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1、噬血細胞綜合征（HPS；HLH）山東大學齊魯醫(yī)院陳學良教授,1,噬血細胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又稱噬血細胞淋巴組織細胞增生（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）,2,是一組臨床較少見的綜合征，目前認為它是由不同原因導致的以過度炎癥反應綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病。,3,其基本特點為持續(xù)發(fā)熱，肝脾腫大，全血細胞減少，出凝血機制障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等。,4,一、分類及病因,5,1家族性噬血細胞性（噬紅細胞性）淋巴組織細胞增生癥（familialhemophagocytic/erythrophagocyticlym
2、phohistiocytosis，F(xiàn)HL,，F(xiàn)ELorFHLH）。,6,2繼發(fā)性HPS；IAHS；MAHS；其他。,7,二、病理,8,HPS的組織病理學特征是多系統(tǒng)的良性組織細胞增生浸潤伴明顯的噬血細胞增多，常見于骨髓、淋巴結、肝、脾、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,9,噬血細胞圖片,10,噬血細胞圖片,11,三、發(fā)病機理,12,各型HPS均表現(xiàn)為組織細胞/巨噬細胞的過度增生與活化，活化的巨噬細胞導致組織浸潤并產(chǎn)生大量TNF-、IL-1、IL-6、IL-18等細胞因子，這些細胞因子造成組織損傷，引起一系列臨床表現(xiàn)，不同類型的HPS發(fā)病機制上的區(qū)別在于引起細胞增生的機制不同。,13,圖1FHLH、GS-2
3、、LHS發(fā)病的分子機制,14,圖2IAHS致Th1和Th2失衡圖,15,圖3MAHS發(fā)病機制示意圖,16,圖4自身免疫相關的HPS發(fā)病機制示意圖,17,四、臨床特點,1、長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少。2、亦可有淋巴結病、黃疸、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、特征實驗室檢查包括高甘油三酯、高鐵蛋白、轉氨酶和膽紅素升高和纖維蛋白原降低。4、少數(shù)病人有噬血現(xiàn)象，隨著病程的進展可見者較多。,18,5、免疫學檢查的特征為NK細胞和CTL細胞功能減低或消失。6、如不及時治療，反應性炎癥會進一步導致中性粒細胞減少，甚至由細菌或真菌感染以及大腦功能障礙死亡。7、HPS的基礎病包括遺傳性和獲得性，例如近年報告的一些少見病例
4、。,19,Shinoda(2005)發(fā)現(xiàn)國際首例中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPS為5歲女孩，因右側偏癱手術，病理報告為典型HPS?；純翰o全身相應體征，血液學和生化學未見異常。局部放療及腎上腺皮質激素，獲CR。3個月無復發(fā)。,20,Kfoury(2002)于貝魯特醫(yī)院確診一例33歲女性為TTP，血漿置換治療后誘發(fā)了難治性HPS。Hawidas（2005）報告一例成人still病伴發(fā)HPS，應用激素治療無效，加用CSA獲得CR。,21,一例53歲男性發(fā)熱、肝大、全血細胞減少、凝血功能明顯失常，經(jīng)血清學及肝活檢證明為慢性乙肝。BM為HPS，應用丙球、CSA、激素無效，加用VP16退熱，同時用Lamivadine
5、,HBV轉陰（Aleem2005）。其他尚有報告?zhèn)?例，瘧疾2例，SLE4例，良性疾病誘發(fā)HPS等多篇文獻，不再舉例。,22,據(jù)我科不完全統(tǒng)計，近年來與HPS明確相關疾病有EB病毒感染三例，乙型肝炎病毒感染1例，腮腺炎1例，布氏菌病2例（其中1例死亡）。,23,五、診斷,24,組織細胞協(xié)會2004年修訂HLH診斷標準：,當患者符合以下兩條任何一條時可診斷HLH1、分子生物學檢查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突變）。2、符合以下8條標準中的5條：（1）發(fā)熱超過一周，熱峰38.5。（2）脾大。（3）兩系或三系血細胞減少（Hb90g/L，PLT100109/L,N絕對值1.0109/L）。
6、（4）血甘油三酯升高（3mmol/L）和（或）纖維蛋白原下降（1.5g/L）。（5）血清鐵蛋白升高（500g/L）。（6）SCD25升高（2400u/ml）。（7）NK細胞活性下降或缺乏。（8）骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結發(fā)現(xiàn)噬血細胞現(xiàn)象。未見惡性腫瘤細胞。,25,診斷時依據(jù)標準注意以下幾點,1、事實上，原發(fā)性和繼發(fā)性HLH在許多臨床情況下常常難以區(qū)分，例如原發(fā)性HLH不僅可發(fā)生于嬰幼兒和少年兒童，成人亦可發(fā)生；目前，已知的與HLH相關的基因突變多數(shù)為常染色體隱性遺傳，因此常常難以發(fā)現(xiàn)家族史存在；原發(fā)性HLH亦常于感染后誘發(fā)。2、噬血細胞現(xiàn)象是HLH患者的重要臨床表現(xiàn)之一。在疾病初期可能并不突出
7、，這時可考慮重復多次的骨髓涂片檢查或進行脾臟、淋巴結等臟器的組織學檢查，以利早期診斷。許多患者在疾病初期的臨床表現(xiàn)可能并不完全符合上述診斷標準，但隨著疾病的進展相繼出現(xiàn)，因此對于高度懷疑HLH的患者，不應拘泥于上述的診斷標準。,26,3、尤其是患者出現(xiàn)進行性器官腫大，血細胞及生化指標改變時，就提醒醫(yī)生這是機體對病原體不同尋常的反應，想到HLH的可能。如果不治療，機體出現(xiàn)不恰當?shù)难装Y反應，最終導致中性粒細胞減少，患者可能死于細菌或霉菌感染，或者腦功能紊亂。,27,六、鑒別診斷及相關問題,28,（一）HPS與MH,1、HPS和MH的臨床過程和病理學特點類似，既往報道的許多MH，有可能是由其他原因所
8、致的HPS。但HPS是一種不同于MH的獨立臨床綜合征，歸屬反應性組織細胞增生癥，或有家族遺傳性基因異常，或有其他誘因。而MH常為病因不明。2、HPS患者骨髓組織細胞增生以噬血細胞為主，異常組織細胞不見或偶見，多核巨組織細胞不見；MH半數(shù)以上患者伴有噬血細胞及單核樣或淋巴樣組織細胞增生，但常見有幼稚多形態(tài)的異常組織細胞，多核巨組織細胞雖亦有較大診斷價值，但檢出率較低。,29,3、NAP積分對細菌相關性HPS（BAHS）與MH的鑒別有一定參考意義，多數(shù)BAHS患者NAP積分增高，而MH患者NAP積分常減低甚至為0。4、MH1-抗胰（糜）蛋白酶（+），血管緊張素轉換酶（+）為惡組細胞標志酶。細胞免疫
9、表型為CD45+、CD30、CD68+。特異的染色體異常，如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1號三體。有的MH病例可出現(xiàn)IgH和TCR基因的克隆性重排。,30,5、2000年WHO鑒于真正的“惡性組織細胞病”極少見，分類中為避免混淆，未再提出真正的惡組，而將組織細胞肉瘤（histiocyticSarcoma）作為單獨一類。已放棄“惡組”作為一種疾病名稱。但是，有些學者提出，為便于臨床處理，在無充分把握時，可暫冠以“意義未明的組織細胞增生綜合征”（histiocytosissyndromeofundeterminedsignificance）或“可疑的組織細胞增生癥”（probable
10、histiocytosis）等病名。,31,（二）EBV-HPSEB病毒相關性噬血細胞綜合征,與EBV直接感染淋巴細胞有關。EB病毒感染有以下幾種情況：1、隱匿性EBV感染：無癥狀，血清學檢查EB病毒抗體陽性的正常人群。2、IM：發(fā)熱、咽炎、淋巴結腫大三聯(lián)癥，EB病毒主要累及B淋巴和鼻咽部上皮細胞，急性發(fā)作，血中大量異型淋巴細胞。,32,3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活動性EB病毒感染，其特點為異質性疾病，多為EBV感染的相關癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，程度不一，嚴重患者可發(fā)熱，肝脾腫大，肝功衰竭或MOF。4、EBV-HPS：EBV直接感染T淋巴，呈急性爆發(fā)起病，癥狀嚴重，預后不佳，部分導致
11、淋巴瘤發(fā)病。研究表明EBV-HPS和CAEBV的EB病毒感染細胞為CD8+T淋巴細胞，半數(shù)感染NK細胞。而且CD8+T細胞表面活化標志CD45RO和HLA-DR抗原表達顯著增高。另外近半數(shù)的EBV-HPS患者的CD16+NK細胞中也可檢測到EB病毒感染。,33,（三）巨噬細胞激活綜合征MAS與HPS,1、MAS與HPS密切相關。2、MAS發(fā)生于兒童和成人的自身免疫性疾病，經(jīng)常與幼年性關節(jié)炎和成人Still病合并出現(xiàn)，在SLE病人和其他自身免疫性疾病偶可發(fā)生。3、MAS具有HPS全部的特征性臨床表現(xiàn)，實驗室檢查中有高水平鐵蛋白、噬血細胞現(xiàn)象、凝血功能紊亂和嚴重心功能減退，甚至死亡。4、MAS的誘
12、因多為病毒感染，同樣NK細胞功能低下與穿孔素表達減低，越來越多學者認為MAS屬于風濕病相關性HPS，可能為繼發(fā)性HPS的一個新類型。,34,七、治療,35,治療方法,因為HLH是由于遺傳或獲得性免疫缺陷導致的過度炎癥反應為特征的危及生命的疾病。所以治療的方法主要應用免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑和細胞毒藥物以抑制過強的免疫炎性反應，對遺傳性只有應用HSCT治療。,36,治療選擇,直接治療應針對引起危及生命癥狀的炎性反應，因此針對病原體的治療通常不能控制HLH。同時采用免疫抑制劑和抑制細胞生長藥物以及針對抗病原體的藥物，因此包括腎上腺皮質激素、免疫球蛋白、VP16、CsA、抗病毒等藥物。1.癥狀較輕的病
13、人應用激素和輸注免疫球蛋白多可控制過度炎癥反應和改善實驗室結果異常。,37,2.進展快的病人應立即聯(lián)用Dex、CsA和VP16，尤其對EBV誘發(fā)的HLH，VP16可挽救生命，未用VP16者死亡率高達14倍，VP16至少用3-4個劑量在停用后仍繼服Dex和CsA，密切觀察實驗室參數(shù)。3.4周治療無效的病人預后不良可考慮應用ATG、單抗，條件具備者亦可考慮SCT。4.遺傳性兒童應用Dex、CsA、VP16聯(lián)合治療，隨后HSCT。5.MAS病人通常以大劑量Dex為基礎加用CsA，輸注免疫球蛋白治療亦有效。,38,治療藥物,HLH-94方案：113例.(2002).激素.CSA.VP-16.HSCT激
14、素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對癥支持,39,HLH-94方案：包括初始治療、維持治療和強化治療三部分。,初始治療：VP16150mg/m2，靜注，每周2次連續(xù)2周，隨后每周1次，連續(xù)6周。地塞米松10mg/m2d，靜注，連續(xù)2周開始減量，以后5mg/m22周，第5周1.25mg/m2用1周，8周內(nèi)停用。丙球蛋白0.4g/kgd，連用5天。其他抗病毒藥及升血細胞對癥支持療法。,40,維持治療：,VP16150mg/m2，靜注，每2周1次。Dex10mg/m2，靜注，連續(xù)3天，每2周重復1次。CSA6mg/kg，每日口服612月。,41,強化治療：,對于
15、耐藥/復發(fā)病例，給予聯(lián)合化療（如CHOP、CHOPE方案等）/或骨髓造血干細胞移植。一般于治療開始后8周進行療效評估。,42,中醫(yī)藥治療高熱，躁動不安，神昏譫語，衄血者，清開靈30-60ml靜滴。氣營兩燔，熱盛動血型以清瘟敗毒飲加減：生石膏，生地，知母，玄參，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤芍，連翹，黃芩，黃連，竹葉，甘草等水煎服。,43,HLH-94方案協(xié)作組資料,1994年協(xié)作組制訂方案后21個國家參加主要針對年齡15歲患兒，包括家族性25例，其余88例共113例（1994-1998）。藥物為VP16、激素、CSA等，必要時鞘內(nèi)MTX及BMT。,44,隨訪中數(shù)3.1年，3年總生存預計55%，家族
16、性51%，20例未做BMT者尚存活，接受BMT65例，預計移植后3年生存為62%，該方案效果顯著，對延長生存期亦很明顯（Henter.Blood2002),45,治療小兒HLH,共治療17例EBV相關HLH，結果為：CSA+IvIgCR5例（29%）再加激素和VP16CR10例（57%）2例無效行Allo-SCT認為多數(shù)不需要BMT，應用化療+免疫調(diào)節(jié)劑者CR4-39個月（中數(shù)15個月），降低復發(fā)。（Imashuku1999）,46,早期應用VP16,分析20例青年EBV相關HLH20例，年齡17-33歲，男8例，女12例，應在診斷后4周內(nèi)應用VP16，未用或遲用者與早期應用的療效差異很大（p
17、0.0095)生存例數(shù)多及生存期明顯延長（Imashuku2003）,47,Imfliximab的應用,為抗TNF單抗，針對HLH細胞因子TNF過度活躍而應用，治療組織細胞增生時應該有效，試用2例有效（Sellam2005）。另外日本報告1例女性診為SLE誘發(fā)HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置換1.5個月無效，以后應用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次應用后癥狀緩解（Henzan2002）。,48,典型病例1,劉，男性，46歲，因持續(xù)發(fā)熱9天入院診治。患者三周前曾往幾內(nèi)亞訪問兩周，回國途中“感冒”咽痛，但未發(fā)熱，至濟南第三日即高熱39.4，伴無力，全身痛。即往千佛山
18、醫(yī)院呼吸科，查體未發(fā)現(xiàn)異常。按URI治療無效，以后發(fā)現(xiàn)脾日益增大，白細胞及血小板明顯下降，ALT升高，找瘧原蟲陰性，骨髓片內(nèi)有噬血細胞及分化異常的組織細胞9%，轉來我院。,49,臨床與實驗室診斷標準（5/8）,50,主要治療,Dex10mg/d6天5mg/d4天田可125mgbid7天靜丙20g/d5天保肝、降酶抗病毒,51,治療第9天復查,*體溫24小時內(nèi)正常，直至第10天出院時仍正常，*脾大小正常。*血常規(guī)均轉為正常。*骨髓已無噬血細胞，片尾部組織細胞3%。ALT96、LDH257、CRP3.13、*高甘油三脂2.30鐵蛋白、NK細胞尚未復查，5/8恢復正常或基本正常。尚待隨訪結果。,52
19、,典型病例2,龐，男性，22歲，因查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性6年，惡心、嘔吐、尿黃2個半月入院。患者6年前查體時發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，2個半月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐伴尿黃，當?shù)夭锳LT2000u/L，TBil500umol/L，1個月前于濟南市傳染病醫(yī)院診為乙肝（重型），給予保肝、降酶、抑制病毒復制等藥物及血漿置換效果均欠佳。入院前1周出現(xiàn)高熱達39.8，血常規(guī)示三系降低，骨髓片內(nèi)有噬血細胞，轉來我院。,53,臨床與實驗室診斷標準（5/8）,54,主要治療,甲強龍120mg/d9天，逐漸減量至24mg/d4天田可100mgtid45天VP-16100mg/w4周保肝、降酶抗病毒：拉米夫定,55,治療第21天復查,*體溫24小時內(nèi)正常。*血常規(guī)轉為正常。*骨髓偶見噬血細胞，片尾部組織細胞3%。*肝功能明顯好轉，ALT62，AST31。*鐵蛋白900.5，較前明顯下降。*NK細胞功能恢復,56,治療后2月復查,*體溫正常。*血常規(guī)：WBC15.71109/L，HGB及PLT正常。*骨髓未見組織細胞。*肝功能好轉，ALT52，AST37，TG2.2。*Fib水平正常*NK細胞功能正常*鐵蛋白997，仍高于正常值*HBV-DNA1.0E+3，仍高于正常值,57,謝謝！,58,
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