平等、如何選擇工藝路線等原則?？偟脑O計原則：嚴格按國家有關規(guī)范、規(guī)定進行，以國家的GMP的各項規(guī)范、要求，使制劑的生產(chǎn)合理、環(huán)保、可行、安全、經(jīng)濟、環(huán)保性【7】。
1.3.1 廠址的選則
遵循各專業(yè)、各方面的設計原則，如對于如何選擇設備、自控水平平等、如何選擇工藝路線等原則?？偟脑O計原則：嚴格按國家有關規(guī)范、規(guī)定進行，以國家的GMP的各項規(guī)范、要求，使制劑的生產(chǎn)合理、環(huán)保、可行、安全、經(jīng)濟、環(huán)保性【7】。
選廠址應的因素：
（1） 環(huán)境 嚴格遵循GMP要求，總的來說，制劑藥廠最好應選在大氣條件良好、 空氣污染少、無水土污染地區(qū)，而且應該盡量避開鬧市區(qū)、風沙區(qū)、化工區(qū)、等 污染較多地區(qū)，使藥品生產(chǎn)所處的環(huán)境符合生產(chǎn)要求【7】
（2） 供水 廠址應該選在水量充足和水質良好的地方
（3） 能源 選擇廠址時應考慮將廠房建于能源供應充足處
（4） 交通運輸 選擇交通很好的地方
（5） 自然條件 綜合考慮
（6） 環(huán)保
（7） 其他
1.3.2 工藝流程設計
（1） 按GMP要求，對不同的劑型的藥進行不同的工藝流程設計【7】。
（2） 遵循“三協(xié)調(diào)”原則：人流物流協(xié)調(diào)、工藝流程協(xié)調(diào)、潔凈級別協(xié)調(diào)；正潔凈區(qū)間；按工藝流程合理布置，避免生產(chǎn)流程迂回、往返以及人、物流交叉【7】。
1.3.3 制劑車間布置
根據(jù)GMP規(guī)范，設計應遵循的原則有：
(1)、按照工藝流程進行合理布局，這樣利于生產(chǎn)操作，還可以保證在生產(chǎn)過程進行有效的管理；
(2)、車間布置遵循“三協(xié)調(diào)”；
(3)、應設有相應的輔助生產(chǎn)車間、中貯區(qū)域；
(4)、廠房的空間及面積應足夠大；
(5)、車間采光、通風應該良好等。
1.4 指導思想
本設計來源于工業(yè)生產(chǎn)及市場的需求。本設計主要是模擬中小型藥廠的生產(chǎn)過程，并對其工藝流程進行分析，根據(jù)本設計的工藝要求及產(chǎn)量確定該藥廠的生產(chǎn)規(guī)模和各種條件。
第二章 生產(chǎn)工藝設計
2.1 生產(chǎn)工藝流程設計
2.1.1 概述
工藝流程設計的可靠性、合理性及先進性決定了以得到高質量、低成本的產(chǎn)品為目的的生產(chǎn)，可見該過程為車間工藝設計的核心。
2.1.2 制劑工程設計基本要求
（1）滿足GMP 的各項規(guī)范和要求；
（2）環(huán)境保護、節(jié)能、職業(yè)安全衛(wèi)生、等和設計同步，嚴格遵循國家和地方有關法規(guī)、法令【7】；
（3）對工程應該實行統(tǒng)一規(guī)劃的原則【7】。
（4）設備應選用自動化程度高、成熟、先進的設備；
（5）公用工程的配套、輔助設施的配備都為滿足項目工程的生產(chǎn)需要為原則，而且考慮和預備設施或者發(fā)展規(guī)劃的連接【7】；
（6）為了方便生產(chǎn)車間的成本核算、生產(chǎn)管理，一般的各車間汽、電、水、冷量都單獨計算。倉庫的公用備料、工程設施、人員的生活用室要統(tǒng)一設置，按集中的管理模式考慮【7】。
2.1.3制劑生產(chǎn)工藝流程的設計原則
查閱了相關資料，制劑生產(chǎn)工藝流程設計原則有：
（1） 滿足GMP要求；
（2） 環(huán)保節(jié)能
（3） 盡量采取先進而且成熟的設備、技術【8】；
（4） 柔韌性高
（5） 具備良好的經(jīng)濟效益
（6） 能使設備和人在安全的換進下生產(chǎn)，工作。
（7） 易于控制，在生產(chǎn)中盡量采用機械自動化。
2.2工藝流程設計
2.2.1 工藝流程設計基本步驟
（1）全流程組成的確定；
（2）工序劃分及對環(huán)境衛(wèi)生要求的確定；
（3）載能介質技術規(guī)格、流向的選擇、確定；
（4）生產(chǎn)控制方法的選擇與確定；
（5）安全技術措施的確定；
（6）編寫工藝操作規(guī)程。
2.2.2 工藝設計參數(shù)及處方
(1)生產(chǎn)計劃：年生產(chǎn)1億片格列本脲二甲雙胍片
（格列本脲 1.25mg 鹽酸二甲雙胍 250mg）
(2)產(chǎn)品名稱：格列本脲二甲雙胍片（500mg/片）
(3)工作時間：300天/年，8小時/天
(4)主藥：格列本脲 二甲雙胍
(5)輔料：淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、甲基纖維素
包衣材料選擇CAP(領苯二甲酸醋酸纖維素)
查閱了相關資料得以下數(shù)據(jù)
【處方】： （1000片量）
格列本脲：1.25g 鹽酸二甲雙胍：250g
淀 粉：200g 硬 脂 酸 鎂 ：9.75g
微纖維素： 3g 甲基纖維素 ：3g
打漿粉（10%） ：33g
2.2.3 格列本脲二甲雙胍工藝流程
本設計格列本脲二甲雙胍的規(guī)格為：500mg/片，其中
格列本脲 1.25mg 鹽酸二甲雙胍 250mg
其生產(chǎn)工藝流程為：
粉碎 → 篩分 → 混合、制粒 → 干燥 → 整粒 → 壓片→包衣→包裝
以上這些工序需要在潔凈度為300000級的潔凈區(qū)間生產(chǎn)，其他工序為一般生產(chǎn)區(qū)域 。
2.2.4 格列本脲二甲雙胍片工藝流程框圖
確定格列本脲二甲雙胍的生產(chǎn)工序和生產(chǎn)方法之后，設計其工藝流程框圖如下：
人員
原輔料脫外包裝
更衣室
洗手
手消毒
緩 沖
更衣室
緩沖
原輔料貯存
原輔料預處理（粉碎、篩分）
稱量、配料
制料、混合、制粒、干燥
壓 片
包衣材料
包衣液配制
包 衣
清潔的內(nèi)包裝物
內(nèi) 包
緩 沖
一般生產(chǎn)區(qū)域
外 包
內(nèi)包裝物清潔、處理
30萬級潔凈生產(chǎn)區(qū)域
待檢產(chǎn)品貯存
成 品
圖2.1 格列本脲二甲雙胍工藝流程框圖
Figure 2.1 the process flow chart of metformin hydrochloride and metformin
第三章 物料衡算
在清楚的知道工藝流程示意圖，生產(chǎn)路線設計好后、收集好必要的資料以及數(shù)據(jù)之后開始進行衡算。
3.1 生產(chǎn)能力
查閱資料可知，開工因子=生產(chǎn)裝置每年開工時間/年自然時間為了是設備得到充分的利用，開工的時間應該盡可能大，開工因子應該盡可能接近1，但卻不可能等于1，一般取在0.85～0.95，全年365天，則年生產(chǎn)250～300天。顧除去季保養(yǎng)、月保養(yǎng)、修理、放假等總計65天，則年工作日為300天。
3.2 物料衡算基本理論
3.2.1 物料衡算方程式
由于本設計沒化學過程，只有物理過程，所以依據(jù)質量守恒定律[9]，總的物料平衡方程式為：
∑GI=∑GO+ ∑G2+∑G3
式中 ∑GI：輸入體系的總物料量；
∑GO：輸出體系的總物料量；
∑G2：物料在體系總積累量；
∑G3：物料在體系總損失量。
格列本脲二甲雙胍片在配置時屬于穩(wěn)態(tài)過程，物料在體系內(nèi)無累積，由式子可知總質量達平衡。
3.2.2 衡算前提
進行物料衡算中我以天作為計算基準，下面的衡算均以此為基礎。
根據(jù)任務書每年生產(chǎn)數(shù)量為：1億片；
規(guī)格：格列本脲 1.25mg/片 鹽酸二甲雙胍 250mg/片
衡算基準（每天生產(chǎn)格列本脲二甲雙胍片）量為：
1×108÷300=333333 (片) （取340000片）
每小時處理格列本脲二甲雙胍片 為：
340000÷8小時=42500片/h
物料在各步工藝生產(chǎn)操作步驟的損失為:
粉碎 1% 篩分 1% 配料0.4% 混合和制粒0.5% 壓片 0.3% 包衣0.3% 包裝
3.3 物料衡算過程
3.3.1 計算出理論所需物料值
有上述可有：
理論上一年所需的格列本脲物料值：
1.25×100000000÷1000÷1000=125Kg
理論上一年所需的二甲雙胍物料值：
250×100000000÷1000÷1000=25000Kg
理論上一年的淀粉量：
200×108 ÷1000 ÷1000= 20000Kg
理論上一年的硬脂酸鎂量:
9.75×108 ÷ 1000÷1000= 975Kg
理論上一年微纖維素的量：
3×108 ÷1000 ÷ 1000= 300Kg
理論上一年所需甲基纖維素量：
3×108÷1000÷1000=300Kg
理論上一年所需打漿粉量：
33×108÷1000÷1000 =3300Kg
理論上一年物料的總量為：
∑G = 125 +25000 +20000 +975 +300 +300 +3300?。?0000Kg
通過這些計算可得生產(chǎn)格列本脲二甲雙胍片一年所需的各物料的理論值如表格所示:
表3.1 本設計生產(chǎn)所需的各物料理論值(年)
Table 3.1 theoretical values of the various materials required for the design and production (year)
名稱
質量(kg)
格列本脲
125
鹽酸二甲雙胍
25000
微纖維素
300
甲基纖維素
300
打漿粉
3300
淀粉
20000
硬脂酸鎂
975
3.3.2 計算實際所用物料值
質量守恒定律：
∑G進=∑G出+ ∑G損
由各個物料在生產(chǎn)工藝各操作步驟的損失比計算出年生產(chǎn)1億片卡托普利片劑所用物料實際值：
實際上一年需處理好的格列本脲量為
125÷（1-1%）2÷(1-0.4%)÷(1-0.5%)÷（1-0.3%）2 =129.46kg
實際上一年需處理好的二甲雙胍的量為：
25000÷（1-1%）2÷(1-0.4%)÷(1-0.5%)÷（1-0.3%）2 =25893.86kg
實際上需要的處理好的微纖維素的量為：
300÷（1-1%）2÷(1-0.4%)÷(1-0.5%)÷（1-0.3%）2 =310.73kg
同理可求實際上各物料需要的處理的量:
甲基纖維素的量為：
300÷(1-1%)2÷(1-0.4%)÷(1-0.5%)÷(1-0.3%)2=310.73kg
硬脂酸鎂的量為：
975÷(1-1%)2÷(1-0.4%)÷(1-0.5%)÷(1-0.3%)2=1009.86Kg
打漿粉的量為：
3300÷(1-1%)2÷(1-0.4%)÷(1-0.5%)÷(1-0.3%)2 =3418Kg
淀粉的量為：
20000÷(1-1%)2÷(1-0.4%)÷(1-0.5%)÷(1-0.3%)2=20715.10Kg
通過這些計算可得生產(chǎn)格列本脲二甲雙胍片一年所需的各物料的實際生產(chǎn)量如下所示：
表3.2 本設計生產(chǎn)所需各物料的實際值
Table 3.2 actual values of the materials required for design and production(year)
名稱
質量（kg）
格列本脲
129.46
鹽酸二甲雙胍
25893.86
微纖維素
310.73
甲基纖維素
310.73
打漿粉
3418.0
淀粉
20715.10
硬脂酸鎂
1009.86
所以可以得出下列格列本脲二甲雙胍片的物料衡算表
表3.3 格列本脲二甲雙胍片的物料衡算表
Table 3.3 the material balance sheet of the metformin hydrochloride tablets (year)
名稱
輸入物料量（kg）
輸出物料量(kg)
損失物料量量(kg)
格列本脲
129.46
125
4.46
鹽酸二甲雙胍
25893.86
25000
893.86
微纖維素
310.73
300
10.73
甲基纖維素
310.73
300
10.73
打漿粉
3418.0
3300
118.0
淀粉
20715.10
20000
715.10
硬脂酸鎂
1009.86
975
34.86
合計
51787.74
50000
1787.74
實際生產(chǎn)中，設備生產(chǎn)能力的選擇一般都是以批為單位進行選型，而在本設計中我是以天為衡算單位，單班生產(chǎn)，每天生產(chǎn)一批，故每批/天實際需求的物料量其物料衡算表如下（批/天）：
故由質量守恒定律可計算出各個物料的日/批理論生產(chǎn)的數(shù)量如下：
格列本脲：125÷300=0.417㎏
鹽酸二甲雙胍：25000÷300=83.34㎏
微纖維素：300÷300=1.0㎏
甲基纖維素：300÷300=1.0㎏
打漿粉：3300÷300=11.0㎏
淀粉：20000÷300=66.67㎏
硬脂酸鎂：975÷300=3.19㎏
同理可有質量守恒定律計算出各個物料的日/批的實際生產(chǎn)量如下：
格列本脲：129.46÷300=0.433㎏
鹽酸二甲雙胍：25893.86÷300=86.32㎏
微纖維素：310.73÷300=1.04㎏
甲基纖維素：310.73÷300=1.04㎏
打漿粉：3418.0÷300=11.40㎏
淀粉：20715.10÷300=69.05㎏
硬脂酸鎂：1009.86÷300=3.37㎏
所以可以有以下表格：
表3.4 格列本脲二甲雙胍片一天的物料衡算
Table 3.4 the material of one day of the metformin tablets of metformin
名稱
輸入的物料量（kg）
輸出的物料量(kg)
損失物的料量(kg)
格列本脲
0.433
0.417
0.015
鹽酸二甲雙胍
86.32
83.34
2.98
微纖維素
1.04
1.0
0.04
甲基纖維素
1.04
1.0
0.04
打漿粉
11.40
11.0
0.40
淀粉
69.05
66.67
2.39
硬脂酸鎂
3.37
3.19
0.18
合計
172.67
166.625
6.045
3.4 包裝材料衡算
本品包裝規(guī)格為:12片/板,2板/盒，說明書：1張/盒，50盒/箱
內(nèi)包裝材料損失：鋁箔 1%，PVC 1%
外包裝材料損失：紙盒1%，說明書 1%
內(nèi)包材料：鋁箔 1×108÷12=8333334張 損耗為84176張
PVC 1×108÷12=8333334張 損耗為84176張
外包材料： 紙盒 1×108÷12÷2=4166667張 損耗為42088張
說明書 1×108÷12÷2=4166667張 損耗為42088張
紙箱 1×108÷12÷2÷50=83334個 損耗為 842個
3.5本設計的物料流程框圖
由上述可以繪制出物料流程框圖如下
人員
原輔料脫外包裝
手消毒
更衣室
緩 沖
洗手
更衣室
緩沖
原輔料貯存
原輔料預處理（粉碎、篩分）
50757.16㎏
稱量、配料
損失203.03㎏
粉碎：輸入51787.74kg
50554.132kg
損失517.88kg
損失252.771kg
制料、混合、制粒、干燥
篩分：輸入51269.86kg
損失512.70kg
50301.36kg
50150.46kg
損失150.90kg
壓 片
包衣材料
包衣液配制
損失150.45kg
包 衣
清潔的內(nèi)包裝物
內(nèi) 包
緩 沖
一般生產(chǎn)區(qū)域
外 包
內(nèi)包裝物清潔、處理
30萬級潔凈生產(chǎn)區(qū)域
待檢產(chǎn)品貯存
成 品
圖3.4 格列本脲二甲雙胍工藝流程框圖
Figure 3.4 the process flow chart of metformin hydrochloride and metformin
第四章 設備的選擇
工藝設計過程中設備的選擇是制藥生產(chǎn)的關鍵因素之一,所以依據(jù)設備特點和生產(chǎn)工藝要求科學的進行設備的選擇確定,能確保藥品生產(chǎn)安全有效、保質保量 。
設備的主要作用：
（1）為藥品的生產(chǎn)提供各種化學反應和各種條件
（2）為藥品生產(chǎn)個單元的操作過程提供必要條件
（3）保證質量
（4）是使藥品生產(chǎn)過程能安全有效進行，保護環(huán)境的必要設備
如前面幾章所敘述，本設計的生產(chǎn)工藝過程包括了粉碎、篩分、混合、制粒、干燥、壓片這6個步驟，因此根據(jù)工藝流程進行設備的選擇：
4.1 粉碎設備
借助機械力使物料破碎成適宜粒度碎塊的過程稱之為粉碎。粉碎的主要目的：增加比面積，減小粒徑
（1） 提高職級質量
（2） 利于提取有效成分
（3） 改善藥物流動性
（4） 提高藥物療效
藥物的設計生產(chǎn)過程中常用到的用于粉碎的器械主要分類【7】【10】：萬能粉碎機、球磨機、振磨機、錘式粉碎機、切藥機
4.1.1粉碎設備的選型
針對本設計格列苯脲二甲雙胍片的產(chǎn)量的要求、生產(chǎn)工藝的要求廠房的空間、粉碎機的結構特點等問題，在該設計中選用萬能粉碎機，由于主藥是不可以跟輔料一起進行粉碎的，所以粉碎機需要選擇兩臺，從查閱相關資料得到了以下關于各粉碎機的技術參數(shù)：
表4.1 各型號的萬能粉碎機技術參數(shù)
Table 4.1 technical parameters of universal mill for various models
參數(shù)
型號
進料粒度
(mm)
粉碎粒度（mm）
生產(chǎn)能力
(kg/h)
主軸轉速
(r/min)
電機功率
（kw）
WFJ-15
＜10
80~320
10~200
4500
13.5
WFK-130
≤50
20~120
2~10
7000
1.1
WF-130
≤1
200~400
5~30
13900
1.1
CW-150A
≤5
80~200
10~50
13950
0.75
CW-250B
≤5
80~200
10~30
13950
0.75
根據(jù)本設計的格列本脲的生產(chǎn)工藝要求、產(chǎn)量的要求、廠房空間的要求以及萬能粉碎機結構特點，本設計格列本脲每天處理量為0.432㎏，鹽酸二甲雙胍每天的處理量為86.32㎏，輔料要每天處理85.908㎏，所以選擇的型號為CW-150A的萬能粉碎機兩臺(格列本脲的日處理量過少未達到粉碎機最小生產(chǎn)能力,故和鹽酸二甲雙胍用同一粉碎機,節(jié)省經(jīng)濟,設備利用率更高,少量的按每周一次進行粉碎)。該機型的特點是適用于中小型批量的生產(chǎn)或者是實驗室的小樣實驗。該類粉碎機結構簡單，粉碎效率高、粒度均勻、易清潔、無粉塵飛揚，在制藥行業(yè)中是物料粉碎的理想設備。
4.2篩分設備的選擇
查閱相關資料科了解到篩分設備有：搖動篩、振蕩篩、微細分級機。
而其相應的標準的規(guī)格如下：
篩號/號
相當?shù)臉藴屎Y（目）
篩孔內(nèi)徑（um）
藥粉等級及規(guī)格
1
10
2000±70
最粗粉
1號100%，3號<20%
2
24
850±29
粗粉
2號100%，4號<40%
3
50
355±13
4
65
250±9.9
中粉
4號100%，5號<60%
5
80
180±7.6
細粉
5號100%，6號>95%
6
100
150±6.6
最細粉
6號100%，7號>95%
7
120
125±5.8
8
150
90±4.6
極細粉
8號100%，9號>95%
9
250
75±4.1
在本設計中格列本脲二甲雙胍片，本制劑要求為細粉，因此在該設計中選擇5號篩。
4.2.1 篩分設備
搖動篩：該類機是利用塊偏心成為激振力進行篩分的，其結構簡單易于維修。這類篩分機篩分效率高、壽命長、噪音小、省電，適用小批量的粉末篩分，當其用于具有刺激性、毒性、質量輕的物料進行篩分，可以避免粉塵的飛揚【10】。
振蕩篩：利用上下重錘相位角的改變從而將原料的運動方向和軌跡發(fā)生改變，使篩分達最佳。該類篩分機對于任何顆粒、粘液、粉末，只要在一定范圍內(nèi)都可以篩選，這種篩分機最細可以達到500目或者0.025mm，過濾最小的粉末可達5 um，而且該類分篩機可同時進行2~6個等級的粉末的篩分過濾。其特點是單位篩面的處理能力高，分離的效果好，機器占地的面積小，重量也輕【10】。
微細分級機：該類篩分機則是利用物料在篩分機中產(chǎn)生大小不一的離心力而得到分開。其篩分效果極佳，篩分粒度可達5~150um；而且結構簡單易于維修，操作簡單，還可以和各種粉碎機一起聯(lián)合使用【10】。
4.2.2 篩分機選型
考慮到本設計的共要求和廠房面積、產(chǎn)量要求等，有上述可以知道振蕩篩分機適用于該設計，每天格列本脲需要處理的量為0.43㎏，鹽酸二甲雙胍每天需要篩分的量為85.46㎏，輔料總的一天需要篩分85.05㎏，查閱相關資料后，選用2臺型號為XZS130的振蕩篩(兩種主藥用同一篩分機,經(jīng)濟效益更高,設備利用率更高)，生產(chǎn)能力為20-40㎏/h。
4.3 混合制粒的設備選型
4.3.1 混合設備
固體粉末物料混合原理主要有以下幾種:
a、剪切混合 b、對流混合 c、擴散混合
常用混合方法有：
a、攪拌混合 b、研磨混合 c、過篩混合
固體物料的混合機器分類：容器旋轉型、容器固定型、氣流混合機【10】 。。
4.3.2 制粒設備
制粒的目的在于把細粒的物料凝聚為具有較大粒度的產(chǎn)品的加工過程。制粒的方法：濕法制粒、干法制粒。該單元常用的設備有：搖擺式顆粒機、高速混合制粒機、噴霧制粒機、流化床制粒機等【7】【10】。
4.3.3 設備的選型
查閱相關文獻有以下參數(shù)：
表4.3 各型號混合制粒機的技術參數(shù)
Table 4.3 technical parameters of various types of mixing and granulating machine
項目
單位
型號/規(guī)格
SMG-20
SMG-50
SMG-100
SMG-150
SMG-250
SMG-300
SMG-400
總容積
L
20
50
100
150
250
300
400
工作容積
L
14
35
70
105
180
230
280
投料量
kg
3-5
10-22
25-35
45-60
75-110
90-120
120-200
攪拌漿轉速
r/s
25-500
25-500
6-200
6-200
6-200
6-200
5-160
電機功率
kw
1.5-2.2
3.7-5.5
5.5-7.5
7.5-11.5
11.5-15
15-22
22
切割刀轉速
r/s
100/3000
300/3000
300/3000
300/3000
300/3000
300/1500
300/1500
電機功率
kw
0.37-0.75
1.5
1.5-2.2
2.2-3.7
3.7-5.5
3.7-5.5
5.5-7.5
外型尺寸
（L*B*H）
mm
1560*540
*1430
1900*700
*1600
1900*750
*1600
2100*850
*1700
230*950
*2125
2600*950
*2275
2700*1200
*2750
出料口高度（h）
mm
700
800
800
850
850
900
900
機 重
kg
350
500
1050
1200
1350
2100
2360
基于對該設計格列本脲二甲雙胍片的生產(chǎn)工藝要求、產(chǎn)量的要求、廠房空間、混合制粒機特點等，依據(jù)本設計在該單元所要處理的一天的量經(jīng)過計算為 168.55㎏，本人選擇SMG系列高效濕法混合制粒機,型號為SMG-50，生產(chǎn)能力為10-22㎏/h。
4.4 干燥設備的選型
干燥：水分向干燥介質傳遞的過程。干燥的方法若按操作的方式分：連續(xù)式，間歇式。若按操的作壓力分：真空式、常壓式；若按加熱的方式分：對流干燥、傳導干燥、介電加熱干燥、輻射干燥【7】。
干燥的設備：廂式干燥器、沸騰干燥器、噴霧干燥器等。
查閱相關書籍后得到各沸騰干燥劑的各參數(shù)為：
表4.4 各型沸騰干燥機技術參數(shù)
Table 4.4 technological parameters of various boiling dryers
型號
技術參數(shù)
干燥能力
（kg/h）
風機功率
（kw）
物料溫度
（0C）
進風溫度
（0C）
最大能耗（m3/min）
XF-20A
20~25
11
40~60
60~140
2.6×103
XF-30A
35~45
18.5
5.2×103
XF-50A
55~90
30
10.4×103
考慮該設計的生產(chǎn)工藝、廠房空間、產(chǎn)品質量以及干燥設備的特點等要求，依據(jù)計算可以知道，在該單元每天所需要處理的量為167.71㎏，所以本人選擇了型號為XF-20A的沸騰干燥機一臺，其生產(chǎn)能力為20-25㎏/h.
4.5 壓片機的選型
4.5.1 壓片機設備
壓片是藥品成型的主要過程,也片劑生產(chǎn)的關鍵部分【11】。該類機器有：高速壓片機、單沖壓片機、旋轉式多沖壓片機三種【11】。
4.5.2 壓片機選型
依據(jù)本設計格列本脲二甲雙胍片的設計要求，本人選用旋轉式多沖壓片機，由相關文獻可有以下旋轉式多沖壓片機壓片機技術參數(shù)：
表4.5 各種旋轉式多沖壓片機技術參數(shù)【6】
Table 4.5 technological parameters of various rotary multi - Press - machine 【6】
參數(shù)
型號
生產(chǎn)能力
（pc/h）
沖模數(shù)
（付）
電機功率
（kw）
轉盤轉速
（r/min）
主機重量
（kg）
外形尺寸
（cm）
ZP-5
9600-13400
5
0.75
32
300
60×70×115
ZP-17
25000-40000
17
2.2
20-40
560
76×75×155
ZP-19
25000-450000
19
2.2
20-40
560
88×75×160
ZP-33
43000-110000
33
2.2
11-28
850
93×99×160
依據(jù)上述各種旋轉式多沖壓片機技術參數(shù)，結合本設計的各要求，依據(jù)上述計算結果可知，在這個單元操作中每天需要處理的物料量為167.71㎏，34萬片，所以本人選擇型號為ZP-19的壓片機，19付沖模，每天生產(chǎn)量為2.5-4.5萬pc/h。
4.6 包衣機的選型
包衣的目的是保證藥物不被污染,增加其穩(wěn)定性,掩蓋住不良氣味,使藥物的釋放速度得到控制等.片劑的包衣有腸溶衣、薄膜衣、糖衣，本設計的格列本脲二甲雙胍片是薄膜片，包衣材料為腸溶成膜材料，本人選擇了鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）。
包衣設備：流化床包衣機、噴霧包衣機、高效包衣機等。
在該操作單元中每天需要處理的量為167.71÷（1-0.3%）=167.21㎏，依據(jù)GMP要求，以及本設計的工藝要求，對廠房大小、空間等的考慮，本人選擇了HJW系列的高效包衣機，型號是HJW10，生產(chǎn)能力是10-75kg/h。
4.7 包裝設備選型
查閱相關書籍可知道片劑的包裝有:鋁塑包裝、袋裝、瓶裝等。對于本設計格列本脲的包裝，國內(nèi)外均常用的包裝為鋁塑包裝。利用透明的塑料薄膜將丸劑、片劑、膠囊劑等成型的藥物夾固在它們的中間，從而形成的包裝形式，我們稱之為鋁塑包裝[11]。
鑒于本設計的各方面要求，在本設計中本人選用的鋁塑包裝機型號為DPT-140，封閉式鋁塑包裝機，該種包裝機的生產(chǎn)能力是：3萬-10萬pc/h，該設備符合本設計格列本脲每小時42500片的生產(chǎn)要求，該設備具有功能齊全、操作簡單、結構也簡單、易于檢修、壽命長、運轉平穩(wěn)，模具更換方便等優(yōu)點。該設備適用于片劑、食品、膠囊、化工等物品的泡罩式鋁塑包裝。
4.8 工藝設備一覽表
表4.7 設備工藝一覽表
Table 4.7 list of equipment processes
名稱
型號
參數(shù)
數(shù)量
萬能粉碎機
CW-150A
生產(chǎn)能力（kg/h）10-50
主軸轉速（r/min）13950
主軸電動機功率（kw）0.75
錘子把數(shù) 6
進料粒度（mm）≤5
粉碎細度 （目）80-120
外形尺寸（mm）686×580×1024
2
振動篩
XZS-130
生產(chǎn)能力（kg/h）20-40
功率（kw）0.25
過篩目數(shù) 3-350
外形尺寸（mm）400×600×1024
2
高效濕法混合制粒機
SMG-50
生產(chǎn)能力：10-22kg/h
混合、切割功率：1.5/3.7-5.5
切割轉速：300/3000r/s
攪拌槳轉速：25/500r/s
尺寸（cm）：190×70×160
機重：500kg
1
沸騰干燥機
XF-20A
生產(chǎn)能力:20-25kg/h
風機功率：11KW
床層面積：0.5m2
最大能耗：2.6×103m3/min
尺寸：4.5×4×4.2m
物料溫度：40-600C
進風溫度：60-1400C
1
旋轉式壓片機
ZP-19
生產(chǎn)能力：25000-45000pc/h
電動機功率：2.2kw
沖模數(shù)：19付
最大厚度：6mm
最大深度：15mm
最大壓力：40KN
最大直徑：12mm
尺寸(mm):880×750×1600
重量：560kg
1
薄膜包衣機
HJW10
生產(chǎn)能力：10-75kg/h；
主機尺寸：1000mm×1000mm×15000mm
熱風機重量：150kg
主機功率：0.55-2.2kw
主機重量：560kg
1
鋁塑包裝機
DPT-140
無毒聚氯乙烯（PVC）硬片厚度（mm）80×57
生產(chǎn)能力（pc/h）3-10萬
外形尺寸（cm）180×78×140
1
第五章 車間平面的設計
在制藥工程設計之中,車間布置設計是一個很重要的部分.車間布置的合理性與施工建設、安裝、投資密切相關，還和車間的管理，經(jīng)濟效益,生產(chǎn)，安全密切相關[12]。故車間布置應該按照相關規(guī)范和程序謹慎、周密考慮布置【12】。
5.1 車間布局設計的依據(jù)
5.1.1 相關規(guī)定、規(guī)范
在進行車間平面的布置設計時，要考慮到產(chǎn)品的質量、數(shù)量要求，要選擇適合、經(jīng)濟的工藝路線，安全生產(chǎn)、符合GMP規(guī)定等；應該遵循國家有關的安全、衛(wèi)生、勞動保護等規(guī)范、規(guī)定。車間的布置設計依據(jù)包括：《GMP》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《建筑設計防火規(guī)范》（GBJ16—87）等[13]。
5.1.2 有關的設計基礎資料
由上述可知設計基礎資料已經(jīng)具備，由上述知道包括工藝流程圖、工程計算、設備選型、車間布置。
5.2 應考慮因素
在進行車間的布置設計時，一般所要考慮到的各方面要求【14】。
5.3 片劑生產(chǎn)的工序和區(qū)域的劃分
片劑生產(chǎn)的工序和以上所述的工藝流程是相同的。對于片劑生產(chǎn)環(huán)境的劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)。如工藝流程圖所示【15】。
5.4 車間布置總體要求
5.4.1 生產(chǎn)工藝的要求
1、 設備的排列順序及方法
排序：遵循“三協(xié)調(diào)”，按工藝流程設計進行排列，使水平方向、垂直方向具有連續(xù)性，避免物料交叉往返。充分利用廠房的垂直空間，布置以減少輸送設備、操作的費用等【16】。
排列方法：對于設備的排列方法，可以根據(jù)廠房的寬度、設備的尺寸進行確定。對于同類型的或者是相同的、或者是性質相似的設備，為了集中管理，統(tǒng)一操作，應該盡可能集中的布置在一起【16】。
2、操作間距
設備布置時，要考慮的：設備本身所占位置、運輸通道、相應的操作位置、半成品、原料、包裝材料、成品所需空間、面積。
3、安全距離
設備之間、設備與建筑之間需保留安全距離。這個距離不僅和設備連接管線的數(shù)量、觀景大小、檢修頻繁度有關，還和設備大小、種類有關【7】。設備安全距離參考如下：
表5.1 設備的安全距離
Table 5.1 safe distance of equipment
項目
凈安全距離/m
泵與泵之間的距離
≥1.2
泵與墻之間的距離
≥2.0
泵列與泵列之間的距離（雙排泵間）
≥2.4
計量罐與計量罐之間的距離
>0.6
車間內(nèi)貯罐（槽）與貯罐（槽）之間的距離
0.4～0.6
換熱器與換熱器之間的距離
≥1.2
塔與塔之間的距離
1.0～2.0
離心機周圍通道
≥1.5
過濾機周圍通道
1.0～1.8
反應器蓋上傳動裝置離天花板的距離（如攪拌軸拆裝有困難時，距離還應加大）
≥0.8
反應器底部距人行通道的距離
≥1.8
反應器卸料口距離心機的距離
≥1.2
起吊物品距設備最高點的距離
≥0.4
往復運動機械的運動部件與墻之間的距離
≥1.5
回轉機械與墻之間的距離
≥0.8
回轉機械與回轉機械之間距離
≥0.8
通廊、操作臺通行部分的最小凈空高度
≥2.0
操作臺梯子的斜度
一般情況
≤45°
特殊情況
≤60°
控制室、開關室與爐子之間的距離
≥15
工藝設備與通道之間的距離
≥1.0
5.4.2 滿足安裝、檢修的要求
制藥廠特別是化學制藥廠，在其生產(chǎn)過程中多數(shù)都存在腐蝕性，所以每年常需要安排一次大的檢修以及次數(shù)補丁的小的檢修，來檢查或者是更換設備。故設備的布置應該要滿足安裝、檢修的要求。
5.4.3 滿足土建筑要求
1）凡是屬于笨重、有大震動的設備，盡可能將其布置在廠房底層并靠墻，用以減少廠房樓面的沉重、震動。若是不能這樣安置的，則因該采取防震措施。
2）有劇烈振動的設備，與其相連管道及底座要進行減震處理，為不影響建筑物安全，該類設備的操作臺、基礎等不與建筑物的柱子、墻連在一起。
3）對于穿過樓面的孔道，要避開建筑的柱子、主梁。
4）設備的布置要避開建筑的變形縫。
5）在滿足工藝要求前提下，對于高度較大的設備可集中布置在一起。
6）操作臺應該進行統(tǒng)一的考慮，整片的操作臺應該盡可能的取同一高度，并且避免平臺的支柱的凌亂、重復。
5.4.4 滿足衛(wèi)生、安全、環(huán)保要求
1）采光：為得到良好采光條件要考慮的有：建筑本身結構、特別高大的設備避免靠窗。
2）通風：考慮如何才能最有效地加強自然對流通風以及機械送風、排風。
3）防火防爆
4）環(huán)境保護：
a、藥品的生產(chǎn)中通常會產(chǎn)生污染物，故需考慮相應的環(huán)境保護措施。
b、凡是產(chǎn)生腐蝕性介質的設備，其附近的墻、柱、梁、地面等建筑均須采取相應的保護措施，必要的時候可以加大設備和梁、柱、墻等之間的距離。
c、對于會產(chǎn)生噪聲、劇烈震動的設備，應該采取減振降噪措施。
5.5 單元操作的車間面積設計
5.5.1 粉碎單元操作的車間設計
根據(jù)上面設備選型的結果可有，兩臺粉碎機的尺寸（W×L×H）均為：686×580×1024mm;由GMP要求知該設備靠墻,設備間距離選擇1m，則該車間最小長度為 0.7+0.7+1+1.6=4m，車間寬度最小為 0.6+1.6=2.2，所以設計粉碎車間寬為6m,長為3m，所以該車間面積為18m2.
5.5.2 篩分車間的設計
兩臺振動篩的尺寸為（W×L×H）：400×600×1024mm。根據(jù)GMP該類設備需要靠墻安裝，則該車間最小寬度為 0.6+0.6+1+1.6=3.8m，車間長度最小為 0.4+1.6=2m，故設計篩分車間的長為6m、寬為3m，則其面積是18m2。
5.5.3 配料車間的設計
因為配料車間涉及到粉碎、篩分后的各原料、輔料，為了防止這些物料交叉污染，故必需有足夠空間。所以在設計的時候將其長、寬均設計為6m,所以配料車間的面積是36m2。
5.5.4 混合、制粒單元操作的車間設計
根據(jù)上述設備選型結果可知制粒機的尺寸為：1900×700×1600mm，依據(jù)GMP的要求可知，該類設備不能靠墻，而且應該留有足夠空間作為的中間站。則該操作車間最小寬度為0.7+2+2=4.7m，其最小長度為1.9+2+2=5.9，考慮到中間站的空間，設計該單元操作的車間寬為6m，長為9m，其操作面積為54m2。
5.5.5 干燥單元操作的車間設計
由上述設備選型結果可知，XF型沸騰干燥器尺寸為4500×4000×4200mm，
由GMP要求知，該類設備必須靠墻。那么該操作單元車間最小寬度為4.5+1=5.5m，最小長度為4米，由于考慮到預留的中間站的空間，故該單元操作車間長為6m，寬為6m，則其操作面積為36m2。
5.5.6 壓片單元操作的車間設計
有上述設備選型的結果可知，旋轉式多沖壓片機的尺寸為6150×890×1415mm，由GMP知，該類設備不靠墻，而且還要留有足夠的空間作為中間站。該單元操作車間最小寬為 0.9+1.6=2.5m，最小長為 6.15+1.6=7.75m，設計該單元操作車間長為9m，寬為3m，該車間面積為27m2。
5.5.7 包衣車間的設計
由上面的設備選型結果知包衣機的尺寸為1000×1000×1500mm,,GMP要求該類設備不靠墻，則可計算該車間最小寬度為1+1.6=2.6m，最小長度為1+1.6=2.6m，設計該單元操作車間的長、寬分別為6m、3m，該車間的面積為15m2。
5.5.7 包裝單元操作的車間設計
包裝車間分為內(nèi)包及外包，內(nèi)包車間為GMP車間，而外包車間，GMP不作要求。根據(jù)廠房布置的需求，設計內(nèi)包車間長、寬分別為6m，6m，則內(nèi)包車間面積為5×9=45m2，外包車間長為 9m ,寬為 3m，則外包車間面積為9×3=27m2。
5.5.8 各單元操作面積布置表
表5.2 各單元操作面積布置表
Table 5.2 the operation area of each unit
車間
參數(shù)
粉碎車 間
篩分車 間
配料車 間
混合制粒車間
干燥車間
壓片車間
包衣車間
內(nèi)包車間
外包車間
長/m
6
6
6
9
6
9
6
6
9
寬/m
3
3
6
6
6
3
6
6
3
面積/m2
18
18
36
54
36
27
36
36
27
5.6車間平面布置
車間平面的布置要求滿足GMP要求、工藝流程合理、經(jīng)濟合理、廠區(qū)環(huán)境整潔、能夠滿足制藥生產(chǎn)要求、總體布局緊湊、遵循“三協(xié)調(diào)”原則，使生產(chǎn)性質相近、生產(chǎn)聯(lián)系較緊密的車間集中布置、靠近布置；主要生產(chǎn)區(qū)布置在廠區(qū)中心，輔助車間布置在其附近等，潔凈區(qū)和一般生產(chǎn)區(qū)按GMP要求布置。本設計的潔凈區(qū)分為30萬級控制區(qū)和一般生產(chǎn)區(qū)。
工藝設備布置滿足GMP、建筑、生產(chǎn)工藝、安裝檢修等要求，經(jīng)濟合理，美觀整潔。
本車間布局的設計特點：
1、滿足GMP要求；
2、遵循“三協(xié)調(diào)”原則；
3、車間布置緊湊，流程合理安排；
4、四周布置了參觀走廊，便于觀察操作和節(jié)約空調(diào)系統(tǒng)能量耗損。
5.7 車間總面積設計
由上述的設計原則,依據(jù)各操作單元的面積計算結果,考慮到GMP廠房設計要求等,設計格列本脲二甲雙胍片劑車間的長、寬分別為 36m、24m，則總的面積是36×24=864m2。其中操作間潔凈區(qū)、中間站和接進去的人流、物流通道的面積是484.2m2，操作間非潔凈區(qū)是307.8m2,空調(diào)機房以及配電房是72m2。
依據(jù)上述的計算結果，及各規(guī)定、GMP要求、原則，設計格列本脲二甲雙胍片的生產(chǎn)車間平面布局圖：
圖5.1 生產(chǎn)車間平面布局圖
Figure 5.1 production workshop layout plan
第六章 空調(diào)系統(tǒng)的設計
制藥廠的空調(diào)凈化系統(tǒng)是實施GMP要求的重要環(huán)節(jié)之一,根據(jù)生產(chǎn)工藝的特點,該凈化系統(tǒng)也有其相應的特點。其設計的主要作用是減少生產(chǎn)區(qū)空氣中的無害的或者是有害的異物【17】【18】。
6.1 設計參數(shù)
潔凈區(qū)的溫度和濕度：一般的溫度控制在18-28℃，濕度控制在45%-65%。
潔凈區(qū)潔凈級別：本設計的廠房潔凈級別是30萬級。
潔凈室的換氣次數(shù)：本設計為片劑生產(chǎn)，潔凈度為30萬級，對于該類生產(chǎn)，潔凈室一般采用亂流通風方式，GMP要求該潔凈級別的換氣次數(shù)為15次以上。本設計選擇換氣次數(shù)為15次/h。
潔凈室的壓力：為維持室內(nèi)正壓不讓污染空氣進入,室內(nèi)外壓差大于10Pa,不同潔凈級別的潔凈室之間靜壓差大于5Pa。
6.2 凈化系統(tǒng)的設計
6.2.1 空氣過濾器
空氣過濾的機理：靜電作用、擴散作用、攔截作用、慣性作用等；空氣過濾器分類： 初效過濾器、中效過濾器、亞高效過濾器、高效過濾器[19][20]。
6.2.2 空氣凈化處理
空氣的潔凈技術中常常將幾種不同效率的過濾器串聯(lián)使用。本設計采用該方式凈化空氣。根據(jù)GMP，對于本設計30萬級控制潔凈區(qū)末級采用中效過濾器，選擇集中式空調(diào)凈化系統(tǒng)，其基本流程如圖：
圖6.1 集中式空調(diào)凈化系統(tǒng)
Figure 6.1 centralized air conditioning purification system
6.2.3 凈化設計
本設計凈化方案采用局部凈化和全部凈化相結合的凈化處理方式,
6.3 空調(diào)凈化系統(tǒng)的流程框圖
圖6.2 空調(diào)凈化系統(tǒng)的流程框圖