四川大學(xué)-Fire隊(duì) 化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)【含CAD圖紙+文檔】
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圖2-8 硫辛酸2000L不設(shè)儲罐Gantt圖圖2-9 硫辛酸1000+1000反應(yīng)釜Gantt圖圖2-10 硫辛酸2000L反應(yīng)釜增設(shè)儲罐的Gantt圖圖2-11硫辛酸2000L反應(yīng)釜增設(shè)儲罐+三合一Gantt圖3-2硫辛酸主要管徑計(jì)算硫辛酸管徑計(jì)算工段體積/L時(shí)間/min體積流率/(m3/s)流速(m/s)管徑(mm)標(biāo)準(zhǔn)管徑(mm)校正流速(m/s)體積流率/流速(體積流率/流速)0.5標(biāo)準(zhǔn)管徑/1.218管材6,8-二氯辛酸乙酯進(jìn)225.84 5.00 752.79 0.80 34.60 DN400.70 940.98 30.68 1078.51 316L不銹鋼純化水進(jìn)125.00 2.00 1041.67 1.50 29.73 DN321.29 694.44 26.35 804.79 316L不銹鋼95%乙醇進(jìn)625.00 15.00 694.44 0.80 33.23 DN400.64 868.06 29.46 1078.51 316L不銹鋼反應(yīng)釜1出1215.00 20.00 1012.50 0.80 40.13 DN500.60 1265.63 35.58 1685.18 316L不銹鋼水解釜進(jìn)607.50 10.00 1012.50 0.80 40.13 DN500.60 1265.63 35.58 1685.18 316L不銹鋼堿液進(jìn)92.30 60.00 25.64 1.00 5.71 DN150.14 25.64 5.06 176.83 316L不銹鋼水解釜出700.00 15.00 777.78 0.80 35.17 DN400.72 972.22 31.18 1078.51 316L不銹鋼減壓濃縮釜出350.00 8.00 729.17 0.80 34.05 DN400.68 911.46 30.19 1078.51 316L不銹鋼萃取釜出343.00 8.00 714.58 0.80 33.71 DN400.66 893.23 29.89 1078.51 316L不銹鋼鹽酸儲罐248.00 60.00 68.89 1.50 7.64 DN150.39 45.93 6.78 176.83 PP飽和食鹽水150.00 2.00 1250.00 1.50 32.56 DN321.55 833.33 28.87 804.79 PP減壓濃縮釜出171.55 3.00 953.06 0.80 38.93 DN400.88 1191.32 34.52 1078.51 316L不銹鋼結(jié)晶釜出171.55 3.00 953.06 0.80 38.93 DN400.88 1191.32 34.52 1078.51 316L不銹鋼乙酸乙酯淋洗液13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN400.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼脫色斧乙酸乙酯185.68 3.00 1031.53 0.80 40.50 DN500.61 1289.41 35.91 1685.18 316L不銹鋼壓濾進(jìn)231.46 30.00 128.59 0.80 14.30 DN150.73 160.74 12.68 176.83 316L不銹鋼結(jié)晶出231.46 5.00 771.53 0.80 35.03 DN400.72 964.41 31.05 1078.51 316L不銹鋼乙酸乙酯淋洗液13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN400.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼表3-3 依非韋侖管徑計(jì)算依非韋倫管徑計(jì)算工段體積/L時(shí)間/min體積流率/(m3/s)流速(m/s)管徑(mm)標(biāo)準(zhǔn)管徑(mm)校正流速(m/s)體積流率/流速(體積流率/流速)0.5標(biāo)準(zhǔn)管徑/1.218管材1.00 189.00 60.00 52.50 0.80 9.14 DN150.30 65.63 8.10 176.83 316L不銹鋼2.00 224.00 60.00 62.22 0.80 9.95 DN150.35 77.78 8.82 176.83 316L不銹鋼3.00 300.00 60.00 83.33 0.80 11.51 DN150.47 104.17 10.21 176.83 316L不銹鋼丙酮506.00 12.00 702.78 0.80 33.43 DN400.65 878.47 29.64 1078.51 316L不銹鋼反應(yīng)釜出1335.00 22.00 1011.36 0.80 40.11 DN500.60 1264.20 35.56 1685.18 316L不銹鋼減壓濃縮釜出500.50 12.00 695.14 0.80 33.25 DN400.64 868.92 29.48 1078.51 316L不銹鋼儲罐333.00 7.00 792.86 0.80 35.51 DN400.74 991.07 31.48 1078.51 316L不銹鋼淬滅水洗出556.40 60.00 154.56 0.80 15.68 DN200.57 193.19 13.90 269.63 316L不銹鋼壓濾出422.00 10.00 703.33 0.80 33.45 DN400.65 879.17 29.65 1078.51 316L不銹鋼減壓濃縮釜出211.00 5.00 703.33 0.80 33.45 DN400.65 879.17 29.65 1078.51 316L不銹鋼結(jié)晶出211.00 5.00 703.33 0.80 33.45 DN400.65 879.17 29.65 1078.51 316L不銹鋼乙酸乙酯392.00 10.00 653.33 0.80 32.24 DN400.61 816.67 28.58 1078.51 316L不銹鋼純化水588.00 14.00 700.00 0.80 33.37 DN400.65 875.00 29.58 1078.51 316L不銹鋼純化水萃取進(jìn)118.00 2.00 983.33 1.50 28.88 DN321.42 655.56 25.60 690.25 316L不銹鋼乙酸乙酯萃進(jìn)78.00 1.00 1300.00 0.80 45.47 DN500.77 1625.00 40.31 1685.18 316L不銹鋼環(huán)合水洗萃取784.00 16.00 816.67 0.80 36.04 DN400.76 1020.83 31.95 1078.51 316L不銹鋼干燥罐出568.80 12.00 790.00 0.80 35.45 DN400.73 987.50 31.42 1078.51 316L不銹鋼壓濾出568.80 30.00 316.00 0.80 22.42 DN320.46 395.00 19.87 690.25 316L不銹鋼減壓濃縮釜出284.00 5.00 946.67 0.80 38.80 DN400.88 1183.33 34.40 1078.51 316L不銹鋼結(jié)晶釜出284.00 5.00 946.67 0.80 38.80 DN400.88 1183.33 34.40 1078.51 316L不銹鋼乙酸乙酯淋洗13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN400.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼精乙酸乙酯進(jìn)300.00 5.50 909.09 0.80 38.02 DN400.84 1136.36 33.71 1078.51 316L不銹鋼精制反應(yīng)釜出350.00 30.00 194.44 0.80 17.59 DN200.72 243.06 15.59 269.63 316L不銹鋼壓濾出350.00 7.00 833.33 0.80 36.41 DN400.77 1041.67 32.27 1078.51 316L不銹鋼結(jié)晶罐出350.00 7.00 833.33 0.80 36.41 DN400.77 1041.67 32.27 1078.51 316L不銹鋼乙酸乙酯淋洗13.87 0.30 770.56 0.80 35.01 DN400.71 963.19 31.04 1078.51 316L不銹鋼3-4 纈沙坦管徑計(jì)算纈沙坦管徑計(jì)算工段體積/L時(shí)間/min體積流率/(m3/s)流速(m/s)管徑(mm)標(biāo)準(zhǔn)管徑(mm)校正流速(m/s)體積流率/流速(體積流率/流速)0.5標(biāo)準(zhǔn)管徑/1.218管材醋酸異丁酯1194.0320.00995.020.8039.78DN500.591243.7835.271685.18316L不銹鋼催化反應(yīng)出1371.1690.00253.920.8020.10DN200.94317.4017.82269.63316L不銹鋼壓濾出685.5815.00761.750.8034.81DN400.71952.1930.861078.51316L不銹鋼儲罐出685.5815.00761.750.8034.81DN400.71952.1930.861078.51316L不銹鋼減壓濃縮出288.574.001202.370.8043.73DN500.711502.9638.771685.18316L不銹鋼純化水進(jìn)130.262.001085.501.5030.34DN321.57723.6726.90690.25316L不銹鋼水相出135.652.001130.391.5030.97DN321.64753.6027.45690.25316L不銹鋼乙乙酯萃罐72.141.001202.370.8043.73DN500.711502.9638.771685.18316L不銹鋼水相出135.652.001130.391.5030.97DN321.64753.6027.45690.25316L不銹鋼乙酸乙酯出396.318.00825.640.8036.24DN400.771032.0532.131078.51316L不銹鋼減壓濃縮出473.5010.00789.170.8035.43DN400.73986.4631.411078.51316L不銹鋼結(jié)晶出473.5010.00789.170.8035.43DN400.73986.4631.411078.51316L不銹鋼精脫丙酮進(jìn)644.8815.00716.530.8033.76DN400.66895.6729.931078.51316L不銹鋼脫色釜出378.5922.50280.440.8021.12DN250.67350.5518.72421.29316L不銹鋼壓濾出378.598.00788.730.8035.42DN400.73985.9131.401078.51316L不銹鋼結(jié)晶出378.598.00788.730.8035.42DN400.73985.9131.401078.51316L不銹鋼圖5-3(a) :間歇步驟重疊循環(huán)的Gantt圖-纈沙坦圖5-3(b) :兩臺反應(yīng)器平行操作的Gantt圖-纈沙坦: 圖5-3(c)具有中間儲槽時(shí)的Gantt圖-纈沙坦3-7主要設(shè)備一覽表設(shè)備型號臺數(shù)供應(yīng)商用途不銹鋼反應(yīng)釜20001威海環(huán)宇化工機(jī)械有限公司反應(yīng)釜150025001萃取移動(dòng)儲罐20001溫州市東頂機(jī)械制造有限公司儲罐100018002600140023001真空減壓濃縮罐QN-10005浙江森力機(jī)械設(shè)備有限公司減壓濃縮開式搪玻璃反應(yīng)釜KF-15002淄博太極工業(yè)搪瓷有限公司萃取干燥封閉式立式精密過濾器-YDL-13海寧市亞東過濾設(shè)備壓濾結(jié)晶罐LP5004華豐機(jī)械設(shè)備有限責(zé)任公司結(jié)晶GMP標(biāo)準(zhǔn)臥式刮刀卸料離心機(jī)EHBL 13233上海化工機(jī)械有限公司離心配液罐5001杭州科豪機(jī)械設(shè)備有限公司配液3002SZG系列雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)3503常州市蘭博干燥設(shè)備有限公司干燥WF-渦輪粉碎機(jī)30型1江陰市方圓機(jī)械制造有限公司粉碎振動(dòng)篩XZS-4001上海中南機(jī)械有限責(zé)任公司篩分微孔濾膜過濾器WTL1杭州科豪機(jī)械有限公司除雜濾菌計(jì)量罐/高位槽20310021503200330014003500360027001100032000125馳翔新能源設(shè)備有限公司(可定制)計(jì)量設(shè)計(jì)說明書“國藥工程杯”全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競賽 團(tuán)隊(duì)名稱:Fire隊(duì)長:成員:多功能車間設(shè)計(jì)目錄第一章 總論11.1設(shè)計(jì)規(guī)模11.2設(shè)計(jì)思路11.3 工藝分析與控制21.4多功能生產(chǎn)設(shè)計(jì)61.5 工藝計(jì)算71.6車間設(shè)計(jì)91.7防爆與安全91.8車間設(shè)備布置與安裝說明101.9 人流物流走向101.10經(jīng)濟(jì)型評價(jià)111.11 環(huán)境與保護(hù)11.第二章 廠址選擇152.1制藥廠廠址的原則162.2 選址16第三章 硫辛酸工藝流程設(shè)計(jì)183.1工藝流程說明193.2工藝流程框圖193.3生產(chǎn)工藝操作時(shí)間方案193.4生產(chǎn)工藝的方案設(shè)計(jì)及評價(jià)283.5物料衡算框圖393.6硫辛酸年消耗量393.7熱力學(xué)及能量衡算39第四章 依非韋侖的工藝流程設(shè)計(jì)514.1化學(xué)反應(yīng)方程式514.2 工藝流程框圖514.3生產(chǎn)工藝操作時(shí)間方案544.3.1依非韋倫反應(yīng)升溫計(jì)算554.3.2依非韋倫減壓濃縮時(shí)間計(jì)算554.3.3依非韋倫真空干燥時(shí)間計(jì)算564.4生產(chǎn)工藝的方案設(shè)計(jì)及評價(jià)574.5物料衡算框圖624.6依非韋倫年消耗量624.7熱力學(xué)及能量衡算62第五章 纈沙坦的工藝流程645.1化學(xué)反應(yīng)方程式645.2工藝操作流程645.3工藝操作時(shí)間確定665.3.1纈沙坦的氫化加成升溫計(jì)算675.3.2纈沙坦減壓濃縮時(shí)間計(jì)算685.4 生產(chǎn)工藝的方案設(shè)計(jì)及評價(jià)695.5物料流程圖755.6纈沙坦年消耗量75第六章 多功能車間工藝確定846.1多功能車間工藝設(shè)計(jì)原則846.2 工藝流程圖846.3 組合方案896.3.1市場調(diào)研89第七章 主要設(shè)備及管道選型967.1 設(shè)備及管道選型的基本步驟967.1.1設(shè)備選型的依據(jù)967.1.2 制藥設(shè)備GMP設(shè)計(jì)通則的具體內(nèi)容967.1.3 設(shè)備選型說明977.1.4 管道選型的依據(jù)及說明977.2 主要設(shè)備及管道選型977.2.1基本原則977.2.2設(shè)備選型計(jì)算987.3管道選擇與設(shè)計(jì)987.3.1管道材料選擇的一般原則987.3.2管道材料的介紹997.3.3管徑計(jì)算997.3.4管道布置1077.3.5管道設(shè)計(jì)1077.3.6管道的閥門選擇1077.3.6管道布置設(shè)計(jì)1107.3.7施工、操作及維修1127.3.8安全生產(chǎn)1127.3.9單元設(shè)備的管道布置1137.4主要設(shè)備選型115第八章 車間布置及設(shè)計(jì)1168.1車間布局1178.1.1 車間布局的基本任務(wù)1178.1.2 車間設(shè)計(jì)參照標(biāo)準(zhǔn)1178.1.3 車間設(shè)計(jì)基本要求1178.1.4 車間平面布置1198.2 廠房防爆設(shè)計(jì)1238.3 車間生產(chǎn)技術(shù)要求1278.3.1 生產(chǎn)準(zhǔn)備階段管理1278.3.2生產(chǎn)過程技術(shù)管理1278.3.3生產(chǎn)批號的管理1288.3.4不合格品的管理1298.3.5工藝用水管理1298.3.6衛(wèi)生管理1298.3.7工作服管理1308.3.8使用設(shè)備管理1308.4 物流規(guī)劃1318.4.1物料規(guī)劃原則1318.4.2物流走向說明1328.5人流規(guī)劃1328.5.1 人流規(guī)劃原則1328.5.2 人流走向說明133第九章 公用系統(tǒng)1349.1 電力消耗及供應(yīng)1349.1.1 設(shè)計(jì)依據(jù)1349.1.2 電力供應(yīng)規(guī)格1349.1.3 全車間電力消耗1359.1.4 防雷接地設(shè)計(jì)1359.2 供水與排水1369.2.1設(shè)計(jì)規(guī)格和依據(jù)1369.2.2供水規(guī)格和消耗1379.2.3供水1379.2.4排水1389.3 公用氣系統(tǒng)1409.3.1工業(yè)蒸汽1409.3.2壓縮空氣1409.3.3無菌氮?dú)庀到y(tǒng)1429.3.4氣體管道布局1439.4 空調(diào)系統(tǒng)1449.5 制藥用水系統(tǒng)1459.5.1 水系統(tǒng)制備1459.5.2 純化水的工藝及用量146第十章 建筑設(shè)計(jì)與廠房設(shè)施14710.1 建筑設(shè)計(jì)14710.1.1設(shè)計(jì)依據(jù)14710.1.2建筑設(shè)計(jì)14710.1.3建筑內(nèi)部裝飾材料14710.2潔凈區(qū)14910.3倉儲區(qū)14910.4輔助區(qū)150第十一章 風(fēng)險(xiǎn)分析及控制15011.1關(guān)鍵工藝設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析和控制15011.2工藝設(shè)備及工藝過程風(fēng)險(xiǎn)分析15111.3公用工程風(fēng)險(xiǎn)分析15211.3.1循環(huán)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分析15211.3.2 純化水15311.3.3 氮?dú)庀到y(tǒng)15311.3.4 壓縮空氣15311.4 平面設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析153第十二章 自動(dòng)控制系統(tǒng)與維修15512.1自動(dòng)控制系統(tǒng)15512.1.1自動(dòng)控制系統(tǒng)概述15512.1.2車間自動(dòng)控制方案設(shè)計(jì)15612.2 維修15812.2.1 維修人員要求15812.2.2 維修人員職責(zé)及維修活動(dòng)159第十三章:確認(rèn)與驗(yàn)證16113.1確認(rèn)與驗(yàn)證的基本要求與原則16113.2多功能車間非無菌原料藥的驗(yàn)證16213.2.1 驗(yàn)證的目的、內(nèi)容、方法與步驟16213.2.2 原料藥生產(chǎn)驗(yàn)證及其要求16313.2.3 設(shè)備驗(yàn)證16513.2.4 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證16613.2.5 清洗驗(yàn)證和滅菌方法與要求16713.2.6 檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證16913.2.7 產(chǎn)品驗(yàn)證與驗(yàn)證文件16913.2.8 原料藥驗(yàn)證要注意的一些問題169第十四章 機(jī)構(gòu)人員17014.1車間組織17014.1.1車間體制17014.1.2組織原則17014.1.3部門職能說明17114.2 經(jīng)營管理17214.2.1組織管理17214.2.2生產(chǎn)安全及環(huán)保17214.2.3物流管理17214.2.4人力資源管理17214.2.5 技術(shù)管理17214.3 勞動(dòng)定員17314.3.1生產(chǎn)能力17314.3.2工作班制17314.3.3勞動(dòng)定員173第十五章 經(jīng)濟(jì)分析17415.1 項(xiàng)目成本分析17415.1.1項(xiàng)目投資估算17515.1.2資金來源17815.2 項(xiàng)目經(jīng)濟(jì)收益18115.3 整體經(jīng)濟(jì)評價(jià)184第十六章 質(zhì)量管理體系18616.1 質(zhì)量管理原則18616.2 質(zhì)量管理的基本要求18616.3 質(zhì)量保證系統(tǒng)18716.4 質(zhì)量控制系統(tǒng)18716.5 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理187第十七章 文件管理體系18817.1 文件管理體系內(nèi)容18817.2 文本文件操作規(guī)程18817.3 電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)188第十八章 環(huán)境與保護(hù)18918.1運(yùn)營期污染源18918.1.1廢污水18918.1.2 廢氣18918.1.3 噪聲18918.1.4 固體廢物18918.1.5 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)識別19018.2 環(huán)境影響評價(jià)及分析19018.2.1 水環(huán)境影響評價(jià)19118.2.2 環(huán)境空氣評價(jià)19118.2.3 環(huán)境噪聲評價(jià)19118.2.4 固體廢物評價(jià)19118.2.5 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)分析19218.3清潔生產(chǎn)19318.3.1 清潔生產(chǎn)19318.3.2 工藝及生產(chǎn)廢水回用的可行性19318.4環(huán)境污染處理19318.4.1 廢水處理19318.4.2廢氣治理措施分析19518.4.3噪聲污染防治對策分析19518.4.4固(液)體廢物污染防治對策分析196243第一章 總論項(xiàng)目背景:多功能車間又稱綜合車間,它不同于傳統(tǒng)的原料藥車間,能夠同時(shí)或分期生產(chǎn)不同品種的多種原料藥。本次“國藥工程杯”全國制藥工程大賽要求設(shè)計(jì)出能同時(shí)生產(chǎn)硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥的多功能車間。其中硫辛酸,屬于B族維生素,是人體內(nèi)不可缺少的抗氧化劑,其制劑臨床上主要用于糖尿病的微血管病變;依非韋倫是抗艾滋病毒屬人類免疫缺陷病毒-1 型(HIV-1)的選擇性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑;纈沙坦,是血管緊張素受體拮抗劑,可用于各種類型高血壓,并對心腦腎有較好的保護(hù)作用1.1設(shè)計(jì)規(guī)模 表1-1 三種原料藥生產(chǎn)設(shè)計(jì)規(guī)模藥物生產(chǎn)天數(shù)/天批生產(chǎn)量/kg生產(chǎn)總量/t最大批生產(chǎn)量/kg最大生產(chǎn)能力/t硫辛酸12810425.06412830.824依非韋倫70207.725.0724629.8纈沙坦6622525.172703077剩余時(shí)間36用于同一種原料藥三批清洗一次(GMP要求)和換藥生產(chǎn)的大清洗及生產(chǎn)方案調(diào)整 1.2設(shè)計(jì)思路 以反應(yīng)步驟最長、設(shè)備使用最多的依非韋倫為藍(lán)圖,初步計(jì)算硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦的物料體積變化,確定體積超出2000L的“瓶頸”步驟:硫辛酸-水解反應(yīng)、依非韋倫-環(huán)合反應(yīng)、纈沙坦-精制脫色反應(yīng)。采用減少加料質(zhì)量,增加反應(yīng)設(shè)備的方法消除“瓶頸”。最終確定硫辛酸:6.8-二氯辛酸乙酯加料量為250kg/批,依非韋倫:4-氯-2-(三氟乙?;?苯胺加料量為200 kg/批,纈沙坦:N-正戊?;i氨酸甲酯加料量為260 kg/批。之后分別畫出三種藥物的物料平衡框圖,進(jìn)行能量衡算,主要反應(yīng)時(shí)間:加熱、冷卻、減壓濃縮、真空干燥的計(jì)算,結(jié)晶時(shí)間文獻(xiàn)查閱。然后主要設(shè)備的選型,四種設(shè)計(jì)方案(2000L反應(yīng)釜不加儲罐、2000L反應(yīng)釜添加儲罐、兩個(gè)1000L的反應(yīng)釜不同時(shí)反應(yīng)、2000L反應(yīng)釜添加儲罐又使用先進(jìn)的“三合一”設(shè)備)的Gantt圖對比,充分考慮到設(shè)備的公用性與利用率,最終確定硫辛酸采用“雙線并行”,使用依非韋倫的全部設(shè)備,以避免超過200天有一半設(shè)備閑置,而將2000L反應(yīng)釜添加儲罐作為事故發(fā)生時(shí)應(yīng)急生產(chǎn)方案,保證按時(shí)完成任務(wù)。依非韋倫和纈沙坦則采用2000L反應(yīng)釜添加儲罐方案。最后則是PFD、PID、車間布置圖、人流物流圖、設(shè)備平面布置圖、公用工程的繪制。1.3 工藝分析與控制硫辛酸 以6,8-二氯辛酸乙酯為合成原料起點(diǎn),經(jīng)過環(huán)合、水解、結(jié)晶、重結(jié)晶等過程,工藝具有合成簡便、路線短、收率較高。且環(huán)合水解可以采用“一鍋燴”,但由于反應(yīng)時(shí)間過長,本設(shè)計(jì)不采用“一鍋燴”的策略。根據(jù)BP2013 Thioctic Acid中主要檢查項(xiàng)為雜質(zhì)三硫辛酸(消旋體)及硫辛酸多聚物的含量、重金屬限量、有機(jī)溶劑殘留、干燥失重等。本工藝著重考慮上述的含量控制。the mixture of Tioctic Acid Polymers表1-2 硫辛酸工藝控制一覽單元工藝雜質(zhì)產(chǎn)生操作控制要點(diǎn)措施Na2S2合成Na2S3嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度時(shí)間及時(shí)冷卻、攪拌均勻、監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)環(huán)合反應(yīng)三硫辛酸控制Na2S3的含量減少Na2S3的生成鹽酸酸化重金屬離子鹽酸不與不銹鋼直接接觸使用搪瓷反應(yīng)釜結(jié)晶有機(jī)溶劑殘留控制結(jié)晶速率與粒徑控制降溫速率(5/h)緩慢結(jié)晶真空干燥有機(jī)溶劑殘留硫辛酸多聚物減少晶體結(jié)團(tuán),保證物料溫度的均勻 干燥初期,低轉(zhuǎn)速,慢慢增大;溫控監(jiān)測精制結(jié)晶有機(jī)溶劑殘留控制結(jié)晶速率與粒徑控制降溫速率(5/h)緩慢結(jié)晶真空干燥有機(jī)溶劑殘留硫辛酸多聚物減少晶體結(jié)團(tuán),保證物料溫度的均勻 干燥初期,低轉(zhuǎn)速,慢慢增大;溫控監(jiān)測依非韋倫 本工藝路線通過催化劑堿誘導(dǎo)不對稱合成,起始原料經(jīng)加成、環(huán)合、精制三步合成依非韋倫,具有合成路線短、產(chǎn)品收率高、操作簡單的特點(diǎn)根據(jù)國際藥典第四版 中主要檢查項(xiàng)為重金屬限量、有機(jī)雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量控制。依非韋倫主要雜質(zhì)CBAFE 表DIHGFD1-3 依非韋倫工藝控制單元工藝雜質(zhì)產(chǎn)生操作控制要點(diǎn)措施環(huán)丙基乙炔鋰甲基環(huán)丙基鋰確保原料的純度合格使用高純度的環(huán)丙基乙炔鋰加成反應(yīng)A、B、C、D確保原料的純度合格使用高純度原料淬滅反應(yīng)鋅與鋰離子及時(shí)淬滅,過濾盡量除盡氫氧化鋅與氫氧化鋰減壓濃縮后立即淬滅,使用小孔徑的濾膜過濾環(huán)合反應(yīng)E、F控制加成反應(yīng)中間體的中間體質(zhì)量,避免開環(huán)反應(yīng)使用高純度的原料,嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度,加強(qiáng)攪拌結(jié)晶有機(jī)溶劑殘留控制結(jié)晶速率與粒徑控制降溫速率,緩慢結(jié)晶真空干燥有機(jī)溶劑殘留減少晶體結(jié)團(tuán),保證物料溫度的均勻干燥初期,低轉(zhuǎn)速,慢慢增大;溫控監(jiān)測纈沙坦 本工藝中采用N-正戊?;i氨酸甲酯為起始原料,僅一步加成反應(yīng),具有收率高、操作簡便,產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)EP7.0 Valsartan中主要檢查項(xiàng)為重金屬限量、相關(guān)雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量。纈沙坦相關(guān)雜質(zhì)雜質(zhì)AA:R1=CO2H,R2=R3=H雜質(zhì)B表1-4 纈沙坦工藝控制單元工藝雜質(zhì)產(chǎn)生操作控制要點(diǎn)措施N-正戊酰基纈氨酸甲酯重金屬雜質(zhì)A、C對原料進(jìn)行質(zhì)檢保證原料來源結(jié)晶有機(jī)溶劑殘留控制結(jié)晶速率與粒徑控制降溫速率,緩慢結(jié)晶真空干燥有機(jī)溶劑殘留減少晶體結(jié)團(tuán),保證物料溫度的均勻干燥初期,低轉(zhuǎn)速,慢慢增大;溫控監(jiān)測1.4多功能生產(chǎn)設(shè)計(jì)對三種藥物市場銷售的調(diào)查表明,三種藥物的季度銷售未呈現(xiàn)較大的差別,且均在第三季度出現(xiàn)高峰,故本次設(shè)計(jì)主要考慮產(chǎn)品的性質(zhì)合理安排生產(chǎn)方案。硫辛酸生產(chǎn)溫度高于(41)時(shí),會(huì)發(fā)生降解,具有熱敏性質(zhì),主要安排在秋冬生產(chǎn);纈沙坦目前市場緊需,且售價(jià)較高,故為趕上第三季度的銷售高峰,安排在第二季度生產(chǎn),以拓寬市場,增加工廠效益。按照藥廠的一般管理,夏季溫度較高,停工檢修,故第一季度生產(chǎn)依非韋倫。2015年生產(chǎn)安排300天,法定假日輪休,每年進(jìn)行兩次停產(chǎn),第一次為年中,第二次設(shè)計(jì)為年終。實(shí)際生產(chǎn)過程中,可實(shí)際的市場需求進(jìn)行調(diào)節(jié),本次項(xiàng)目設(shè)計(jì)有30天為靈活調(diào)配時(shí)間,可以根據(jù)當(dāng)年市場具體形勢作出靈活安排。本設(shè)計(jì)方案不僅可以靈活完成預(yù)定生產(chǎn)目標(biāo),并能在一定范圍內(nèi)擴(kuò)增。同時(shí)在方案設(shè)計(jì)時(shí),纈沙坦的既定生產(chǎn)方案也可以根據(jù)實(shí)際情況作出調(diào)整,以提高產(chǎn)量,或勻出時(shí)間為其他藥物生產(chǎn)提供可調(diào)性。1-5 2015年生產(chǎn)計(jì)劃安排表時(shí)間安排備注天數(shù)5.01-5.03換批清洗與驗(yàn)證勞動(dòng)節(jié)輪休35.04-5.31纈沙坦集中生產(chǎn)端午節(jié)輪休286.01-6.30307.01-7.12127.13-7.15換批清洗與驗(yàn)證37.16-7.31硫辛酸生產(chǎn)168.01-8.14停產(chǎn)維護(hù)檢修148.15-8.16清洗驗(yàn)證28.17-8.31硫辛酸生產(chǎn)159.01-9.303010.01-10.31國慶節(jié)輪休3111.01-11.303012.01-12.101012.11-12.13換批清洗與驗(yàn)證312.14-12.31停產(chǎn)維護(hù)檢修181.01-1.12121.13-1.14清洗驗(yàn)證21.15-1.31依非韋倫生產(chǎn)172.01-2.28春節(jié)輪休283.01-3.31314.01-4.30靈活調(diào)配時(shí)間清明節(jié)輪休301.5 工藝計(jì)算加熱與降溫,查閱化學(xué)化工物性手冊與附錄 基團(tuán)法計(jì)算比熱容及物料平衡框圖上的相關(guān)數(shù)據(jù),根據(jù)附錄 計(jì)算加熱與冷卻時(shí)間,對時(shí)間進(jìn)行較正,最終確定加熱時(shí)間為30min,冷卻時(shí)間為1-1.5h.減壓濃縮:查閱化學(xué)化工物性手冊與附錄 基團(tuán)法計(jì)算比熱容及物料平衡框圖上的相關(guān)數(shù)據(jù),計(jì)算相關(guān)溶劑的蒸發(fā)焓。根據(jù)附錄 計(jì)算,對時(shí)間進(jìn)行校正,減壓濃縮時(shí)間為表1-6 減壓濃縮時(shí)間校正總表藥物工段校正時(shí)間/h硫辛酸水解液減壓濃縮4萃取有機(jī)相減壓濃縮1.5依非韋倫加成液減壓濃縮3萃取有機(jī)相減壓濃縮2萃取有機(jī)相減壓濃縮2纈沙坦壓濾后加成液減壓濃縮5萃取后有機(jī)相減壓濃縮2真空干燥 將物料平衡圖的濕濾餅濕分的質(zhì)量和設(shè)備參數(shù)代入附錄公式(1)、(2) ,計(jì)算真空干燥時(shí)間,加之升速干燥段的時(shí)間與降速干燥段的時(shí)間,對計(jì)算時(shí)間進(jìn)行校正。表1-7 真空干燥時(shí)間一覽表藥物工段校正時(shí)間/h硫辛酸硫辛酸粗品真空干燥1.5精制硫辛酸真空干燥3依非韋倫加成物真空干燥3依非韋倫粗品真空干燥3精制依非韋倫真空干燥3纈沙坦纈沙坦粗品真空干燥2.5精制纈沙坦真空干燥3反應(yīng)焓 Joback基團(tuán)增量法計(jì)算氣體的標(biāo)準(zhǔn)生成焓,Ducros法基團(tuán)增量法估算,根據(jù)附錄公式(7)計(jì)算液體的,公式(5)計(jì)算化學(xué)反應(yīng)焓熱量平衡 通過物料平衡圖、化學(xué)化工物性手冊、附錄計(jì)算比熱容查找所需數(shù)據(jù),根據(jù)附錄公式(2)計(jì)算加熱介質(zhì)與冷卻介質(zhì)的消耗量,為計(jì)算公用工程管徑及為水處理提供數(shù)據(jù)參考。比熱容 參見附錄1.6車間設(shè)計(jì) 本車間為矩形。車間布置采用集中式,將主生產(chǎn)區(qū)、輔助生產(chǎn)區(qū)和行政生活區(qū)集中布置在同一棟廠房里。合成區(qū)廠房為三層建筑,便于利用高位加料,廠房一端設(shè)置貨梯便于設(shè)備的搬運(yùn),某些量少的物料也可通過貨梯人工搬運(yùn)。為安全著想,特地將人流量多的區(qū)域如辦公室、休息室布置在精制車間二樓,同時(shí)將公用系統(tǒng)如水系統(tǒng)、純蒸汽和氮?dú)饪刂崎g、配電室和空調(diào)機(jī)房設(shè)置在二樓??紤]到人流物流交叉可能造成交叉污染,特將原料倉庫和主要人流出入?yún)^(qū)分別設(shè)在廠房兩端。合成生產(chǎn)區(qū)域?yàn)槿龑訌S房,長36m,寬18m,一樓高4.5m,二樓高4.2m,三樓高3m,精制區(qū)為二層廠房,長48m,寬18m,一樓4.5m,二樓4.2m。1.7防爆與安全 本車間屬于甲級火災(zāi)危險(xiǎn)性廠房,應(yīng)采取防火防爆措施。車間與當(dāng)?shù)氐某D曛鲗?dǎo)風(fēng)向垂直布置;氫化反應(yīng)釜布置在外墻和門窗附近,設(shè)有超溫超壓報(bào)警和高位連鎖切斷控制;緩沖罐上設(shè)置了調(diào)節(jié)閥,可根據(jù)反應(yīng)釜內(nèi)壓力,自動(dòng)調(diào)節(jié)氫氣進(jìn)料流量;現(xiàn)場一次性儀表均選用防爆型;氫化反應(yīng)釜放置在廠房的一、二層靠外墻處,避開廠房的梁、柱等承重構(gòu)件,并單獨(dú)隔一小房間;由于氫氣的存在不易被感官發(fā)現(xiàn),且在氫氣中,人有被窒息的危險(xiǎn),因而在反應(yīng)釜附件配有通風(fēng)裝置及氫氣警報(bào)儀,以對氫氣的含量進(jìn)行監(jiān)測;合成生產(chǎn)區(qū)設(shè)置為帶天窗的半敞開式結(jié)構(gòu),各層設(shè)置安全玻璃防盜窗,保證有足夠的泄壓面積。為避免儲存區(qū)與合成區(qū)內(nèi)有機(jī)溶劑形成爆炸性混合物,車間內(nèi)使用防爆電器設(shè)備,并在室內(nèi)安裝氣體濃度報(bào)警裝置。使用密封性良好的閥門、泵、法蘭,在設(shè)備和儲罐安裝阻火器。工藝管道采用無縫管道,除法蘭或螺紋連接,其余均采用焊接。管道設(shè)備或儲罐的導(dǎo)電不連續(xù)處采用金屬跨接,還可設(shè)置靜電緩和器和靜電消除器。人員進(jìn)入車間可佩戴防靜電手環(huán),穿防靜電工作服、防靜電鞋或鞋套。車間內(nèi)應(yīng)維持一定的濕度。車間內(nèi)應(yīng)杜絕明火,安裝恰當(dāng)?shù)南来胧┡c避雷針,設(shè)置緊急逃離出口。樓梯間設(shè)置防火卷簾等。1.8車間設(shè)備布置與安裝說明 合成生產(chǎn)車間為三層結(jié)構(gòu),將主要的反應(yīng)罐布置在二樓,離心機(jī)和干燥機(jī)因震動(dòng)性較大而至于一樓,為便于加料將計(jì)量罐至于三樓。本車間大部分為中小型設(shè)備,布置在底層設(shè)備可由廠房大門進(jìn)入,位于二層以上小型設(shè)備可由貨梯提到二樓或三樓,或以最大設(shè)備的安裝孔作為吊裝孔將設(shè)備提升至二樓,具體方案由施工現(xiàn)場決定。設(shè)備進(jìn)入廠房后可用小車運(yùn)至設(shè)備就位處,吊裝就位。1.9 人流物流走向物流的走向即生產(chǎn)工藝路線,物流路線與傳料方式有關(guān)。 本次三層廠房設(shè)計(jì),有機(jī)溶劑主要通過三樓的高位槽和計(jì)量罐垂直加入到反應(yīng)釜內(nèi);大量固體通過室外貨梯搬運(yùn)至指定樓層后氣動(dòng)傳料,設(shè)備之間通過真空抽料;用量較少的如活性炭,主要采用密封容器運(yùn)輸直接傾入反應(yīng)釜內(nèi)。進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的物料與成品出口分開設(shè)置;進(jìn)入潔凈區(qū)的原輔料事先清潔;廢棄物不與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣閘。人從生產(chǎn)區(qū)中央大廳進(jìn)入,原料從一端生產(chǎn)區(qū)大門垂直、氣動(dòng)/真空、容器三種傳料方式由生產(chǎn)區(qū)流向精制車間。精制車間人則從精制車間中央大廳進(jìn)入。以確保人流物流方向相反。圖1-1 人員進(jìn)入D級潔凈區(qū)的更衣操作流程1.10經(jīng)濟(jì)型評價(jià)本項(xiàng)目就經(jīng)濟(jì)角度對該車間的建設(shè)進(jìn)行分析和評價(jià)。通過投資分析,本車間建設(shè)期為2年,第一年投入1500萬元(固定資產(chǎn)投資為1058.26萬元),第二年投入3000萬元(年總成本費(fèi)用2179萬元)。第3年投產(chǎn),預(yù)計(jì)投產(chǎn)第1年即可達(dá)標(biāo)生產(chǎn),從投產(chǎn)第2年起達(dá)產(chǎn)運(yùn)行12年。從第5年起,累積凈現(xiàn)金流量出現(xiàn)正值,所得稅后投資回收期從建設(shè)期算起為4.10年,小于行業(yè)基準(zhǔn)投資回收期10年。投資利潤率為165.2%,投資利稅率為139.1%,資本金利潤率47.01%均達(dá)到了本行業(yè)的平均水平。1.11 環(huán)境與保護(hù) 本工藝生產(chǎn)期間主要產(chǎn)生有生產(chǎn)廢水、生活廢水、生活及辦公垃圾、生產(chǎn)固廢、噪聲污染、真空集成系統(tǒng)的廢氣。廢水 原則:分流,有組織排放。生產(chǎn)產(chǎn)生的有機(jī)廢水、酸性廢水及廢棄液進(jìn)行中和、過濾等預(yù)處理后再排放,生活污水經(jīng)過化糞池處理后排放至市政管網(wǎng);冷凝水主要用于員工浴室;反滲透濃水可用于綠化與場地用水。生產(chǎn)區(qū)與精制區(qū)的雨水設(shè)計(jì)兩條管道。1.固體廢棄物表1-8 固體廢棄物及處理一覽表類別污染物成分處理方式廢膜(精制過濾除菌)細(xì)菌等121度15分鐘滅活處理后,做普通垃圾處理廢活性炭(純水制備)廢活性炭作為普通垃圾排放廢活性炭(精制脫色)廢活性炭作為普通垃圾排放鈀-碳鈀-碳裝至某一特定溶劑中密封送至指定公司回收氫氧化鋅與氫氧化鋰重金屬裝于特定容器至有資質(zhì)部門處理微濾廢膜(純水制備)廢濾膜121度15分鐘滅活處理后,做普通垃圾處理包裝固廢紙箱、包裝薄膜等返回供應(yīng)商或送物資回收部門回收利用。辦公及生活垃圾各種分類處理送市政垃圾總廠危險(xiǎn)廢物乙基鋅等易燃易爆專人管理,妥善安置2.廢氣 真空集成系統(tǒng)產(chǎn)生的廢氣分別三樓屋頂?shù)睦渌突钚蕴课剿?,達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn)后高空排放。3.噪聲 噪聲源主要為動(dòng)力站、車間設(shè)備。選擇低噪聲設(shè)備,合理布置噪聲源;產(chǎn)噪設(shè)備均布置在廠房各樓層的車間室內(nèi),車間門窗均將采取降噪措施;發(fā)電機(jī)、空壓機(jī)等強(qiáng)噪聲源均布置在密閉的專用設(shè)備房內(nèi),并要進(jìn)行降噪處理。 4.清潔生產(chǎn) 本車間建成投產(chǎn)后,將通過在內(nèi)部管理、廢物回收利用、污染治理等幾方面采取合理可行的清潔生產(chǎn)措施,有效地控制污染。5.驗(yàn)證圖1-2 依非韋倫工藝驗(yàn)證圖1-3纈沙坦工藝驗(yàn)證圖1-4 硫辛酸工藝驗(yàn)證此外公用工程,質(zhì)量控制體系,文件管理體系,人員管理、風(fēng)險(xiǎn)控制、自動(dòng)化控制在本設(shè)計(jì)中具體章節(jié)體現(xiàn),在此不再贅述。.第二章 廠址選擇廠址一般應(yīng)當(dāng)選擇在環(huán)境良好,周圍無嚴(yán)重污染源的地方,這是建設(shè)醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的必要前提。廠址宜避開市內(nèi)工業(yè)集中的地區(qū),遠(yuǎn)離車站、碼頭、交通要道以及散發(fā)大量粉塵、煙氣和有害氣體的地方。當(dāng)不能遠(yuǎn)離時(shí),則應(yīng)位于嚴(yán)重空氣污染源的最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)。 2.1制藥廠廠址的原則1)交通運(yùn)輸便利;2)確保水、電的供給;3)有利環(huán)境保護(hù);4)有利于長遠(yuǎn)發(fā)展;5)有利安全;6)選擇造價(jià)相對便宜的土地;7)廠址內(nèi)不宜留坑、穴等,以免過多的死角,擎生蟲害;8)考慮防洪。 經(jīng)過綜合考慮,我們將廠址選在S省A市市高新區(qū)XX集團(tuán)雙華3段458號。 1:企業(yè)介紹A市XX集團(tuán)創(chuàng)建于1986年,是由著名科技實(shí)業(yè)家薛永新先生帶領(lǐng)XX人團(tuán)結(jié)一致、勵(lì)精圖治發(fā)展起來的集科研、生產(chǎn)、貿(mào)易為一體的高科技跨國集團(tuán)企業(yè)。以“愿眾生幸福,社會(huì)吉祥”為企業(yè)理念、以“服務(wù)社會(huì),造福人類”為企業(yè)宗旨、以道家的“無為”思想為企業(yè)精神,并以此指導(dǎo)企業(yè)的經(jīng)營。并提倡綠色制藥,服務(wù)大眾。廠址坐落于A市平原中部,介于東經(jīng)1025410453,北緯30053126之間。 2.2 選址1)自然環(huán)境A市多年年平均氣溫為16.2,年最高氣溫為37.3,年極端最低氣溫為-5.9,最熱月出現(xiàn)在78月,月平均氣溫為25.4和25.0,最冷月出現(xiàn)在1月,月平均氣溫為5.6;年總降水量為918.2毫米,雨量主要集中在78月,月降雨量分別為225和229毫米,降雨最少月份為12和1月,月降雨量分別為6毫米左右,暴雨期普遍出現(xiàn)在59月,常年暴雨出現(xiàn)的始終期分別在6月底7月初和8月下旬。A市市屬亞熱帶濕潤季風(fēng)氣候區(qū),A市市常年最多風(fēng)向是靜風(fēng);次多風(fēng)向是6、7、8月為北風(fēng),其余各月為東北偏北風(fēng)。A市的風(fēng)向?yàn)槲鞅憋L(fēng)多些,即是從西北方向吹來的風(fēng),風(fēng)級數(shù)也不算大,而S省的西北部為青海等省,吹來的風(fēng)的含塵較少,不會(huì)對產(chǎn)品的質(zhì)量構(gòu)成很大的威脅。綜合各種調(diào)查證明,A市高新區(qū)自然環(huán)境優(yōu)良,大氣含塵量低,有害氣體少,空氣質(zhì)量指數(shù)為三級??諝夂瑝m量少,空氣含有害氣體少,環(huán)境較清潔,能夠滿足GMP對藥廠外周環(huán)境的要求,由于為盆地,A市的空氣濕度相對較高,但綜合來說對產(chǎn)品影響不大,A市的地理環(huán)境較好,相對來說S省A市地震發(fā)生情況較稀疏,級數(shù)較低,臺風(fēng)、泥石流、火山噴發(fā)等劇烈自然災(zāi)害較少發(fā)生,均不構(gòu)成毀滅性的災(zāi)難,對廠的威脅不大,有利于長遠(yuǎn)的發(fā)展。2)A市周邊環(huán)境A市周圍的環(huán)境沒有大型的垃圾處理站,也無污染嚴(yán)重的河流和水環(huán)境,沒有空氣、水、土壤的污染源或者污染堆,無鼠類或寄生蟲等帶來不好的影響,對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響,從而大大的減少了凈化費(fèi)用的消耗。3)交通情況作為較發(fā)達(dá)的城市,各種交通路線包括鐵路運(yùn)輸、公路運(yùn)輸、航空運(yùn)輸?shù)染邆洌瑢υ牧系馁徺I,儀器設(shè)備的購買,成品的輸送到全國的其他地方都十分的方便。A市也具有雙流國際機(jī)場,對于產(chǎn)品的外銷來說也是十分的有利。而且隨著S省未來幾年的規(guī)劃和發(fā)展,S省也將走向全中國,甚至是全世界,所以,對我們的產(chǎn)品的銷售和推廣來說是很有優(yōu)勢的,相對于其他的產(chǎn)品來說也是很有競爭力的,可見,將廠址選在A市,市場廣闊,銷售情況必將超越同類產(chǎn)品。4)市場因素該地區(qū)最近幾年經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展,而且也將不斷引入外資,寂靜的S省終將成為發(fā)達(dá)的城市,S省和很多的省份都開通了鐵路系統(tǒng),所以,我們的產(chǎn)品有良好的途徑和渠道去開闊大片的市場;另一方面,S省人口密度也較大,消費(fèi)人群數(shù)量也較大,而且S省位于全國的中部地區(qū),生產(chǎn)的成品,可以暢銷到全國的各個(gè)地方,可以具有很大的消費(fèi)市場和推廣的空間。綜上,根據(jù)S省A市的各種自然環(huán)境和地理優(yōu)勢,并結(jié)合XX集團(tuán)經(jīng)營理念,選擇了A市XX制藥作為總廠依附。第三章 硫辛酸工藝流程設(shè)計(jì)硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料,經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。根據(jù)生產(chǎn)要求,確定硫辛酸的每批生產(chǎn)量為 104.32kg,年產(chǎn)量為25037kg,達(dá)到生產(chǎn)要求。3.1工藝流程說明化學(xué)反應(yīng)方程式(1)二硫化鈉制備(2)環(huán)合反應(yīng)(3) 水解、酸化反應(yīng)3.2工藝流程框圖根據(jù)生產(chǎn)基礎(chǔ)資料,得到初步工藝流程圖。3.3生產(chǎn)工藝操作時(shí)間方案根據(jù)工藝流程框圖和已知基礎(chǔ)資料以及相關(guān)要求,初步確定硫辛酸每批生產(chǎn)量為104千克,并以此為基準(zhǔn)對單元操作時(shí)間進(jìn)行估算。硫辛酸生產(chǎn)流程主要可以分為合成反應(yīng)和精制結(jié)晶兩部分,為確定其具體操作,以下敘述均按照反應(yīng)器作為分段標(biāo)準(zhǔn)。 時(shí)間確定時(shí),統(tǒng)一考慮加料和卸料時(shí)間共計(jì)0.5h;具體操作時(shí)間見表2-3.具體時(shí)間計(jì)算硫辛酸的環(huán)合反應(yīng)計(jì)算過程設(shè)備反應(yīng)釜的換熱面積為A=7.02m2 ,不銹鋼的導(dǎo)熱系數(shù)=17.45;加熱套厚度=0.014m;原料初始溫度為t0=20;查閱化學(xué)化工物性手冊、附錄5計(jì)算的比熱容及硫辛酸物料流程圖,得到表2-4的數(shù)據(jù)。圖2-1 硫辛酸環(huán)合工藝流程圖2-2 硫辛酸精制工藝流程表2-3 硫辛酸單元操作時(shí)間表操作時(shí)間(h)備注環(huán)合反應(yīng)釜加料0.5合理假設(shè)加熱0.5計(jì)算值放大-見附錄(間壁傳熱原理)反應(yīng)1.5基礎(chǔ)資料已知加料0.5合理假設(shè)加熱0.5計(jì)算值放大-見附錄(間壁傳熱原理)反應(yīng)8基礎(chǔ)資料已知冷卻1計(jì)算值放大-見附錄(間壁傳熱原理)水解反應(yīng)加熱0.5計(jì)算值放大-見附錄(間壁傳熱原理)反應(yīng)3已知降溫1計(jì)算值放大-見附錄(間壁傳熱原理)減壓濃縮釜1.5計(jì)算值放大-見附錄萃取干燥4.5已知壓濾0.5根據(jù)設(shè)備估算減壓濃縮1計(jì)算值放大-見附錄結(jié)晶7文獻(xiàn)查閱離心2.5根據(jù)設(shè)備估算干燥1.5計(jì)算值放大-見附錄脫色釜2.5已知壓濾0.5根據(jù)設(shè)備估算離心2根據(jù)設(shè)備估算干燥3計(jì)算值放大-見附錄表2-3 加熱物質(zhì)物性表物質(zhì)質(zhì)量(kg)比熱容(kJ/( Kg.0C))純化水2504.183水合硫化鈉2751.60乙醇3752.403四丁基溴化銨22.51.56硫42.50.557(50度)0.648(60度)0.738(70度)過硫化鈉111.20.982(計(jì)算)過程一:升溫至60方法一:此時(shí)采用100的飽和水蒸汽對物料進(jìn)行加熱,飽和水蒸氣的傳熱系數(shù)為1700W/(M2.0C),根據(jù)經(jīng)驗(yàn)值i 取900 W/(M2.0C)為計(jì)算值;忽略忽略污垢熱阻以及熱量損失,根據(jù)附錄1方法一公式(2)得1/ K夾 =1/1700+0.014/17.45+1/900 K夾 =400 W/(M2.0C)代入附錄1公式(3)得=(2504183+2751600)/(4007.02)LN(100-20)/(100-60)=367s=6.11min方法2: 查閱反應(yīng)釜的參數(shù),夾套加熱的面積A=7m2熱量衡算計(jì)算的蒸汽用量為m=12.88kg根據(jù)附表1 代入公式(4)得 =0.086h =5.14min過程二:由60升至75采用120的飽和水蒸汽對物料進(jìn)行加熱,飽和水蒸氣的傳熱系數(shù)1700W/(M2.0C),根據(jù)經(jīng)驗(yàn)值i 取800 W/(M2.0C)為計(jì)算值,忽略污垢熱阻以及熱量損失,根據(jù)附錄1方法一公式(2)得1/ K夾 =1/1700+0.014/17.45+1/800K夾 =378.7 W/(M2.0C)加入新的物料后溫度改變,忽略熱量損失,由熱量守恒,設(shè)混合后溫度為X,則Q前=Q后(2504.183+111.20.982)60=(2504.183+111.20.982+3752.403+22.51.56)XX=33.140C代入附錄將數(shù)據(jù)代入附錄1公式(3)=(2504.183+111.2 0.982+3752.403+22.51.56)1000/(378.77.02)LN(100-33.14)/(100-75)=776s=13.0min總結(jié):其中計(jì)算采用經(jīng)驗(yàn)值法,同時(shí)忽略污垢熱阻以及熱量損失輔助計(jì)算方法2:查閱反應(yīng)釜的參數(shù),夾套加熱的面積A=7m2熱量衡算計(jì)算的蒸汽用量為m=12.88kg根據(jù)附錄 1代入公式(4)得=0.0835h=5.01min=5.52min綜合以上兩種情況,考慮實(shí)際生產(chǎn)過程,對計(jì)算值進(jìn)行一定放大,選取加熱時(shí)間為30 min;在生產(chǎn)操作時(shí),主要通過對操作點(diǎn)設(shè)置溫度檢測,實(shí)現(xiàn)對溫度的調(diào)控監(jiān)測。根據(jù)球形減壓濃縮釜的設(shè)備參數(shù),確定加熱面積為2.7m2,熱水加熱,總的傳熱系數(shù)K為300 W/(m2.K),溫差為10度。根據(jù)附錄2(1)硫辛酸減壓濃縮時(shí)間計(jì)算查詢化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊的相關(guān)數(shù)據(jù),匯總成2-4表2-4 物性數(shù)據(jù)表Tc(K)Pc(Kpa)PrTr焓(kJ/kg)乙酸乙酯52338480.00550.60-24.52乙醇516.163780.00330.61-18.53水647.1522.0430.960.069-53.52根據(jù)硫辛酸的物料流程框圖,減壓濃縮的數(shù)據(jù)資料匯總見下表:表2-5 硫辛酸減壓濃縮數(shù)據(jù)表硫辛酸釜體積/L加熱溫度差/加熱介質(zhì)總傳熱系數(shù)/W/(m2.K)校正加熱時(shí)間/h熱量損失第1次濃縮10001045度水30046%第2次濃縮7001045度水3001.5 第一次蒸出水120kg,乙醇469kg實(shí)際需要熱量=(53.521201000+46918.531000)/0.94=16077.6kJ代入公式(1)得t=0.55h第二次蒸出乙酸乙酯358.2kg實(shí)際需要熱量 =24.52358.21000/0.94=9344kJ代入公式(1)得t=0.32h圖2-7 ZX-15真空泵的工作曲線對于體積為350L的SZG雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥設(shè)備,按照安裝要求選擇ZX-15真空泵,按照圖ZX-15真空泵的工作曲線, 忽略壓力損失,將設(shè)備內(nèi)壓力近似等于真空泵進(jìn)口壓力,選擇其Se為8L/s。按照工藝設(shè)計(jì)要求,真空度為0.08Mpa,根據(jù)則USP35-NP30 P1366-1377 Alpha lipoic Acid中干燥失重的測量,選擇真空干燥的溫度為40,依非韋倫結(jié)晶溶劑與硫辛酸相同,均是乙酸乙酯,溫度選擇在40,查閱USP35-NP30 P3010-3013 Efavirenz 紫外鑒定時(shí)在105干燥半小時(shí),表明所選定的40不會(huì)對依非韋倫造成破壞。纈沙坦查閱文獻(xiàn)真空干燥時(shí)間為50,但為了工藝操作方便,選定最終的真空干燥溫度為40。根據(jù)附錄3代入公式得乙酸乙酯的恒速段干燥速率為Mv=88X10-3 810-30.08X106/(8.314(40+273.14)=0.0216kg/s=77.878kg/h(1)乙酸乙酯干燥時(shí)間t-干燥時(shí)間,單位hm-有機(jī)溶劑質(zhì)量,單位kg丙酮的恒速段干燥速率為(2)Mv =58X10-3810-30.08X106/(8.314(40+273.14)=0.0143kg/s=51.33 kg/h丙酮干燥時(shí)間t-干燥時(shí)間,單位h;m-有機(jī)溶劑質(zhì)量,單位kg。3.硫辛酸真空干燥時(shí)間計(jì)算第一次結(jié)晶后 :以硫辛酸粗品為干基 含有的乙酸乙酯的質(zhì)量為 m1=123.530.2/0.8=30.88kg代入公式(1)得 t1=30.88/77.878=0.397h第二次結(jié)晶后: 以硫辛酸精品為干基 含有的乙酸乙酯的質(zhì)量為 m2=111.710.2/0.8=27.9275kg代入公式(1)得 t2=27.9275/77.878=0.359h3.4 生產(chǎn)工藝的方案設(shè)計(jì)及評價(jià)本項(xiàng)目為間歇生產(chǎn),固設(shè)計(jì)時(shí)采用Gantt圖加以解釋說明。方案設(shè)計(jì)的主要原則:保持設(shè)備的生產(chǎn)能力平衡,提高設(shè)備利用率。方案一:間歇操作步驟重疊循環(huán),反應(yīng)器批與批之間不間斷生產(chǎn),整個(gè)過程均采用較大的生產(chǎn)設(shè)備,反應(yīng)過程不涉及中間儲槽;該方案第一步反應(yīng)器沒有死時(shí)間,但后續(xù)操作設(shè)備死時(shí)間較長。如圖2-8.圖2-8 硫辛酸2000L不設(shè)儲罐Gantt圖圖2-9 硫辛酸1000+1000反應(yīng)釜Gantt圖圖2-10 硫辛酸2000L反應(yīng)釜增設(shè)儲罐的Gantt圖圖2-11硫辛酸2000L反應(yīng)釜增設(shè)儲罐+三合一Gantt圖方案二:根據(jù)時(shí)間可利用,增加一個(gè)反應(yīng)器以提高后續(xù)設(shè)備的利用率;考慮生產(chǎn)規(guī)模,在增加最初反應(yīng)器時(shí)可相應(yīng)減小反應(yīng)釜容積。該設(shè)計(jì)方案后續(xù)設(shè)備死時(shí)間較方案一減少,但循環(huán)周期變長,同時(shí)也應(yīng)考慮增加的設(shè)備的成本。該方案的Gantt圖如2-9.方案三:考慮縮短后續(xù)設(shè)備死時(shí)間又不增加第一個(gè)反應(yīng)器,故考慮在時(shí)間空隙較大處增設(shè)儲槽。增設(shè)儲槽可是后續(xù)操作不完全受制于第一步反應(yīng),操作相對靈活,同時(shí)可以極大地消除設(shè)備死時(shí)間,提高設(shè)備的利用率。但是在設(shè)置儲槽時(shí)應(yīng)充分考慮被儲存物料或料液的性質(zhì),確保物料或料液可儲存。該方案的Gantt圖如圖2-10。方案四: 根據(jù)2010版GMP的要求,精烘包設(shè)置在D級潔凈區(qū),本方案擬采用新型的三合一設(shè)備進(jìn)行最后的精烘包,同時(shí)采用中間設(shè)置儲槽,既大大縮短設(shè)備的時(shí)間,提高設(shè)備的利用率,又增強(qiáng)對D級潔凈區(qū)的控制。如圖2-11.方案評價(jià)與比較根據(jù)三個(gè)方案的基本設(shè)計(jì),考慮到生產(chǎn)時(shí)間和設(shè)備的利用率,方案三比較適合于硫辛酸的生產(chǎn)。方案三設(shè)計(jì)在減壓濃縮后增加儲槽,反應(yīng)液性質(zhì)穩(wěn)定,存放時(shí)不易發(fā)生性質(zhì)改變。但是鑒于依非韋倫生產(chǎn)時(shí)使用的設(shè)備是硫辛酸生產(chǎn)的兩倍,如果使用一套設(shè)備生產(chǎn)可以完成任務(wù),但是纈沙坦和硫辛酸生產(chǎn)時(shí)間總共為200天,在生產(chǎn)過程中,始終存在一套流程設(shè)備廢棄,這樣設(shè)備利用率大大降低,所以最終決定使用依非韋倫的兩套反應(yīng)流程設(shè)備,設(shè)計(jì)雙線并行的設(shè)計(jì)方案。而將方案三作為某一設(shè)備出故障的生產(chǎn)切換方案。以保障產(chǎn)品能夠最終準(zhǔn)時(shí)準(zhǔn)量交付,以滿足市場需求。表2-12 硫辛酸四種設(shè)計(jì)方案對比表方案1234型號死時(shí)間型號死時(shí)間型號死時(shí)間反應(yīng)器型號死時(shí)間反應(yīng)釜200001000x2020000反應(yīng)釜20000水解釜2000810003.520008水解釜20008減壓濃縮10001000儲罐3.2510001000儲罐6.520009.5減壓濃縮10001000儲罐3.25萃取干燥15001.7515001.5150027萃取干燥15001.75過濾YDL-15.75YDL-15.75YDL-112過濾YDL-15.75減壓濃縮5005.55005.25100011.5減壓濃縮5005.5結(jié)晶30024.2530025.55005.5結(jié)晶30024.25離心4404.754403.7544010.5離心4404.75干燥1003.751004.7535011干燥1003.75脫色釜3005.7530023.7570010脫色釜3005.75過濾YDL-15.75YDL-15.75YDL-112過濾YDL-15.75結(jié)晶30025.53005.257005.5結(jié)晶30025.5離心4405.25440444010.5三合一4802.25干燥1003.2510033509.5設(shè)備15+117+11515+1總時(shí)間127127127總時(shí)間127圖2-13硫辛酸三種方案單元操作與單元操作死時(shí)間對比最終設(shè)計(jì)方案:雙線并行。方案解釋:水解釜使用依非韋倫的1500的環(huán)合反應(yīng)釜,先后使用減壓濃縮罐進(jìn)行減壓濃縮后,之后分別使用依非韋倫的兩套設(shè)備同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)。方案充分考慮到了所有設(shè)備的利用率,是總車間的設(shè)備利用率大大提高。圖2-14 硫辛酸最終設(shè)計(jì)方式Gantt圖3.5物料衡算框圖見圖冊3.6硫辛酸年消耗量表2-14 硫辛酸的主要物質(zhì)年消耗量(kg)原料總消耗量(Kg)6,8-二氯辛酸乙酯61200 水合硫化鈉67320 硫磺10404 四丁基溴化銨5508 2mol/L鹽酸62914 食鹽14633 無水硫酸鎂3060 活性炭6120 95%乙醇10568 乙酸乙酯20542 純化水102513 氫氧化鈉11016 硫辛酸產(chǎn)量25037 3.7熱力學(xué)及能量衡算查閱水和蒸汽熱力學(xué)性質(zhì)表最終決定加熱介質(zhì)使用絕壓0.2mpa的120度的飽和水蒸氣,加熱完畢后冷凝成80度的熱水。其中水蒸氣的潛熱r=2201.7kJ/kg硫辛酸熱量平衡計(jì)算出的冷凝介質(zhì)和加熱介質(zhì)的量(1) 以常溫為基準(zhǔn).,加熱至60度。代入附錄4公式(3)得Q1 =0 kJ代入附錄4公式(4)得Q2=0 kJ代入附錄4公式(2)得0.9Q3=Q4 =29723.7kJ =W(Cp+ Cp+r) =(202.1W+204.183W+Wr) =2327.36WW=12kg表2-15 過硫化鈉生成反應(yīng)物性表物質(zhì)質(zhì)量(kg)比熱容(kJ/( Kg.0C))水1254.183水和硫化鈉2751.60硫磺42.50.711(2) 常溫為基準(zhǔn),過硫酸鈉的生成反應(yīng)代入附錄4公式(3)得Q1 =0 kJ代入附錄4公式(4)得Q2=96.65041011.029=97716.36kJ表2-17 過硫化鈉生成液的物性性質(zhì)物質(zhì)質(zhì)量(kg)比熱容(kJ/( Kg.0C)水1254.183過硫化鈉1260.982硫磺5.830.648代入附錄4公式(3)得Q4=(1254.183+1260.982+5.830.711)40=-68810.37kJ代入附錄4公式(2)得Q3=68810.37kJ=WCp =-104.183WW=1645 kg(2) 以60度為基準(zhǔn),硫辛酸乙酯生成前60-75度升溫代入附錄4公式(3)得Q1 =0 kJ代入附錄4公式(4)得Q2=0 kJ表2-18 環(huán)合反應(yīng)升溫物性表物質(zhì)質(zhì)量/kg比熱容(kJ/(kg.0C)6,8-二氯辛酸乙酯2501.58純化水1254.183過硫化鈉2750.982硫磺5.830.738四丁基溴化銨22.51.5695%乙醇5000.81代入附錄4公式(3)得Q4=24484.91kJ代入附錄4公式(2)得Q3=27205.46kJ= W(Cp+ Cp+r)=(202.1W+204.183W+Wr)W=11.69kg(3) 以60度為基準(zhǔn),硫辛酸乙酯生成反應(yīng)代入附錄4公式(3)得Q1 =0kJ代入附錄4公式(4)得Q2= 112.905601.6598= 67930.4kJ表2-19 環(huán)合反應(yīng)中物質(zhì)物性表物質(zhì)質(zhì)量(kg)比熱容(kJ/(kg.0C)硫辛酸乙酯140.791.627水341.74.183硫磺5.830.738氯化鈉70.390.13四丁基溴化鈉22.51.56乙醇468.9140.636,8-二氯辛酸乙酯1051.58過硫化鈉59860.982代入附錄4公式(3)得Q4=45876.5 kJ代入附錄4公式(2)得Q3= -169565.511kJ=WCp=-104.183WW=405.5 kg以20度為基準(zhǔn),冷卻過程代入附錄4公式(3)得Q4=0 kJ代入附錄4公式(4)得Q2=0 kJ代入附錄4公式(3)得Q1 = -135930.4kJ,代入附錄4公式(2)得Q3=135930.4kJ=WCp=W104.183= 135930.4kJW=3249.59kg冷卻時(shí)間為1小時(shí),體積流速為V= 0.000897m3/s.由計(jì)算結(jié)果可以看出,由于冷卻時(shí)體積流速很小,致使計(jì)算管徑亦會(huì)很小,即在計(jì)算的冷卻時(shí)間,很小的管徑就可以滿足設(shè)計(jì)要求,所以將冷卻過程支管的管徑的管徑定位DN15/20.(4) 以20度為基準(zhǔn),水解反應(yīng)加熱代入附錄4公式(3)得Q1 =0 kJ代入附錄4公式(4)得Q2=0 kJ代入附錄4公式(3)得Q4=45876.5kJ代入附錄4公式(2)得Q3=50973.3kJ= W(Cp+ Cp+r)=(202.1W+204.183W+Wr)W=19.71kg表2-20 環(huán)合反應(yīng)物性表物質(zhì)質(zhì)量(kg)比熱容(kJ /( Kg.0C)硫辛酸乙酯140.791.627水341.74.183硫磺5.830.738氯化鈉70.390.13四丁基溴化鈉22.51.56乙醇468.9142.4036,8-二氯辛酸乙酯1051.58過硫化鈉59860.9824) 以20度為基準(zhǔn),水解反應(yīng)代入附錄4公式(3)得Q1 =0 kJ代入附錄4公式(4)得Q2=79.0571125=88939.125kJ表2-2
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