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1、白三平的臨床應(yīng)用 再認識 定 義 q 支氣管哮喘是一種由嗜酸性粒細胞、肥大細胞及 T淋巴細 胞等多種炎癥細胞參與的 慢性氣道炎癥 q 氣道對多種刺激因子 反應(yīng)性增高 q 反復(fù)的喘息、氣促、 胸悶和 /或咳嗽 等癥狀，多在 夜間和 / 或凌晨發(fā)作 q 常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地 自然緩解或經(jīng) 治療緩解 q 特點： 常見，慢性，終身疾病 ，通常從嬰幼兒時期起發(fā) 病，有 40%-70%的兒童會將哮喘帶入成年 2 臨床特征控制臨床特征控制 控制控制 部分控制部分控制 未控制未控制 符合下列所有標準符合下列所有標準 任任 1周內(nèi)有以下任何周內(nèi)有以下任何 1項項 日間癥狀日間癥狀 無無 2 次
2、次 /周周 活動受限活動受限 無無 有有 夜間癥狀夜間癥狀 / 憋醒憋醒 無無 有有 任任 1周內(nèi)周內(nèi) 3 需要急救需要急救 / 緩解治療緩解治療 無（無（ 2次次 /周）周） 2次次 /周周 項的部分控制項的部分控制 肺功能肺功能 正常正常 任何任何 1天天 80%預(yù)計值預(yù)計值或個人最好值或個人最好值 （ PEF/FEV1） （如果知道這個值）（如果知道這個值） 急性發(fā)作急性發(fā)作 無無 1 次次 /年年 任任 1周內(nèi)有周內(nèi)有 1次次 GINA：哮喘控制分級：哮喘控制分級 哮喘控制的現(xiàn)狀哮喘控制的現(xiàn)狀 AIRIAP2：近：近 50%患者有多項哮喘指標未控制患者有多項哮喘指標未控制 患者數(shù)（ %
3、） 2.9% 49.9% 47.2% 同時有同時有 3 項評估指項評估指 標未控制標未控制 2008年年 11月月 哮喘聯(lián)盟哮喘聯(lián)盟亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究 哮喘患者教育 環(huán)境控制 按需使用速 效 2受體 激動劑 按需使用速效 2受體激動劑 可選控制藥 物 選擇一項 選擇一項 增加一項或多項 增加一項或兩項 低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素 低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素 長效 2受體激動劑 中至高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素 長效 2受體激動劑 口服糖皮質(zhì)激素 白三烯受體調(diào)節(jié)劑 中至高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素 白三烯受體調(diào)節(jié)劑 抗 IgE治療 （奧馬左單抗 ,xolair ） 低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素 白三烯受體調(diào)節(jié)劑 緩釋茶
4、堿 低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素 緩釋茶堿 Step 2Step 1 Step 3 Step 4 Step 5 GINA ： 基于控制情況的哮喘管理途徑 GINA2009年： 5歲及以下 兒童哮喘控制方案 哮喘教育、 環(huán) 境控制、按需使用速效 2-受體激 動劑 控制 部分控制 未控制或 僅 部分控制 （按需使用速效 2-受 體激 動劑 情況下） （按需使用速效 2-受體 激 動劑 情況下） （低 劑 量吸入糖皮 質(zhì) 激 素情況下） 控制 藥 物 選擇 繼續(xù) 按需使用速效 2 -受體激 動劑 低 劑 量吸入糖皮 質(zhì) 激素 雙倍低 劑 量吸入糖皮 質(zhì) 激素 白三 烯調(diào)節(jié)劑 低 劑 量吸入糖皮 質(zhì) 激素
5、+ 白三平 白三 烯調(diào)節(jié)劑 白三平 Woolcock, ERS 2000 氣道高反應(yīng) 100 年月天 周 無夜間癥狀 PEF amFEV1 無需應(yīng)用短效 B2激動劑達達到到 哮哮 喘喘 的的 控控 制制 : % 改改 善善 長期控制： 改善氣道高反應(yīng)性需要很長的時間，改善氣道高反應(yīng)性需要很長的時間， LTRA-抗哮喘抗哮喘 炎癥藥物需要服用至少炎癥藥物需要服用至少 3個月到個月到 6個月以上。個月以上。 LTRA-快速起效：能在 3小時達到 Cmax， 24小時內(nèi)起效， 3天內(nèi)達穩(wěn)態(tài)血藥濃度 需要一定時間的持續(xù)維持治療才能達到哮喘控制 GINA方案方案 孟魯司特鈉藥理作用 白三烯 (LTs)是
6、花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是引起氣道慢性炎 癥和高反應(yīng)性的重要介質(zhì)之一 主要包括 LTB4和半胱氨酰白三烯（ LTC4、 LTD4、 LTE4）。 這兩組物質(zhì)均參加了哮喘的發(fā)作。 孟魯司特鈉作為 白三烯受體調(diào)節(jié)劑 ，主要是特異 性阻斷 半胱氨酰白三烯 和 白三烯受體 結(jié)合，所以效果 好，副作用少 白三烯在氣道炎癥中扮演重要角色 嗜酸 細 胞聚集 氣道壁 腫脹 支氣管收 縮粘液分泌增加 白三烯受體拮抗劑的作用途徑 膜磷脂 花生四烯酸（ AA） 5-HPETE LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 CysLTs LTA4 CysLTR PLA2 水 解 酶 雙 肽 酶GGTGGL (半胱胺酰白三烯
7、) (白三烯受體 ) 孟魯司特鈉 白三平 -孟魯司特鈉咀嚼片 白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑 -孟魯司特鈉的臨床應(yīng)用孟魯司特鈉的臨床應(yīng)用 1.單獨治療： l 運動誘發(fā)哮喘 l 輕度持續(xù)哮喘 -尤其是怕吸激素者 l 高危嬰幼兒在呼吸道病毒感染后伴喘息 l 過敏性鼻炎 l 毛支炎 2.聯(lián)合治療 l與低劑量 ICS聯(lián)合治療 l毛支炎 l與美普清聯(lián)合治療 CVA Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year- old c
8、hildren with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428 孟 魯 司特 鈉 安慰 劑 有效預(yù)防兒童運動誘發(fā)哮喘 在一項雙盲、多中心多對照研究中， 27例 6-14歲運動性支氣管收縮 的患兒連續(xù) 2天每日服用孟魯司特鈉 5MG或安慰劑 在 12個月的治 療 期 間 ，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟 魯 司特與氟替 卡松同 樣 有效。 p=NS 調(diào) 整的治 療 意向性 （MITT）分析 86.784.0 0 20 40 60 80 100 孟 魯 司特 5 mg （n=482） 氟替卡松 200 mg （n=484）
9、平均哮喘無急救天數(shù)比例 （ %） 孟魯司特鈉可替代持續(xù)低劑量的 ICS 輕度持續(xù)哮喘輕度持續(xù)哮喘 ： 對比孟魯司特與吸入性氟替卡松對 614 歲兒童 哮喘的控制作用 高危嬰幼兒在呼吸道病毒感染后， 白三烯受體拮抗劑單獨治療可明顯降低風(fēng)險 一項為期一項為期 13個月的針對英國社區(qū)個月的針對英國社區(qū) 108例例 9-11歲兒童患者的研究顯示，歲兒童患者的研究顯示， 高達高達 80%的兒童哮喘發(fā)作時由普通感冒誘發(fā)的。的兒童哮喘發(fā)作時由普通感冒誘發(fā)的。 各種治療在感冒誘發(fā)哮喘中的作用各種治療在感冒誘發(fā)哮喘中的作用 ICS 治療普通感冒誘發(fā)的哮治療普通感冒誘發(fā)的哮 喘作用有限。喘作用有限。 白三烯調(diào)節(jié)劑
10、可減少白三烯調(diào)節(jié)劑可減少 2 5歲間歇性哮喘兒童由病毒誘發(fā)的哮喘急性歲間歇性哮喘兒童由病毒誘發(fā)的哮喘急性 加重加重 GINA 的觀點的觀點 Johnston SL,BMJ.1995;310:12225-1229 Mckean M,et al,Cochrane Database Syst Rev.2000;1:1-27 呼吸道病毒感染和哮喘關(guān)系密切 GINA的觀點 呼吸道病毒感染會引起患兒的喘鳴及加重哮喘的癥狀。呼吸道病毒中，鼻病毒是 兒童和成人發(fā)生喘息和哮喘加重的主要原因。 有證據(jù)表明，鼻病毒感染會加劇反應(yīng)并且通過加強氣道炎癥從而促進氣道損傷。 孟魯司特鈉有效控制普通感冒誘發(fā)的哮喘 雙盲，對比
11、研究納入 549例 2 5歲由上呼吸道感染所致間歇性哮喘，且在兩次發(fā) 作間有輕微癥狀的兒童?；純弘S機接受安慰劑或孟魯司特鈉 4mg治療 12個月，測定 哮喘發(fā)作的發(fā)生率；與安慰劑對比孟魯司特鈉在普通感冒季節(jié)可提供有效保護（ P=0.017） Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):315-22. （ P=0.027vs安慰劑） （ P 0.001vs安慰劑
12、） l 一項一項 831例哮喘患者的雙盲、安慰劑對照研究顯示：例哮喘患者的雙盲、安慰劑對照研究顯示： l 與安慰劑相比，孟魯司特鈉顯著緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀（與安慰劑相比，孟魯司特鈉顯著緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀（ P 15歲的哮喘病人，孟魯司特和安慰劑對比，多中心，隨機， 12周雙盲試驗。 *p0.05 Modem Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2008 Oct， 17(28) 孟魯司特鈉聯(lián)合美普清長期治療復(fù)發(fā)率更低 p 0.01 131例 CVA患兒隨機分治療組 63例美普清 +酮替芬 +孟魯司
13、特鈉；對照組 68例美普清 + 酮替芬治療 3個月，隨訪 6個月， 加孟魯司特鈉組療效更好，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率更低 。 中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2009 6（ 4） 定義 :感冒本身急性期癥狀消失后，咳嗽仍然遷 延不愈，臨床上稱之為感冒后咳嗽。 感染后咳嗽？（美國） 感冒后咳嗽 感冒后咳嗽的發(fā)病機制 病 毒 氣道炎癥 血管充血上皮脫落 N未梢暴露 粘膜水腫 炎癥細胞 炎性介質(zhì) 咳嗽感受器 白三平 咳嗽 止咳平喘美普清 主要慢性咳嗽治療用藥 LTRA 皮 質(zhì) 激素 抗 組 胺 藥 2受體激 動劑 CVA UACS AC NAEB 感冒后咳嗽 有氣道高反 應(yīng) “ 為人類健康不斷提供最新為人類健康不斷提供最新
14、 、 最優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品最優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品 ” “Otsuka people creating new products for better health worldwide” 大冢制藥大冢制藥 - 企業(yè)理念企業(yè)理念 大冢制藥大冢制藥 多元化的全球性醫(yī)藥健康集團多元化的全球性醫(yī)藥健康集團 大冢制藥是一個多元化的全球性醫(yī)藥健康集團，它除了重點在原研、創(chuàng)新 藥物外，還涉足保健品、健康飲料、營養(yǎng)食品等領(lǐng)域。大冢制藥的愿望是 為了讓世界上的人們更健康。 l 日本大冢集團公司誕生于 1921年 ,迄今有 90年的歷史。 l 2010年度銷售額超過 100億美元，其中治療藥銷售額 80多億美元，全球排名第 20位
15、l 大冢集團在全球已經(jīng)設(shè)立了 100多家分公司，擁有 3萬多名員工。 歷史悠久，現(xiàn)今日本第二大制藥企業(yè)歷史悠久，現(xiàn)今日本第二大制藥企業(yè) 英國 德國 法國 意大利 比利 時 印度 越南 泰國 印度尼西 亞 澳大利 亞 菲律 賓 中國 中國臺灣 韓 國 日本 美國 l四大區(qū)域為中心：日 本、美國、中國、歐盟 l5大治療領(lǐng)域：中樞神 經(jīng)、呼吸、消化、內(nèi)分 泌、抗腫瘤 大冢國際，遍布全球大冢國際，遍布全球 大冢國際大冢國際 健康產(chǎn)品健康產(chǎn)品 ,關(guān)愛生命關(guān)愛生命 臨床營養(yǎng)產(chǎn)品 診斷試劑和醫(yī)學(xué)設(shè)備 （幽門螺桿菌診斷試劑，微創(chuàng)導(dǎo)管支架等） 保健營養(yǎng)品 非處方藥 處方藥 大冢制藥致力于處方藥、 OTC、醫(yī)療器
16、械、保健營養(yǎng)品 的研究與開發(fā)，來維護永恒不變的健康理念。 大冢國際大冢國際 ,全球領(lǐng)先全球領(lǐng)先 2010年治療藥銷售額 87億美元，全球排名第 20位。 大冢集團 2010年日本排名第二。 資料來源于 IMS, 2010 4Q 排名 公司 2010年 銷 售 額 (USD Bil.) 增 長 率 (10年比 09年 )2010 1 Pfizer 55.6 -3% 2 Novartis 46.8 11% 3 Merck 50 g / 250 g; 50 g / 500 g 適用人群： 4歲 信必可都保 (AZ): 成分：福莫特羅布地奈德 含量和規(guī)格： 4.5 g / 80 g; 4.5 g /
17、160 g 適用人群： 6歲 本品為 5-脂氧合酶抑制劑，在體內(nèi)和體外的藥理作用均與白三烯的形 成有關(guān)，劑量依賴性地抑制 5-脂氧合酶所催化的生物合成， IC50 7mol/L。在 60mol/L濃度的花生四烯酸下的 IC50值為 9nmol/L。本品還 抑制白三烯 LTB4的產(chǎn)生，對各種類型細胞中白三烯的產(chǎn)生都有抑制作用 。本品對過氧化物酶、巨細胞組胺釋放酶或磷脂酶 A2的活性均無影響。 本品在豚鼠的體內(nèi)和體外實驗中顯示出顯著的抗過敏活性。 齊留通 片劑：每片含本品 600mg 適應(yīng)癥： 用于 成人以及 12周歲以上 的兒童哮喘的預(yù)防和慢性哮喘的治療 。 本品作用與白三烯受體拮抗藥作用相似，
18、但是長期使用可致肝功能改 變，轉(zhuǎn)氨酶升高。 主要的不良反應(yīng)有 頭痛 、疼痛 (非特異的 )、 腰痛 、無力和意外損傷。 孟孟 魯魯 司特司特 扎扎 魯魯 司特司特 (安可來）安可來） 相同點 選擇 性作用于 CysLT1，抗炎作用 強 區(qū) 別 可以與食物同 時 服用 食物會降低生物利用度 與其它常用抗哮喘 藥 物 聯(lián) 用無相互作用 茶堿會降低其血 藥濃 度 不良反 應(yīng) 少、 輕 微 極少數(shù)患者因 藥 物介 導(dǎo) 的肝炎而 轉(zhuǎn) 氨 酶 持 續(xù) 異常 6個月以上兒童安全性 和有效性得到確定 12歲 以下兒童的安全性 和 療 效目前尚無 報 道 依從性 q.d b.i.d COPD 與哮喘的診斷區(qū)別
19、診斷 有參考意 義 的特征 COPD 中年 發(fā) 病 癥狀 緩 慢 進 展 長 期吸煙史 活 動 后呼吸困 難 氣流受限大部分不可逆 哮喘 早年 發(fā) 病 每日癥狀 變 化大 夜 間 或清晨有癥狀 可同 時 出 現(xiàn)過 敏癥，鼻炎，和 /或濕疹 哮喘家族史 氣流受限大部分可逆 COPD 與哮喘的診斷區(qū)別 COPD 哮喘 血象 中性粒 細 胞 嗜酸性粒 細 胞 氣道高反 應(yīng) 性 無 有 對 2激 動劑 反 應(yīng) 弱 強 對 皮 質(zhì) 激素反 應(yīng) 無（ 90%患者） 有 哮喘治療的藥物分兩大類 GINA認可推薦的藥物 吸入型糖皮 質(zhì) 激素 白三 烯調(diào)節(jié)劑 吸入型 長 效 2激 動 劑 緩釋 茶堿 二代抗 組
20、 胺 藥 全身型糖皮 質(zhì) 激素 速效 2激 動劑 M-受體阻滯 劑 短效氨茶堿 全身糖皮 質(zhì) 激素 長期控制藥快速緩解藥 62 63 1. 2受體 激動劑 作用機理：選擇性刺激氣道內(nèi) 2腎上腺素能受體 ,松弛氣道平 滑肌，擴張支氣管，增強粘膜纖毛清除活動，降低 血管滲出，阻斷肥大細胞和嗜酸細胞釋放介質(zhì)。 * 長期使用后 2受體功能下調(diào)，降低療效。 副作用：心悸，震顫等 2受體 激動劑的分類 64 起效時間 作用維持時間 短效 / SABA 46h 長效 / LABA 12h 速效 510min 沙丁胺醇 特布他林 班布特羅 丙卡特羅 福莫特羅 慢效 34h 沙美特羅 65 2. 茶堿類藥物 作
21、用機制：抑制過敏原早期和晚期反應(yīng)，舒張支氣管的作用 比 2-受體激動劑弱 常見藥物：茶堿 /緩釋茶堿 /氨茶堿 副作用：明顯，如惡心、胃腸道功能混亂、頭痛，過量引起 嚴重的不良反應(yīng)，如驚厥，心動過速，甚至死亡 藥物相互作用：許多藥物影響茶堿在體內(nèi)的清除，需進行血 藥濃度監(jiān)測以調(diào)整劑量，起效濃度和中毒 濃度窗窄。 66 3. 脫顆粒抑制劑 作用機理：抑制肥大細胞釋放介質(zhì)，阻斷肥大細 胞被其他刺激激活，降低氣道高反應(yīng)性 常用藥物：色甘酸鈉 副作用：輕度喉嚨刺激，咳嗽等 * 抗炎作用微弱，單藥治療不再作為成人低劑量吸入性糖皮 質(zhì)激素的替代治療選擇 67 4. 吸入糖皮質(zhì)激素 (ICS) 目前治療哮喘
22、最有效的抗炎藥物 主要作用機制 : 1. 抗炎 2. 抗過敏 3. 松弛氣道平滑肌 4. 降低氣道高反應(yīng)性 68 常用的三種吸入型糖皮質(zhì)激素常用的三種吸入型糖皮質(zhì)激素 n 布地奈德 (普米克， AZ) 普米克氣霧劑 / 普米克都保 (干粉劑 ) / 普米克令舒 (霧化液 ) Budesonide (Pulmicort) (BUD) n 氟替卡松 (輔舒酮， GSK) Fluticasone propionate (FP) n 二丙酸倍氯米松 (必可酮， GSK) Beclomethasone dipropionate (BDP) 吸入糖皮質(zhì)激素的副作用 q全身性副作用：大劑量 ICS可產(chǎn)生全身
23、副作用 腎上腺皮質(zhì)功能不全 -易感染 對兒童生長的影響 -有研究提示影響兒童身高，停藥后可恢復(fù) 對骨骼的影響 q局部副作用 聲音嘶啞，咽喉部不適 口腔真菌感染：發(fā)生率約 5 69 70 對于 未達控制 的中重度哮喘 增加 ICS劑量臨床受益有限 n 超過通常劑量范圍增加超過通常劑量范圍增加 ICS劑量可能并不能帶劑量可能并不能帶 來療效的進一步改善來療效的進一步改善 n 高劑量高劑量 ICS增加局部和增加局部和 全身的副作用全身的副作用 n 指南建議：盡可能用最指南建議：盡可能用最 低劑量控制疾病低劑量控制疾病 治療反應(yīng) ICS劑量 (g) 0 50 100 200 400 800 1600
24、療效 全身副作用 Global Initiative for Asthma (GINA): Pocket Guide for Asthma Management and Prevention, National Institutes of Health Publication No. 95-3659B, Bethesda, MD, 1998; Lipworth BJ, Wilson AM Semin Respir Crit Care Med 1998;19(6):625-646; Bisgaard H Pediatr Pulmonol 1997;Suppl 15:27-33. 常用吸入裝置的種
25、類 (ICS, SABA, LABA) q定量氣霧吸入器 (pMDI) q定量吸入器 +儲霧罐 (pMDI+ spacer) q干粉吸入劑 (DPI) - 碟劑 (Diskhaler) - 都保 (Turbuhaler) - 準納器 (Accuhaler) q霧化器 (Nebulizer) 71 吸入型藥物存在的問題 q攜帶不方便、使用不方便、治療費用高 (裝置的費 用 )、粉末易受潮 q因含噴射劑而具有刺激性 q肺部沉積少 ，吸入藥物可能不能到達小氣道 q氣道阻塞對吸入藥物分布的影響 q依從性問題 72 5. 白三烯受體拮抗劑 (LTRA) q作用機理：拮抗白三烯與位于支氣管平滑肌上受體 的
26、結(jié)合，從而對抗其炎癥，改善 ： 支氣管收縮 ；嗜酸細胞聚集 氣道壁水腫；粘液分泌過度 q代表藥物：孟魯司特 q特點：口服制劑，服用方便，依從性好，安全性好 73 白三烯調(diào)節(jié)劑 74 花生四烯酸 白三烯 白三烯受體 5-脂氧合酶 （ 5-LO） 白三烯合成抑制劑 5-脂氧合酶抑制劑 齊留通 白三烯受體拮抗劑 孟魯司特 普侖司特 扎魯司特 Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56 n 根據(jù)作用于白三烯代謝途徑的不同環(huán)節(jié)，白三烯調(diào)節(jié)劑可根據(jù)作用于白三烯代謝途徑的不同環(huán)節(jié)，白三烯調(diào)節(jié)劑可 分為兩類分為兩類 : 人體生物利用度及生物等效性試驗 q 方法： LC-MS （液相色譜 -質(zhì)譜聯(lián)用法） 試驗單位試驗單位 ： 國家藥品臨床研究基地遼寧省人民醫(yī)院 沈陽藥科大學(xué)藥物代謝與藥物動力學(xué)實驗室 結(jié)果表明：白三平與進口孟魯司特鈉具有生物等效性 將所得的主要藥 動學(xué)參數(shù)對數(shù)轉(zhuǎn)換后 ，進行方差分析，并 進一步采用雙單側(cè) t檢 驗和（ 1-2a）置信區(qū) 間法進行生物等效性 評價。 試驗?zāi)康模河蒙锢枚仍囼灤媾R床療效觀察白三平（孟魯司特鈉片 ）與杭州默沙東生產(chǎn)的順爾寧片生物等效性試驗
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