疾病和免疫系統(tǒng)ppt課件

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疾病與免疫系統(tǒng),1,第一部分 癌癥和免疫系統(tǒng),2,第一節(jié) 癌癥發(fā)生的機制,3,原癌基因與抑癌基因,當細胞內(nèi)多個調(diào)控系統(tǒng)出現(xiàn)故障時，癌癥就會發(fā)生。 調(diào)控系統(tǒng)有兩種基本類型：促進細胞生長（增殖）的系統(tǒng)和防止細胞“過度”增殖的警戒系統(tǒng)。 通常情況下，細胞內(nèi)的生長促進系統(tǒng)（控制細胞增殖與分化的系統(tǒng)）運行得恰到好處。但有時某個調(diào)控系統(tǒng)可能會出現(xiàn)故障，使細胞不恰當增生，在這種情況下，細胞就會邁出向癌細胞的第一步，由于細胞的生長促進系統(tǒng)是由蛋白質(zhì)組成的，當編碼這些蛋白質(zhì)的某一個基因發(fā)生突變時通常就會出現(xiàn)故障。當其突變時導致細胞異常增生的基因稱為“原癌基因”，而該基因的突變形式就稱為“癌基因”。,4,有些蛋白如p53，它能夠幫助有機體對付生長失控的細胞，因而被稱為腫瘤抑制因子，其相應(yīng)的編碼基因稱為“抗癌基因”或“腫瘤抑制基因”。,5,原癌基因與抑癌基因功能失調(diào)導致腫瘤細胞的產(chǎn)生,,,,,,,,,,,,,,,,,基因啟動,異常啟動,原癌基因,原癌基因突變,抑制基因,抑制基因突變,正常細胞,瘤變細胞,6,病毒感染與腫瘤細胞的產(chǎn)生,多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān) 病毒導致腫瘤細胞產(chǎn)生的原因,7,多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān),,8,病毒導致腫瘤細胞產(chǎn)生的原因,增加細胞突變的機會 病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細胞基因組 某些病毒（如HBV)的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達,9,病毒的致癌基因直接整合導致腫瘤細胞的產(chǎn)生,,,,,,,宿主細胞基因,正常細胞,瘤變細胞,,,,,,,,,,病毒基因,10,新生血管形成與惡性腫瘤,,,,,,,,,,,,,,,,,腫瘤細胞產(chǎn)生,腫瘤組織形成,腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤,①原癌基因和抑癌基因突變,②分泌血管生長因子,③分泌蛋白酶水解酶,11,癌癥的分類,非血細胞型癌和血細胞型癌 自發(fā)性癌癥和病毒相關(guān)性癌癥,12,第二節(jié) 腫瘤抗原,13,腫瘤抗原：在腫瘤細胞中特異或相對特異表達的抗原，包括腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。 腫瘤特異性抗原（TSA)：只表達于腫瘤細胞而不表達于正常細胞的腫瘤抗原。 腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）：既表達于正常細胞也表達于腫瘤細胞的抗原，但腫瘤細胞的表達量明顯高于正常細胞的腫瘤抗原。,一、腫瘤抗原的概念及生物學意義,14,15,16,腫瘤抗原的生物學意義,腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應(yīng)答的重要靶抗原 病毒相關(guān)腫瘤表達的病毒基因編碼蛋白可以成為免疫系統(tǒng)識別此類腫瘤的重要標記抗原 腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的輔助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等,17,二、抗腫瘤免疫應(yīng)答,腫瘤抗原的識別 特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答 非特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答,18,第三節(jié) 癌癥的免疫監(jiān)控,19,巨噬細胞抗腫瘤作用,一、巨噬細胞和NK細胞的免疫監(jiān)控,20,NK細胞抗腫瘤作用,21,首先，與CTL需要花一周或更長的時間來做好制備不同，巨噬細胞和NK細胞可以快速行動。 巨噬細胞和NK細胞都能識別多種靶分子結(jié)構(gòu)，因此它們很少會被單個突變所愚弄。此外，NK細胞和巨噬細胞定位與大多數(shù)腫瘤發(fā)生的組織中，這樣它們就可以在早期階段對癌細胞進行識別。免疫監(jiān)控就如同真正的不動產(chǎn)，位置就是一切。 NK細胞還有一個優(yōu)勢在于不需激活就可以殺傷細胞，它們只需識別癌細胞表面相應(yīng)的靶分子結(jié)構(gòu)就足夠了。,22,,二、CTL和病毒相關(guān)性腫瘤,盡管CTL對抗急性病毒感染的作用突出，但并不能有效地監(jiān)控病毒相關(guān)性癌癥，因為這些癌癥僅由長期的病毒感染引起，而CTL無法探測也無法處理這種長期感染。,23,三、CTL和自發(fā)性腫瘤,從本質(zhì)上講，CTL并不能有效監(jiān)控癌細胞。但免疫學家已經(jīng)證明癌癥患者體內(nèi)分離的CTL能殺死試管中的癌細胞。基于這些發(fā)現(xiàn)，免疫學家希望能對CTL或腫瘤細胞進行操作，使CTL學會有效殺傷患者體內(nèi)的腫瘤。早期有研究證據(jù)提示這在少數(shù)例子中是可能的，但這一方法的最終目標是治療外科醫(yī)生切除原發(fā)腫瘤的“最小殘留疾病”。當然，我們希望這些實驗都能成功，因為我們中大約1/3的人在有生之年可能會患腫瘤。然而不管怎樣，在免疫學家知道如何訓練我們的免疫系統(tǒng)去破壞腫瘤之前，我們最好是合理飲食，留心吸入肺的東西，并且避免直接日照！,24,第四節(jié) 腫瘤細胞免疫逃逸機制,腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變：腫瘤細胞不表達與正?？乖匈|(zhì)或量差別的抗原，故無法誘發(fā)機體抗腫瘤免疫應(yīng)答；抗原調(diào)變是指由于宿主免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞， 致使其表面抗原表位減少或丟失，從而避免殺傷。 腫瘤細胞的“漏逸”：“漏逸”(sneaking through)指的是由于腫瘤細胞的迅速生長， 超越了機體抗腫瘤免疫效應(yīng)的發(fā)生，致使宿主不能有效地清除大量生長的腫瘤細胞。 腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下：腫瘤細胞內(nèi)抗原需經(jīng)胞內(nèi)加工處理并與MHCⅠ類分子結(jié)合后，才能被提呈至腫瘤細胞表面，并被CD8＋CTL識別，通常情況下，腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達缺陷或低下，致使腫瘤細胞內(nèi)抗原無法提呈。 腫瘤細胞導致的免疫抑制：腫瘤細胞可通過分泌TGF-β、白細胞介素10(IL-10)等抑制機體抗腫瘤免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。 腫瘤細胞缺乏協(xié)同剌激信號：盡管腫瘤細胞可表達腫瘤抗原，具有一定的免疫原性(可提供T細胞活化第一信號)，但其很少表達B7等協(xié)同刺激分子，不能為T細胞活化提供足夠的第二信號，也就無法有效誘導免疫應(yīng)答。,25,第五節(jié) 腫瘤免疫治療,細胞因子治療 抗體免疫治療 細胞免疫治療 腫瘤疫苗,26,27,第二部分免疫缺陷與艾滋病,28,第一節(jié) 概 述,29,免疫缺陷是指免疫系統(tǒng)中任何一個環(huán)節(jié)或組分因基因缺陷、先天發(fā)育不全或后天各種因素所致?lián)p害而導致一種或多種免疫組分的異常，如T細胞、B細胞、吞噬細胞等細胞成分，也包括抗體、補體等體液組分的缺損或異常，使機體無法建立良好的免疫防御體系，對一些種類的病原易感，而造成的機體免疫功能障礙。,30,免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease，IDD）是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天因素免疫缺陷所致免疫功能低下或不全所引起的以反復感染為主要臨床特征的疾病。,31,免疫缺陷病按其發(fā)病原因，可分為原發(fā)性（先天性）免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）和繼發(fā)性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SIDD）兩大類。 根據(jù)主要累及的免疫成分不同，可分為體液免疫缺陷（B細胞缺陷）、細胞免疫缺陷（T細胞缺陷）、聯(lián)合免疫缺陷（T細胞和B細胞缺陷）、吞噬細胞缺陷和補體系統(tǒng)缺陷。,32,免疫缺陷病的共同特點是： 患者對各種病原體感染的易感性增加，臨床表現(xiàn)為反復感受染且難以控制，是患者死亡的主要原因。 患者尤其是T細胞免疫缺陷的患者，其惡性腫瘤（白血病和淋巴系統(tǒng)的腫瘤）的發(fā)病率比同齡正常人群高100~300倍。 患者常伴發(fā)自身免疫和超敏反應(yīng)性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關(guān)節(jié)炎等。正常人群自免疫病的發(fā)病率僅為0.001%~0.01%，而免疫缺陷病患者的發(fā)病率則可高達14%。,33,原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）是由于遺傳缺陷或先天發(fā)育異常所致免疫功能不全所引起的疾病。,原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）,34,原發(fā)性免疫缺陷病,35,繼發(fā)性免疫缺陷,繼發(fā)性免疫缺陷是指在其它疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的或某些理化因素所致的免疫功能障礙。常見的引起繼發(fā)性免疫缺陷的因素包括： 營養(yǎng)不良 感染 免疫抑制劑的使用 手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷和脾臟切除也可引起繼發(fā)性免疫缺陷,36,第二節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病,37,一、原發(fā)性B細胞免疫缺陷疾病,,由于B細胞發(fā)育、增殖和分化受阻或Th細胞功能異常，引起抗體合成或分泌缺陷，亦稱原發(fā)性體液免疫缺陷病。,38,該病為X連鎖隱性遺傳，女性為攜帶者，男性發(fā)病。 外周血或淋巴組織中B細胞很少或缺如，淋巴結(jié)很小，無生發(fā)中心，無漿細胞，扁桃體缺如，血清中多種Ig水平很低或測不出，但T細胞數(shù)目和功能基本正常。 癥狀：反復化膿性感染 該病的發(fā)病機制是位于X染色體上的Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，Btk）基因缺陷。 Btk為一種信號分子，主要表達在所有B細胞（包括前B細胞及中性粒細胞）內(nèi)。在B細胞正常發(fā)育過程中，前B細胞受體與Btk偶連，通過Btk轉(zhuǎn)導信號，使前B細胞發(fā)育為成熟B細胞?；純呵癇細胞，因Btk缺陷，不能轉(zhuǎn)導信號，而B細胞發(fā)育停滯于前B細胞階段，導致成熟B細胞數(shù)目減少或缺失。,1. 性聯(lián)無丙種球蛋白血癥,39,性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton 病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,a1 a2 b g,,白蛋白,球蛋白,（a） （b） （c）,,,,,40,是最常見的一種Ig缺陷，發(fā)病率約為1/1000。 細胞水平：表達IgA的B細胞不能分化成分泌IgA抗體的漿細胞。 表現(xiàn)：僅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。 癥狀：IgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜感染。,2. 選擇性IgA缺陷,41,性聯(lián)遺傳?。篨染色體上CD40L基因突變 IgG、IgA和IgE重鏈類別轉(zhuǎn)換有障礙 表現(xiàn)：IgG和IgA血清濃度極低，反復細菌胞外感染。,3. 性聯(lián)高IgM綜合病,42,二、原發(fā)性T細胞免疫缺陷性疾病,DiGeorge綜合癥（先天性胸腺發(fā)育不全）,胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙→先天胸腺發(fā)育不良，伴隨甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良。 細胞水平： T細胞不能成熟。 表現(xiàn)：血中T cell 缺乏，細胞免疫缺陷。 癥狀：易患病毒、真菌感染。 移植物抗宿主反應(yīng)。 自身免疫病，惡性腫瘤。,43,DiGeorge綜合癥,FIGURE 19-4 A child with DiGeorge syndrome showing characteristic dysplasia of ears and mouth and abnormally long distance between the eyes. [R. Kretschmer et al., 1968, New Engl. J. Med. 279:1295; photograph courtesy of F. S. Rosen.],44,,45,FIGURE 19-5 A nude mouse (nu/nu). This defect leads to absence of a thymus or a vestigial thymus and cell- mediated immunodeficiency. [Courtesy of the Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine.],46,聯(lián)合免疫缺陷?。╟ombined immunodeficiency disease，CID）是一類因T細胞和B細胞數(shù)量或功能缺陷導致的細胞和體液免疫功能的聯(lián)合缺陷。,三、原發(fā)性T 和B細胞聯(lián)合缺陷性疾病,47,重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID） 性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID） 常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病 腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺陷 嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleotide phosphorylase）缺陷 MHC I類分子缺陷病 MHC II類分子缺陷病,48,四、吞噬細胞缺陷病,1. 慢性肉芽腫病,性聯(lián)隱性遺傳：X染色體p21編碼細胞色素b 19kD鏈 常染色體隱性遺傳：輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中47kD和67kD 缺陷 表現(xiàn)：細胞色素b缺陷→缺乏殺滅吞入微生物的過氧化物→ 微生物持續(xù)存在于吞噬細胞內(nèi)又不能被清除而形成肉芽腫 癥狀：對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿 菌等易感 檢測：白細胞四唑氮藍（NBT）試驗陰性,49,2. 白細胞粘附缺陷,50,五、補體缺陷病,任一組分均可發(fā)生缺陷 C1-INH缺陷最常見：皮下、粘膜下、喉頭水腫,,51,補體調(diào)節(jié)成分 C1q-INH 遺傳性粘膜下水腫（補體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血） 補體固有成分 C1、C2、C4 免疫復和物病，C2缺陷與SLE相關(guān) C3 反復化膿性細菌感染 MACs（C5-8） 腦膜炎球菌感染,補體缺陷,補體成分 臨床表現(xiàn),,,,52,六、治療策略,骨髓移植、胸腺移植或干細胞移植（無相同HLA配型） 注射抗體 注射抗生素 免疫調(diào)節(jié)：如：IFN-?改善慢性肉芽腫病人嗜中性粒細胞的功能,,53,盡管許多種蛋白都參與維持先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的正常運作，然而令人驚異的是導致免疫缺陷的突變卻很罕見。事實上，大約在1萬個新生兒中僅有1個具有免疫缺陷。這可能是由于我們復雜的免疫系統(tǒng)進化出了一套機制，在免疫系統(tǒng)主要組分失效時為其提供相應(yīng)的備份，從而使得許多遺傳性免疫缺陷無明顯表現(xiàn)。,54,第四節(jié) 獲得性免疫缺陷綜合癥,55,一、AIDS的發(fā)現(xiàn),1979 - 5例卡氏肺囊蟲肺炎,With giemsa stain at high magnification, the faint bluish dot-like intracystic bodies of Pneumocystis carinii in lung are seen in this cytologic preparation from a bronchoalveolar lavage,在洛杉磯1967-1978 僅有兩例卡氏肺囊蟲肺炎,都為同性戀者,56,卡氏肺囊蟲在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟,57,1981 : 5名同性戀者患有卡氏肺囊蟲肺炎，被報告到美國的疾病控制中心 1981 -同年的數(shù)月后，26例罕見的卡波濟氏肉瘤又在同性戀人群中發(fā)現(xiàn) 年輕人 舊金山和紐約 均為同性戀者,卡波氏肉瘤,58,兩種罕見的疾病在同性戀人群中流行，表現(xiàn)為 免疫抑制 機會性感染 還有 淋巴結(jié)病 Hodgkin’s 淋巴瘤,同性戀相關(guān)的免疫缺陷 獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS),59,在AIDS患者中念珠菌屬感染是很常見的, 象鵝口瘡（上圖）盡管不危及生命但十分討厭.播散性感染是少見的, 左圖為念珠菌性肺炎，其類似于細菌性支氣管肺炎.,60,,共同點是: 年輕 白人 男性 大城市 同性戀人群,但不是所有的同性戀男性均得該病,61,男性群體中傳播 明顯集中在相互發(fā)生性關(guān)系的人群中 有多個性伙伴,特 征,認為這是一種傳染性疾病,62,HIV感染者、靜脈注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴,并不是僅在同性戀人群中發(fā)生,更多的證據(jù)證明是一種傳染?。? 通過不同的途徑可獲得類似的綜合征,輸血,靜脈注射毒品,血友病,63,明顯的致病因素: 一種病毒……在血液中存在 傳播的基本途徑: 性,AIDS 是一種性傳播疾病,64,,二、流行情況,65,,愛滋病 21世紀最嚴重的人類浩劫 是一場人類輸不起的戰(zhàn)爭,,A I D S,66,全球艾滋病流行28年概括,1981年 2009年底 第一次報告 感染者/病人約6000萬人 5例艾滋病 累計死亡超過2500萬人,,67,2009年每天新增1.4萬名艾滋病感染者,96%以上的人生活在中、低收入國家 約2000人是15歲以下兒童 約50%是15～24 歲的年輕人,68,● 16個非洲國家: 15-49中每10個人就有1人感染愛滋病 南非更高達每5個人就有1人感染愛滋病 ●非洲南部地區(qū): 20-29歲女性人口, 每4個人就有1人感染愛滋病,,非洲是愛滋病感染最 為 嚴 重 的 地 區(qū),69,全國艾滋病流行形勢嚴峻,1985年發(fā)現(xiàn)首例艾滋病，當年僅有2個省發(fā)現(xiàn)報告疫情,1985年,70,1989年疫情擴大到9個省市自治區(qū),云南首次 報告在邊 境地區(qū)的 吸毒者中 發(fā)現(xiàn)艾滋 病感染者,,71,1998年疫情擴大到31個省市自治區(qū),艾滋病的 三種傳播 途徑均在 我國發(fā)現(xiàn),,72,我國最新疫情概況,據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計，中國自1985年出現(xiàn)第一 例艾滋病病人以來，截至2009年10月底，累計報告艾滋病病毒感染者和病人319，877例 （30多萬），其中艾滋病病人102323例；報 告死亡49845例。,73,2009年，我國新發(fā)感染者約4.8萬人，在4.8萬人中，32.5%來自于同性性傳播，42.2%來自于異性性傳播，1.05%來自于 母嬰傳染，24.3%來自于注射吸毒。性傳 播已經(jīng)成為艾滋病的最主要傳播途徑。,74,疫情特點,艾滋病疫情上升速度有所緩慢。 經(jīng)性傳播感染已取代靜脈吸毒成為艾滋病傳播 的第一途徑，男同性戀感染呈明顯上升趨勢， 其帶有高知、高危險行為、高感染率的特點。 年齡組以青壯年為主，逐漸向較高年齡組擴散。 逐漸已進入艾滋病發(fā)病高峰期。,75,三、對人類的影響,76,,,,有鑒于愛滋病嚴重影響人類存亡和生活福祉, 因此…… 聯(lián)合國2001年特別會議(2001年6月), 秘書長安南大力疾乎,愛滋病防治是一場人類輸不起的戰(zhàn)爭,而且特別提出警告, 除非全世界攜手與愛滋搏斗,否則人類將會輸?shù)暨@場戰(zhàn)役,77,HIV主要存在于人的血液、精液、陰 道分泌物中，此外乳汁和帶血的傷口分泌 物也含有病毒，HIV只會隨人體的體液排 出體外，不能從呼吸道隨飛沫呼出，也不 會從糞便中排出。,四、傳播方式,78,,HIV 傳播途徑,性傳播,血液傳播,母嬰傳播,,,,79,性傳播,無論是異性或同性的不安全性行為,都有可能引起HIV的傳播。存在于精液、陰道分泌物、月經(jīng)血中的HIV可通過生殖器粘膜而進入另一個人體內(nèi)。,,,男—女,男—男,雙性,80,血液傳播,被污染了的血液可以通過輸血、使用血液制品、靜脈吸毒以及各種創(chuàng)傷口進入體內(nèi)，造成感染。,81,母嬰傳播,感染了HIV的婦女懷孕，可以在懷孕時或生產(chǎn)時通過血液把HIV傳染給胎兒，也可以通過母乳喂養(yǎng)造成嬰兒感染。,82,五、病 毒（HIV）,83,84,,六、HIV的感染過程,85,86,七、AIDS的發(fā)病機制,87,對HIV易感的人細胞,88,八、病毒的多態(tài)性,RNA聚合酶 II 有較高的錯誤率：1:2,000-10,000 HIV 基因組 9749 核苷酸 因此每個新病毒至少有一個堿基突變!,HIV從感染患者到出現(xiàn)臨床癥狀，病毒已發(fā)生很大變化,HIV 是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒,逆轉(zhuǎn)錄病毒用宿主細胞的RNA 聚合酶II 去復制它們的基因組,疫苗問題,89,病毒多態(tài)性,變化最大的蛋白是gp120 一個病人體內(nèi)病毒氨基酸序列的變化為 1-6%,共感染可導致基因重組,疫苗問題,疫苗問題,90,病毒的多態(tài)性,多態(tài)性是由于逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校對而致高突變的結(jié)果,藥物問題,逆轉(zhuǎn)錄酶的變異導致對脫氧核苷類似物的抵抗,蛋白酶的變異導致對蛋白酶抑制劑的抵抗,藥物問題,91,,九、HIV對免疫細胞的損傷機制,CD4+T細胞：HIV感染可使CD4+T細胞數(shù)顯著減少，功能嚴重障礙。 B細胞：HIV可激活多克隆B細胞，導致高丙種球蛋白血癥并產(chǎn)生多種自身抗體。 單核—巨噬細胞：HIV可使其吞噬殺傷作用、趨化作用、黏附功能，抗原提呈和細胞因子分泌能力顯著下降。 樹突狀細胞：數(shù)量減少，功能下降。,92,抗-HIV 的策略,預(yù)防：宣傳教育、控制并切斷傳播途徑、防治醫(yī)院交叉感染。 治療：核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑,93,切記!,教育能阻止AIDS發(fā)病率的增高,除非我們的教育取得持續(xù)成功，除非我們能治愈病毒感染者，否則病毒在我們中間傳播將會繼續(xù)！,94,