自身免疫與自身免疫病.ppt

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1、自 身 免 疫 與 自 身 免 疫 病 自身免疫(autoimmunity)是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生針對自身組織成分的抗體和致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。自身免疫不全是病理現(xiàn)象，一定限度的自身免疫應(yīng)答具有某些生理意義。 如少量天然存在的自身抗體(autoantibody)有利于清除衰老或損傷的自身細(xì)胞，起到自身穩(wěn)定作用，稱之為生理性自身抗體。過度而持久的自身免疫反應(yīng)會給自身組織造成免疫性損傷，引起相應(yīng)組織器官的功能障礙而出現(xiàn)臨床癥狀，則稱為自身免疫病(autoimmune disease, AID)，生理性自身抗體的檢出率隨年齡而增高，而且女性高于男性，老年人增高的自身抗體雖然有利于

2、清除更多衰老、損傷的自身細(xì)胞，但卻易發(fā)生自身免疫病。 （一）自身免疫的發(fā)生機(jī)制 免 疫 耐 受 性 的 終 止 或 破 壞 ， 是 自 身 免 疫 發(fā) 生 的 機(jī)制 。 概 括 起 來 可 分 為 抗 原 因 素 及 免 疫 系 統(tǒng) 因 素 兩 大 方面 ， 此 外 ， 遺 傳 及 神 經(jīng) 內(nèi) 分 泌 在 自 身 免 疫 發(fā) 生 過程 中 也 起 到 重 要 的 調(diào) 控 作 用 。 1、抗原的作用自身組織抗原性的改變或修飾以及外來抗原物質(zhì)的作用，均可使自身耐受破壞而發(fā)生自身免疫。 （1）自身組織抗原性改變 自 身 組 織 在 物 理 、 化 學(xué) 和 生 物 因 素 的 作 用 下 ， 通 過

3、多 種方 式 改 變 自 身 的 抗 原 性 ， 出 現(xiàn) 新 的 抗 原 決 定 簇 。 其 機(jī) 理 包 括 ： 直 接 使 組 織 抗 原 變 性 ； 溶 酶 體 酶 異 常 的 破 壞 作 用 ； 自 身 成 分 合 成 上 的 結(jié) 構(gòu) 異 常 ； 自 身 組 織 抗 原 性 的 改 變 等 ， 如 冷 、 熱 、 強(qiáng) 烈 日 照 、 電 離 輻 射 、 外 傷 、 燒 傷 、 藥 物 ，感 染 已 發(fā) 現(xiàn) ， 大 面 積 燒 傷 或 凍 傷 可 誘 生 抗 自 身 皮 膚 的 抗 體 ， 心 肌 梗 死 后 的 病 人 血 清 中 出 現(xiàn) 抗 心 肌 的 自 身 抗 體 。 某 些 藥

4、物 可 能 改 變 組 織 的 抗 原 性 ， 如 司 導(dǎo) 眠 是 一 種 半 抗 原 ， 在 某 些 人 體 內(nèi) 可 與 血 小 板 結(jié) 合 ，改 變 了 血 小 板 的 抗 原 性 ， 刺 激 機(jī) 體 產(chǎn) 生 抗 血 小 板 的 抗 體 ，引 起 自 身 免 疫 性 血 小 板 減 少 性 紫 癜 。 各種病原體感染均可能改變自身組織的抗原性，有病原體的直接作用，可能通過各種類型的超敏反應(yīng)而引起組織損傷，使組織抗原性改變。病毒感染與自身免疫病的發(fā)生有密切關(guān)系，人類發(fā)生某些病毒感染時可伴發(fā)自身免疫過程，病人血清中可檢出多種自身抗體，而在自身免疫患者血清中亦可檢出病毒抗原和相應(yīng)抗體。 可 能

5、機(jī) 制 ： （ 1） 病 毒 直 接 結(jié) 合 到 宿 主 細(xì) 胞 表 面 ， 或 整 合 到 宿 主 細(xì) 胞的 遺 傳 物 質(zhì) 中 而 改 變 宿 主 細(xì) 胞 的 抗 原 結(jié) 構(gòu) ， （ 2） 病 毒 作 為 載 體 與 宿 主 抗 原 結(jié) 合 ， 通 過 激 活 Th細(xì) 胞 而促 使 B細(xì) 胞 產(chǎn) 生 抗 體 ， （ 3） 有 些 病 毒 (如 EB病 毒 )本 是 B細(xì) 胞 的 多 克 隆 激 活 劑 ， 能直 接 活 化 B細(xì) 胞 產(chǎn) 生 多 種 自 身 抗 體 ； （ 4） 病 毒 感 染 可 直 接 損 害 免 疫 系 統(tǒng) ， 引 發(fā) 免 疫 調(diào) 節(jié) 功 能紊 亂 ， 從 而 促 進(jìn)

6、 自 身 免 疫 的 發(fā) 生 。 近 年 來 發(fā) 現(xiàn) 自 身 免 疫 病 患 者 的 受 損 組 織 細(xì) 胞 存 在 MHC-類 抗 原 的 異 常 表 達(dá) 。 正 常 情 況 下 不 表 達(dá) 的 組 織 出 現(xiàn) 了 類 抗 原 或 表 達(dá) 極 微 的組 織 出 現(xiàn) 了 大 量 的 類 抗 原 ， 使 得 這 些 組 織 的 自 身 免 疫反 應(yīng) 得 以 發(fā) 生 或 加 劇 。 （ 2） 隱 蔽 的 自 身 抗 原 釋 放 甲 狀 腺 球 蛋 白 、 眼 晶 體 、 眼 葡 萄 膜 色 素 、 精 子 、 腦 脊髓 等 組 織 成 分 ， 在 正 常 情 況 下 與 免 疫 細(xì) 胞 相 隔 絕

7、 ， 成為 隱 蔽 抗 原 (sequestered antigen)， 機(jī) 體 對 這 些 抗原 未 能 建 立 自 身 免 疫 耐 受 性 。 當(dāng) 經(jīng) 受 外 傷 、 手 術(shù) 、 感 染 等 原 因 使 這 些 組 織 損 傷 ， 釋放 出 隱 蔽 抗 原 ， 就 可 與 特 異 性 淋 巴 細(xì) 胞 接 觸 而 啟 動 自身 免 疫 反 應(yīng)。 （ 3） 交 叉 抗 原 的 作 用 某 些 外 來 抗 原 與 機(jī) 體 組 織 成 分 有 相 同 的 抗 原 決 定 簇 ，由 這 些 外 來 抗 原 刺 激 機(jī) 體 所 產(chǎn) 生 的 抗 體 和 致 敏 淋 巴 細(xì)胞 ， 既 可 針 對 外 來

8、抗 原 ， 又 可 針 對 與 外 來 抗 原 有 相 同決 定 簇 的 自 身 組 織 ， 發(fā) 生 交 叉 免 疫 反 應(yīng) 。 機(jī) 體 對 自 身 成 分 已 產(chǎn) 生 耐 受 性 ， 何 以 對 相 同 的 外 來 抗 原卻 發(fā) 生 免 疫 反 應(yīng) 呢 ? 這 是 由 于 交 叉 抗 原 可 通 過 活 化 T細(xì) 胞 旁 路 而 誘 發(fā) 自 身 免疫 反 應(yīng) 。 即 正 常 機(jī) 體 內(nèi) 的 B細(xì) 胞 有 著 對 自 身 抗 原 起 反 應(yīng)潛 能 ， 但 由 于 相 應(yīng) 的 TH細(xì) 胞 處 于 耐 受 狀 態(tài) ， 故 不 能 產(chǎn) 生相 應(yīng) 的 抗 體 。 外 來 交 叉 抗 原 與 自 身 抗

9、 原 雖 然 有 相 同 的 抗原 決 定 簇 ， 但 可 能 有 不 同 的 抗 原 載 體 ， 這 種 載 體 可 使 另一 類 型 的 TH細(xì) 胞 活 化 ， 進(jìn) 而 輔 助 B細(xì) 胞 產(chǎn) 生 針 對 相 同 抗原 決 定 簇 的 自 身 抗 體 。 （ 4） 多 克 隆 B細(xì) 胞 激 活 劑 的 作 用 許 多 細(xì) 菌 產(chǎn) 物 (如 脂 多 糖 )、 某 些 病 毒 、 寄 生 蟲 (如瘧 原 蟲 )等 均 可 作 為 B細(xì) 胞 多 克 隆 激 活 劑(polyclonal B cell activators),非 特 異 地 直 接誘 導(dǎo) B細(xì) 胞 產(chǎn) 生 自 身 抗 體 。 2、

10、機(jī) 體 免 疫 功 能 異 常 自 身 免 疫 反 應(yīng) 常 伴 有 免 疫 系 統(tǒng) 發(fā) 育 異 常 或 免 疫 調(diào) 節(jié)功 能 紊 亂 ， 使 內(nèi) 穩(wěn) 態(tài) 失 去 平 衡 。 這 種 不 平 衡 現(xiàn) 象 常 常 是 由 于 物 理 、 化 學(xué) 、 感 染 、 遺傳 和 神 經(jīng) 內(nèi) 分 泌 等 因 素 單 獨(dú) 或 綜 合 作 用 的 結(jié) 果。 （ 1） 胸 腺 的 發(fā) 育 和 功 能 異 常 胸 腺 是 重 要 的 中 樞 免 疫 器 官 ， 是 T細(xì) 胞 分 化 、 發(fā) 育的 場 所 ， 與 自 身 免 疫 反 應(yīng) 密 切 相 關(guān)。 （ 2） 禁 忌 細(xì) 胞 克 隆 復(fù) 活 在 胚 胎 期 間

11、與 自 身 成 分 接 觸 的 T、 B細(xì) 胞 受 到 破 壞 或抑 制 ， 成 為 “ 禁 忌 細(xì) 胞 克 隆 ” 。 一 旦 自 身 穩(wěn) 定 機(jī) 制失 調(diào) 或 這 些 細(xì) 胞 克 隆 發(fā) 生 突 變 ， 就 可 能 恢 復(fù) 與 自 身成 分 的 反 應(yīng) 能 力 ， 導(dǎo) 致 一 系 列 自 身 免 疫 過 程 。 （ 3） T細(xì) 胞 耐 受 性 終 止 抗 原 的 性 質(zhì) 和 數(shù) 量 發(fā) 生 改 變 時 ， 可 能 打 破 T細(xì) 胞 的免 疫 耐 受 性 。 （ 4） Ts細(xì) 胞 缺 乏 或 功 能 降 低 NZB小 鼠 隨 周 齡 增 加 逐 漸 表 現(xiàn) 出 明 顯 的 T細(xì) 胞 功 能減

12、 弱 ， 特 別 是 Ts細(xì) 胞 的 功 能 減 弱 更 為 突 出 。 在 人 類 ， 隨 年 齡 增 長 ， 自 身 抗 體 檢 出 率 逐 漸 增 高 ，而 Tc Ts(CD8+)細(xì) 胞 的 抑 制 功 能 逐 漸 減 弱 。 （ 5） 獨(dú) 特 型 抗 獨(dú) 特 型 網(wǎng) 絡(luò) 異 常 免 疫 球 蛋 白 、 T和 B細(xì) 胞 表 面 都 存 在 著 獨(dú) 特 型 (1d)抗 原決 定 簇 ， 它 可 刺 激 機(jī) 體 內(nèi) 另 一 類 B細(xì) 胞 產(chǎn) 生 抗 Id抗 體 。在 正 常 情 況 下 ， 這 種 抗 Id抗 體 可 使 最 先 被 原 始 抗 原 刺 激而 增 殖 的 克 隆 受 到 抑

13、制 ， 而 不 至 于 無 休 止 地 增 殖 ， 起 到負(fù) 反 饋 調(diào) 節(jié) 作 用 ， 使 機(jī) 體 的 免 疫 反 應(yīng) 維 持 在 平 衡 狀 態(tài) 。但 近 年 來 又 觀 察 到 另 外 一 種 相 反 的 效 應(yīng) ， 即 抗 Id抗 體 在某 些 條 件 下 能 促 進(jìn) 免 疫 應(yīng) 答 。 （ 6） 遺 傳 因 素 的 作 用 自 身 免 疫 與 遺 傳 因 素 有 密 切 的 關(guān) 系 ， 實(shí) 驗(yàn) 動 物 自身 免 疫 病 的 發(fā) 生 率 或 誘 發(fā) 率 與 動 物 種 類 和 品 系 有關(guān) ， NZB小 鼠 就 是 天 然 的 自 身 免 疫 病 高 發(fā) 品 系。 （ 7） 神 經(jīng) 內(nèi)

14、 分 泌 系 統(tǒng) 的 影 響 神 經(jīng) 、 內(nèi) 分 泌 和 免 疫 三 個 系 統(tǒng) 之 間 可 通 過 相 同的 多 肽 類 激 素 和 共 有 的 受 體 相 互 作 用 ， 形 成 一個 完 整 的 調(diào) 節(jié) 環(huán) 路 ， 以 維 持 內(nèi) 環(huán) 境 的 穩(wěn) 定 。 神經(jīng) 內(nèi) 分 泌 系 統(tǒng) 不 但 調(diào) 控 正 常 的 免 疫 反 應(yīng) ， 在 自身 免 疫 反 應(yīng) 中 也 起 到 重 要 的 作 用 。 （二 ） 自 身 免 疫 病 的 組 織 損 傷 機(jī) 制 各 種 不 同 類 型 自 身 免 疫 病 的 組 織 損 傷 機(jī) 制 各 不 相 同 ，有 些 自 身 免 疫 病 的 組 織 損 傷 是

15、 由 多 種 機(jī) 制 共 同 作 用的 結(jié) 果 。 各 型 超 敏 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 機(jī) 制 與 自 身 免 疫 病 的組 織 損 傷 機(jī) 制 密 切 相 關(guān) 。 其 中 以 第 、 、 型 超敏 反 應(yīng) 的 關(guān) 系 更 為 密 切 。 I型 超 敏 反 應(yīng) 也 可 能 參 與自 身 免 疫 病 的 發(fā) 病 ， 有 人 在 SLE患 者 血 清 中 檢 出 IgE型 抗 核 抗 體 。 1、 型 超 敏 反 應(yīng) 的 作 用 與 型 超 敏 反 應(yīng) 有 關(guān) 的 自 身 免 疫 病 有 ： 自 身 免 疫性 溶 血 性 貧 血 、 特 發(fā) 性 血 小 板 減 少 性 紫 癜 ， 自 身免 疫 性

16、 (橋 本 氏 )甲 狀 腺 炎 、 毒 性 甲 狀 腺 腫(Grave s病 )， 重 癥 肌 無 力 、 抗 腎 小 球 基 底 膜 性腎 炎 等 。 其 損 傷 機(jī) 理 可 能 有 幾 種 類 型 ： (1)自 身 抗 體 與 相 應(yīng) 的 細(xì) 胞 膜 表 面 抗 原 結(jié) 合 ， 并 激活 補(bǔ) 體 系 統(tǒng) 而 引 起 細(xì) 胞 破 壞 和 溶 解 ， 如 自 身 免 疫 性溶 血 性 貧 血 ； (2)自 身 抗 體 與 細(xì) 胞 膜 表 面 抗 原 結(jié) 合 后 ， 其 Fc段 與 K細(xì) 胞 等 效 應(yīng) 細(xì) 胞 的 Fc受 體 結(jié) 合 ， 通 過 ADCC作 用 對 靶細(xì) 胞 殺 傷 ， 如

17、橋 本 氏 甲 狀 腺 炎 ； (3)自 身 抗 體 刺 激 或 封 閉 靶 細(xì) 胞 表 面 受 體 ， 而 興 奮(刺 激 )或 抑 制 細(xì) 胞 的 功 能 。 2、 型 超 敏 反 應(yīng) 的 作 用 與 型 超 敏 反 應(yīng) 有 關(guān) 的 自 身 免 疫 病 有 ； SLE、 類 風(fēng) 濕 性關(guān) 節(jié) 炎 及 慢 性 肝 炎 的 各 種 肝 外 表 現(xiàn) 等 。 在 狼 瘡 性 腎 炎 患 者 的 腎 小 球 基 底 膜 上 能 檢 出 免 疫 球 蛋 白和 補(bǔ) 體 ， 血 中 有 DNA與 抗 DNA抗 體 形 成 的 免 疫 復(fù) 合 物 ， 并可 找 到 吞 噬 這 些 免 疫 復(fù) 合 物 及 細(xì)

18、 胞 核 殘 體 的 狼 瘡 細(xì) 胞 。類 風(fēng) 濕 性 關(guān) 節(jié) 炎 是 患 者 血 中 變 性 的 IgG與 其 相 應(yīng) 的 自 身抗 體 即 類 風(fēng) 濕 因 子 (rheumatoid factor， RF)結(jié) 合 形 成的 免 疫 復(fù) 合 物 沉 積 于 關(guān) 節(jié) 滑 膜 和 血 管 壁 而 導(dǎo) 致 關(guān) 節(jié) 的 慢性 炎 性 病 變 。 3、 超 敏 反 應(yīng) 的 作 用 與 型 超 敏 反 應(yīng) 有 關(guān) 的 自 身 免 疫 有 ； 慢 性 活 動 性 肝 炎 、慢 性 潰 瘍 性 結(jié) 腸 炎 ， 特 發(fā) 性 慢 性 腎 小 腺 皮 質(zhì) 功 能 減 退癥 (Addison s病 )、 變 態(tài) 反

19、 應(yīng) 性 腦 脊 髓 膜 炎 、 胰 島 素依 賴 性 糖 尿 病 等 。 近 年 來 發(fā) 現(xiàn) SLE病 人 血 中 的 T細(xì) 胞 能與 DNA反 應(yīng) 并 釋 放 淋 巴 因 子 ， 提 示 SLE的 發(fā) 病 也 與 型超 敏 反 應(yīng) 有 關(guān) （ 三 ） 自 身 免 疫 病 的 特 征 及 分 類 1、 特 征 自 身 免 疫 病 的 表 現(xiàn) 復(fù) 雜 多 變 ， 但 其 基 本 特 征 有 ： （ 1） 發(fā) 病 率 女 性 高 于 男 性 ， 隨 年 齡 而 增 高 ， 有 遺 傳 傾向 。 （ 2） 血 清 中 有 高 滴 度 自 身 抗 體 或 針 對 自 身 抗 原 的 致 敏淋 巴 細(xì)

20、 胞 。 （ 3） 大 多 數(shù) 自 身 免 疫 病 的 病 因 不 明 ， 臨 床 上 稱 為“ 原 發(fā) 性 ” 、 “ 自 發(fā) 性 ” 或 “ 特 發(fā) 性 ” ， 少 數(shù) 可 能 有明 確 的 誘 因 。 （ 4） 病 程 慢 性 遷 延 ， 反 復(fù) 發(fā) 作 ， 病 情 的 嚴(yán) 重 程 度 與自 身 免 疫 反 應(yīng) 的 強(qiáng) 度 呈 正 相 關(guān) 。 （ 5） 受 損 部 位 有 淋 巴 細(xì) 胞 、 漿 細(xì) 胞 和 單 核 巨 噬 細(xì) 胞浸 潤 ， 常 見 嗜 酸 性 粒 細(xì) 胞 增 多 。 （ 6） 免 疫 抑 制 劑 治 療 或 手 術(shù) 摘 除 淋 巴 組 織 可 能 有 一定 療 效 。

21、（ 7） 可 復(fù) 制 出 自 身 免 疫 病 的 動 物 模 型 ， 將 患 病 動 物的 血 清 或 致 敏 淋 巴 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 移 給 正 常 動 物 ， 可 引 起 后 者發(fā) 病 。 2、 分 類 臨 床 上 常 根 據(jù) 病 損 部 位 的 分 布 不 同 而 分 為 器 官 特 異性 (局 限 性 、 局 灶 性 )自 身 免 疫 病 和 非 器 官 特 異 性(全 身 性 、 系 統(tǒng) )自 身 免 疫 病 兩 大 類 (表 14 2)。 （ 四 ） 自 身 免 疫 病 的 免 疫 學(xué) 診 斷 原 則Witebsky（ 1957） 提 出 診 斷 某 一 疾 病 是 否 為 自 身 免

22、 疫 病 ，應(yīng) 該 符 合 以 下 四 項(xiàng) 條 件 ：（ 1） 體 內(nèi) 測 得 自 身 抗 體 或 免 疫 效 應(yīng) 細(xì) 胞（ 2） 能 分 離 純 化 特 異 性 自 身 抗 原 ；（ 3） 用 實(shí) 驗(yàn) 動 物 可 復(fù) 制 出 針 對 該 抗 原 的 相 應(yīng) 抗 體 ；（ 4） 在 患 病 動 物 的 同 一 組 織 中 觀 察 到 與 人 類 相 似 的 病 理改 變 。 免 疫 病 同 時 存 在 。 1963年 Mackay又 提 出 臨 床 較 實(shí) 用 的 判 定 標(biāo) 準(zhǔn) ，目 前 已 廣 泛 采 用 ：(1)血 清 中 有 高 水 平 的 丙 種 球 蛋 白 (大 于 15g )； (2)血 清 中 有 高 效 價 的 自 身 抗 體 ；(3)組 織 損 傷 部 位 有 變 性 的 丙 種 球 蛋 白 沉 積 ；(4)病 損 部 位 有 大 量 淋 巴 細(xì) 胞 和 漿 細(xì) 胞 浸 潤 ；(5)用 腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素 等 免 疫 抑 制 劑 治 療 有 效(6)常 有 其 他 自 身 常 見 免 疫 性 疾 病器官特異性自身免疫病 檢 測 到 的 抗 體 橋本氏甲狀腺炎抗甲狀腺球蛋白抗體 抗微粒體抗體 毒性甲狀腺腫 （Graves病） 抗TSH受體或甲狀腺刺激性免疫球蛋白(TSI) 重癥肌無力 抗乙酰膽堿受體抗體